ROMATO‹D ARTR‹T ETYOPATOGENEZ‹NDE T-HÜCRELER‹N‹N ROLÜ
THE ROLE OF T-CELL IN THE ETIOPATHOGENESIS OF RHEUMATOID ARTHRITIS
Figen ARDIÇ MD*, Mine KÖYBAfiI MD*, Gülin FINDIKO⁄LU MD*, Z. Rezan YORGANCIO⁄LU MD*,
* S.B.Ankara E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi 1.Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Klini¤i
F‹Z‹KSEL TIP
ÖZET
Romatoid artrit patofizyolojisinde T-hücrelerinin anahtar rolünün anlafl›lmas›yla selektif biyolojik tedavilerin aciliyeti güncele yerleflmifltir. Bu derlemede belli bafll› hastal›k düzenleyici biyolojik ilaçlar›n romatoid artrit patofizyolojisindeki hedeflerini aç›klamaya çal›flt›k.
Anahtar kelimeler: romatoid artrit, hastal›k düzenleyici biyolojik ilaçlar, T-hücresi,etiyopatogenez SUMMARY
The emergence of selective biologic therapies are very actuall with understanding of the key role of T-cells in the pathophysiology of rheumatoid arthritis. In this review, we were trying to explain the role of certain targeted biologic disease modifying anti-rheumatic drugs in the pathophysiology of rheumatoid arthritis. Key words: rheumatoid arthritis, biologic disease modifying anti-rheumatic drugs, T-cell,etiopathogenesis
Romatoid artrit (RA) progresif eklem hasar›, a¤r›, yorgunluk, mobilite kayb› ve günlük yaflam aktivitelerini gerçeklefltirme-de zorlu¤a yol açan sistemik, otoimmün, inflamatuar bir has-tal›kt›r (1). Ayn› zamanda depresyon, hayat kalitesinde azal-ma, cerrahi giriflimlerde artma (özellikle total eklem replasman cerrahisi) ve hayat beklentisinde ortalama 5 veya 10 y›l aras› azalma gibi durumlarla da iliflkilidir. RA ayn› zamanda hasta ve sa¤l›k hizmeti verenler için önemli bir finansal yük getirmek-tedir. Amerika Birleflik Devletlerinde 2001 y›l›nda RA tedavisi-nin y›ll›k direkt maliyeti hasta bafl›na 9519 $ olarak tahmin edilmifltir (2). ‹ndirekt maliyet ise verimlili¤in azalmas›, hayat kalitesinin azalmas› ve mesleki çal›flmadaki s›n›rlama ile iliflki-li olarak daha fazlad›r.
Epidemiyolojik çal›flmalar, ABD ve Avrupa’da populasyonun yaklafl›k %0.5-%1’inin RA’ dan etkilendi¤ini göstermifltir (1). ABD’de RA’ n›n yaklafl›k 2 milyon insan› etkiledi¤i tahmin edilmektedir (3). Avrupa’da yay›nlanan RA prevelanslar› çeflit-lilik gösterir. En yüksek rapor oranlar› Almanya ve Finlandi-ya’da (yaklafl›k %3), en düflük oranlar Çek Cumhuriyeti ve Norveç (%0.4-%0.5)’dedir (1).
(A) RA ‹Ç‹N GELENEKSEL TEDAV‹ SEÇENEKLER‹ RA’n›n klinik gidifli alevlenme ve k›smi remisyonlarla karakte-rizedir (1). Ço¤u hasta rekürensi kontrol etmek amac›yla uzun süreli tedaviye ihtiyaç duyar. RA semptomlar›n› düzeltmek amac›yla farkl› geleneksel ilaçlar kullan›lm›flt›r (4). Non-stero-id anti-inflamatuvar ilaçlar (NSA‹‹) a¤r›y› ve eklem sertli¤ini azalt›r fakat eklem hasar›n›n progresyonunu etkilemezler. Kor-tikosteroidler RA ile iliflkili inflamasyonu azaltarak güçlü im-mun supresif etki sa¤larlar. Fakat cilt incelmesi, katarakt, oste-oporoz, hiperlipidemi, hipertansiyon gibi iyi bilinen çok say›-da yan etkileri vard›r. DMARDs (Disease Modifying Anti-Rhe-umatic Drugs) grubu uzun süredir RA’n›n semptom ve bulgu-lar›n› kontrol etmek için kullan›lm›fllard›r. Fakat hastalar›n ço-¤u ajanlara yeterli cevap göstermemifltir ve bu ajanlar›n yan et-kileri s›kt›r ve bazen ciddi boyutlardad›r. RA’da metotreksat ilk seçilen DMARD olup karaci¤er toksisitesi iyi bilinmektedir ve takip gerektirir. Geleneksel ço¤u DMARDs rutin laboratuar ta-kipleri gerektirmektedir.
(B) SELEKT‹F B‹YOLOJ‹K TEDAV‹LER‹N ÖNEM‹
Son 10 y›lda RA’ daki eklem hasar›na sebep olan sitokin ilifl-kilerinin ortaya konmas›yla biyolojik DMARDs (hastal›¤› modi-fiye edici antiromatizmal ilaçlar) ad› verilen yeni bir terapötik ajan grubu geliflmifltir. Bu ilaçlar spesifik olarak eklem hasar›n-da rolü bulunan TNFα ve IL-1 gibi inflamatuar sitokinlerin ak-tivitesini bloke eder. Hücreler aras› interaksiyon veya otoanti-korlar arac›l›¤›yla eklem hasar›na katk›da bulunan otoreaktif B hücrelerini hedef alan yeni ilaçlardan gelifltirilmifltir. TNFα ve IL-1 inhibitörlerinin RA semptom ve bulgular›n› dü-zeltti¤i gösterilse de hastalar›n ço¤u bu sitokin bazl› tedaviyi geleneksel DMARDs’larla kombine kullanm›fllard›r (4). Örne-¤in MTX ve TNFα inhibitörleri ile tedavi edilen hastalar›n sa-dece %30-%40’›n›n semptomlar›nda %50 ve daha fazla düzel-me sa¤lanm›flt›r (5-11). Antisitokin biyolojik ajanlarla elde edi-len tedaviye cevap oranlar›, alternatif tedavi seçeneklerinin ge-reklili¤ini ortaya koymufltur. Ayr›ca; antisitokin ajanlar›n ciddi enfeksiyonu da içeren baz› yan etkileri artt›rd›¤› gösterilmifltir (12).
T HÜCRE AKT‹VASYONUNU HEDEF ALMAK
RA tedavisi aç›s›ndan flu anda yap›lan klinik çal›flmalar T hüc-re aktivasyonunun selektif hedeflenmesi üzerinedir (13,14). Son 10 y›lda yap›lan klinik ve laboratuar çal›flmalar› T hücre-lerinin RA’ daki eklem hasar›na katk›da bulunan immun hüc-re tiplerinin koordinasyonunda anahtar rol oynad›¤›n› göster-mifltir (15). Aktif T hücreleri sinovyumdaki monosit makrofaj ve fibroblastlar› stimule ederek proinflamatuar sitokinler (IL-1 ve TNFα’y› içeren), matriksmetalloproteazlar› (MMPs) ve ek-lemi hasarland›ran di¤er maddelerin sal›n›m›n› sa¤lar (15). Ak-tif T hücreleri ayn› zamanda osteoklastlar arac›l›¤›yla olan ke-mik resorbsiyonunu art›r›r ve daha sonra nötrofil degranulas-yonunu aktive edecek olan B hücre arac›l› otoantikor üretimi-ni stimule eder (15,16). Bu gözlemler ortaya koymufltur ki, T hücre üst yolak aktivasyonuna yönelik olan terapötik strateji-ler kronik inflamatuar kaskad› etkin olarak azaltabilir. Bu da sitokinlerin veya di¤er inflamatuar mediatörlerin alt yola¤a yö-nelmesine neden olur. Ve böylece RA tedavisi için yeni ve et-kili bir strateji gelifltirilmifl olur.
PATOGENEZ
RA sinovyumun yap›s›nda ve görünüflünde çeflitli karakteristik de¤iflikliklere sebep olur (15,16). Sinovial membranda vaskü-larite art›fl› görülür. Makrofaj benzeri ve fibroblast benzeri hüc-relerin sinovial çizgilenmesinde artma sonucu hiperplazi geli-flir, aktive T hücreleri, makrofajlar, B hücreleri ve inflame do-kuya göç etmifl olan nötrofillerden oluflan hücresel infiltrat oluflur. Bu hücresel infiltrasyon inflame sinovyumda lenf nodu oluflumuyla iliflkili olabilir (15,16). Eklem içindeki bir hatta oluflan progresif doku destrüksiyonu "pannus" olarak bilinir (16). Birkaç yeni model RA patogenezini hem do¤al hem de adaptif immünitenin tam olmayan aktivasyonu sonucu baflla-d›¤›n› öne sürmüfltür. Bu koruyucu sistemler afla¤›da k›saca ta-n›t›lm›flt›r.
I. DO⁄AL ‹MMÜN‹TE
Do¤al immünite cevab› enfeksiyon ajanlara karfl› ilk savunma hatt›n› oluflturur. Bütün hayvanlar mikroplar› h›zl› bir flekilde tan›ma ve elimine etme yetene¤iyle do¤arlar. Bu, patojenleri germ çizgisinde kodlanm›fl olan tan›ma reseptörleri arac›l›¤›y-la tan›yan çeflitli fagositik hücreler; makrofaj nötrofil ve dend-ritik hücreler arac›l›¤›yla olur. Tan›ma reseptör ailesi patojen-de bulunan, konakta bulunmayan yap›lar› ba¤lar. Do¤al im-münite aktivasyonu h›zl›d›r. Tipik olarak dakikalar içinde pa-tojen tan›n›r. Do¤al immünitenin di¤er bir önemli eleman› ise kompleman olarak bilinen kanda yer alan bir protein grubu-dur. Aktive kompleman proteinleri, patojenleri sararak onlar› fagositlerce öldürmek amac›yla iflaretler.
II. ADAPT‹F ‹MMUN‹TE
Adaptif immün cevap s›ras›nda ikinci defans hatt› lenfositler taraf›ndan oluflturulur. Do¤al immünitede olan hücrelerin ak-sine B ve T hücreleri çeflitli genlerin randomize rekombinas-yonundan köken alan yüksek spesifik reseptörleri kullan›rlar. Spesifik reseptör tafl›yan lenfositlerin klonal seleksiyonu çeflit-li patojenik ve otolog protein antijenlerin immun cevap olufl-turmas›na izin verirler. Hücrelerin klonlar›n›n oluflmas› gerek-ti¤i için do¤al immun cevaba göre adaptif immun cevap daha yavaflt›r. Tipik olarak 3 ila 5 gün sürer. Fakat bellek lenfosit-lerinin retansiyonu patojenlerle tekrarlayan karfl›laflmalarda daha h›zl› adaptif cevap oluflturur.
Do¤al ve adaptif immünite birbirinden tamamiyle ba¤›ms›z de-¤ildir. Dendritik hücre, makrofaj ve B hücrelerinden derive olan antijen sunan hücreler do¤al ve adaptif immunite aras›n-da ba¤lant›y› kurarlar. Patojenler iflaretlendikten sonra bu hüc-reler antijeni MHC-II (major histocompatibility complex-II)’ ye sunarlar. MHC-II proteinleri ile kompleks yapan antijenler len-fositler üzerindeki reseptörlerce tan›n›r, böylece adaptif cevap aktive olur.
RA’NIN BAfiLAMASI : DO⁄AL ‹MMUN‹TEN‹N AKT‹VASYONU RA’n›n sinovial s›v›da do¤al immunitenin aktivasyonu ile tetik-lendi¤i ve uzun süren otoimmun cevab›n bafllamas› ile geliflti¤i düflünülmektedir. Bu otoimmun cevap adaptif immun sistemin aktive T hücresi ile koordine edilir ve artiküler kemik ve kar-tilaj›n kademeli destrüksiyonu ile sonuçlan›r (fiekil.1) (15-18). Bu modellerde bafllang›çtaki do¤al immunitenin cevab› dend-ritik hücreler, makrofaj ve fibroblast benzeri sinoviositler ile oluflur. Bu hücreler, T hücresi ve B hücresi gibi di¤er inflama-tuar hücreleri hasar›n oldu¤u bölgeye tafl›mak amac›yla infla-matuar sitokinler salarlar. Sinovyuma göç eden nötrofiller im-mun kompleks olufltururlar ve sinovyumu hasarland›ran en-zimler üretirler (16).
Do¤al immunite aktivasyonu Toll like reseptör agonistleri (en-dotoxin proteoglikanlar ve bakteriyal DNA) veya eklemde da-ha önce bulunan immun kompleksler arac›l›¤›yla tetiklenebilir (16). Otoantikor olan RF (Romatoid Faktör), antisiklik citrul-linated peptid (anti-CPP) antikorlar› gibi immun kompleksler komplemanlar› aktive edebilirler ve kimyasal mediatörlerin sa-l›n›m›na yol açarak inflamatuar hücrelerin migrasyonunu sti-mule edebilirler. RF ve anti-CPP antikorlar› RA semptomlar›n›n bafllamas›ndan birkaç y›l önce birçok hastada saptanm›flt›r
(19). Fakat bu otoantikorlar›n varl›¤›n›n RA’n›n kötüleflmesine neden olmaktan çok, basit bir manifestasyonu olabilece¤i du-rumu halen netleflmemifltir (17).
RA PROGRESYONU: ADAPT‹F ‹MMUN‹TEN‹N KRON‹K AKT‹VASYONU
Antijen sunan hücreler – en önemlileri dendritik hücreler- erken do¤al immunite cevab› oluflturup ard›ndan geliflen h›zl›, adaptif immuniteyi birlefltirirler ve bu olay RA’n›n progresyonunda rol alan kronik inflamasyonu ve eklem hasar›n› oluflturur. Aktive olan dendritik hücreler antijenleri tan›r ve yüzeylerinde bulunan MHC-II moleküllerine tan›t›rlar. Bu dendritik hücreler artritoje-nik antijenleri tan›tmak için lenf nodlar›na göç ederler. Genetik yatk›nl›¤› olanlarda artritojenik antijenlerin otoreaktif T hücrele-rine sunulmas›yla adaptif immun kaskad aktive edilir ve böyle-ce patojenik otoimmun böyle-cevap bafllar (16,17).
Antijen sunan hücrelerin (APC) antijenleri özelliklede artritoje-nik antijenleri sunmas› T hücrelerinin aktivasyonuyla sonuçla-n›r. Daha sonra tart›fl›laca¤› gibi T hücrelerinin tam olarak ak-tive edilebilmesi için APC taraf›ndan uyar›lm›fl olmalar› gere-kir. Antijen prezentasyonu uyar›mla efl zamanl› olmaktad›r. Bundan sonra aktive olan T hücreleri prolifere olmakta ve kan damarlarn›n endotelyal hücreleri aras›ndan sinovyuma göç et-mektedirler. Aktive edilmifl effektör T hücreleri eklemde biri-kerek sinovyumda inflamatuar cevab› bafllat›rlar (18). RA PATOF‹ZYOLOJ‹S‹NDE T HÜCRELER‹N‹N ANAHTAR ROLÜ
Her ne kadar RA patofizyolojisi tamamen bilinmese de T hüc-relerinin önemli role sahip olduklar› aç›kt›r. RA’l› hastalar›n ek-lemlerinde çok say›da T hücre infiltrasyonu ve bu hastalar›n sinovial hücrelerinin yaklafl›k %30-%50’sinin T hücresi oldu¤u bulunmufltur (18). RA’da ana role sahip olan bu T hücrelerinin immun yetmezlikli farelerin sinovyumuna transfer edildi¤inde gösterilmifltir ki patojenik T hücrelerinin transferiyle farede kollajenin indükledi¤i artrit geliflimi önlenmifltir (20,21). Bun-dan baflka T hücrelerine antijen sunan MHC moleküllerinin, geliflen RA’da genetik faktör olarak yüksek riske neden oldu-¤u bulunmufltur.
T HÜCRELER‹N‹N AKT‹VASYONU
Önceden tan›mland›¤› gibi T hücrelerinin aktivasyonu APC
ta-fiekil 1. Uygun genetik yatk›nl›¤› olan kiflide hem do¤al hem de adaptif immunitenin akti-vasyonu Romatoid artritin bafllamas› ve ilerlemesine katk›da bulunur (DC=dendritik hücre, FLS= fibroblast-benzeri sinoviosit, Mø=makrofaj, T=T hücresi).
raf›ndan antijen prezentasyonu ve kostimulasyonu ile olur. RA’ ya neden olan antijen bilinmemesine ra¤men muhtemel anti-jenlerin artiküler kartilajla ilgili birkaç spesifik protein (örne-¤in tip II kollajen, proteoglikan, agrekan, kartilaj link protein) veya sistemik antijen (sitrullin proteini, ›s› flok proteini, G6P izomeraz, RF) oldu¤u düflünülmektedir (16,17). Ayr›ca T hüc-releri enfeksiyöz ajan antijenleri ile moleküler benzerlik göste-rebilirler ve böylece aktive olabilirler (17). Bu aç›klanamayan antijenler, devam eden inflamasyon ve eklem hasar› ile RA’n›n progresyonuna etki etmeye devam edeceklerdir (16). MHC molekülleri T hücrelerine antijen sunmakta önemli rol oynarlar. (fiekil 1). Yüzeyel reseptörlere prezente edilecek an-tijenler dendritik hücrelerin MHC-II molekülleriyle tafl›n›rlar. T hücre yüzeyinde bulunan spesifik reseptörler (TCR) MHC-II/Antijen kompleksiyle birleflerek T hücre aktivasyonunu bafl-lat›rlar. MHC-II’yi kodlayan polimorfik genlerin (HLA DQB1, HLA DQA1 ve özellikle HLA DRB1), RA geliflme riskinde önemli etkileri olabilir (22). Tek bafl›na; yüksek riskli homozi-got allellerin varl›¤› dahi RA geliflme riskini yaklafl›k 5 kat art-t›rmaktad›r (23). Bu mekanizmalarla T hücrelerinin HLA mole-küllerindeki saf antijenlerle karfl›laflt›ktan sonra aktive olup ol-mad›klar› kesin de¤ildir. Birkaç ihtimal ileri sürülmektedir (16). Örne¤in bu HLA molekülleri self-reaktif T hücrelerinin artritojenik antijenlere tolerans›n› bozarak HLA molekülleri ile T hücre reseptörleri aras›nda geliflen eflsiz etkileflimlerle T hücreleri aktive olur. Veya bu HLA molekülleri, moleküler benzerlikten dolay› kendi kendilerine bu süreçte yer alabilir-ler. T hücrelerinin yaln›zca antijen ile karfl›laflmas› immun ce-vab› büyütmek için yeterli de¤ildir. T hücrelerinin aktivasyon, proliferasyon ve farkl›laflmas› için en az bir kostimulasyon ge-rekir. APC’lerin kostimulasyon yoklu¤unda T hücreleri sessiz kalacaklard›r (24). CD80/CD86-CD28 kostimulasyon yola¤› iyi
tan›mlanm›flt›r. Kostimulasyon APC yüzeyinde yer alan mole-küllerin (CD80 veya CD86) T hücre yüzeyinde yer alan CD28 reseptör molekülüyle ba¤lanmas›yla gerçekleflir (fiekil-2). T hücrelerinin kostimulasyon reseptörlerinin uyar›lmas›yla yine T hücrelerinin neden oldu¤u çeflitli intrasellüler immunolojik aktivite bafllam›fl olur; IL-2 ekspresyonunda artma, T hücre ekspresyonu stimulasyonu, T hücre effektör fonksiyon akti-vasyonu ve hücre ölümünün inhibisyonu gibi (25).
CD80/CD86’n›n CD28 ile etkileflmesi ile oluflan kostimulasyon yola¤›, T hücreleri aktivasyonunun pozitif veya negatif regüle edildi¤i çeflitli yolaklar›n yaln›zca bir tanesidir. CD80/CD86-CD28 ile gerçekleflen T hücre kostimulasyonunun en önemli regülatörü CTLA4 (Cytotoxic-T-lymphoocyte-associated anti-gen 4) olup, bu molekül aktive T hüclerince expresse edilir ve APC üzerinde yer alan CD80/CD86’ya ba¤lanmak için CD28 ile yar›fl›r. Ve böylece T hücre aktivasyonu zay›flat›lm›fl olur (fiekil 2) (25). Ayr›ca CTLA4’ün CD80/CD86’ya ba¤lanmas›yla membrana ba¤l› CTLA4 T hücrelerine negatif sinyal gönderir. CTLA4’ün CD80/CD86’ya ba¤land›¤› bölge; CD28’in ba¤land›-¤› bölgeye benzer (26). Fakat CTLA4’ün CD80 ve CD86’ya af-finitesi daha fazlad›r (s›ras›yla; yaklafl›k olarak 2500 kat ve 570 kat) (27). Böylece CTLA4, CD80/CD86’ya ba¤lanmak için CD28 ile yar›fl›r. CTLA4’ün CD80/CD86’ya ba¤lanmas› ile IL-2 ekspresyonu ve T hücre proliferasyonunu inhibe eder (25). CTLA4, T hücreleri taraf›ndan aktivasyondan hemen sonra eksprese edilir; kostimulasyondan sonra ilk olarak 24 saat son-ra izlenir. Ve yaklafl›k 48 saat sonson-ras›na kadar pik düzeylerde olur ve yaklafl›k 96 saat sonra serumda tespit edilemez (28). RA’DA AKT‹VE ED‹LM‹fi T HÜCRELER‹N‹N ‹NFLAMATUAR CEVABI
Antijen ve kostimulasyon ile aktive edilmifl T hücreleri prolife-re olup migrasyona u¤rarlar ve eklemde inflamatuar stokinleri serbestlefltirirler (IFNγ ve IL-17). T hücre sitokinleri, di¤er inf-lamatuar hücreleri (makrofajlar ve nötrofiller dahil) ekleme yönlendirirler (fiekil.3.) (18). Bu sitokinler ayr›ca di¤er immun hücreleri de uyararak bu hücrelerin kimyasal mediatörlerini serbestlefltirip inflamatuar cevab› büyütürler. ‹nfiltre olan mak-rofajlar, RA’da önemli role sahip olan IL-1 ve TNFα dahil ol-mak üzere çeflitli kimyasal mediatörler salarlar (18). Makrofaj-lar kartilaja direk zarar veren; oksijen radikalleri, NO, MMPs ve PG olmak üzere çeflitli maddeler de üretirler (16). T hücrelerin-den derive sitokinler (örne¤in IFNγ ve IL-17) ve T hücrelerin
fiekil 2. T hücresi üzerindeki CTLA4’ün dendritik hücre üzerindeki CD80/CD86’ya ba¤lanmas› CD28’in CD80/86 ile ba¤lanmas›n› engelleyerek ko-stimülasyonu zay›flat›r.
B hücreleri ile direk iliflkisi B hücre aktivasyonuna neden ola-rak, otoantikor olan RF oluflumuna neden olurlar. Hücre-hücre etkileflimi ve antikor üretimiyle B ve T hücrelerinin adaptif im-mun cevapta rol oynad›¤› aç›kt›r. Bunlara ek olarak T hücrele-ri osteoklastlarla kemik doku harabiyetini stimule eder (16).
Birçok sitokin hedef eklemden sal›nsa da özellikle TNFα ve IL-1’in RA’da eklem hasar›nda önemli mediatörler olduklar› düflünülür (15). TNFα öncelikle monosit ve makrofajlardan üretilse de B hücrelerinden, T hücrelerinden ve fibroblastlar-dan da sal›n›r. TNFα; IL-1, IL-6, IL-8 ve GM-CSF (granülosit-monosit koloni stimule edici faktör) olmak üzere di¤er proinf-lamatuar sitokinlerin sal›n›m›n› stimule ederek, lökosit migras-yonunu art›rarak, sinoviosit ve kondrositlerde doku hasarlan-d›r›c› enzimler salarak RA’n›n patogenezine katk›da bulunabil-mektedir. IL-1; öncelikle monosit ve makrofajlardan üretilse de endotel hücreleri, B hücreleri ve aktive T hücrelerince de üre-tilir. RA’da eklem hasar›nda en önemli etkiyi IL-1 yapar. IL-1’in stimule etti¤i sinovial fibroblast ve kondrositlerin sald›¤› MMPs, serbest radikaller ve PG’ler kartilaj› hasarland›r›rlar. IL-1, osteoklastlarla pannus-kemik zonunda, subkondral kemikte (29) ve eklem içine nötrofil infiltrasyonunu art›rarak (15) ke-mik resorbsiyonunu da art›r›r.
Sinovyum içindeki bu aktive inflamatuar süreç, makrofaj ve di-¤er hücrelerden düzenli bir flekilde sal›nan kimyasal mediatör-lerle meydana gelen kademeli kartilaj hasar›, osteoklastlar›n aktivitesi ile hasarlanan kemik doku ve sinovisitlerin artm›fl belirgin proliferasyonu ile sonuçlan›r.
Sonuç olarak, geleneksel DMARDs grubuna refrakter, aktif, ve kötü prognoz kriterlerine sahip erken RA hastalar› gibi seçil-mifl hasta gruplar›nda T-hücre hedefli biyolojik DMARDs
gru-bu, maliyet-yarar analizleri sonras›nda geleneksel tedavi seçe-neklerinin yerini alabilece¤i düflünülebilir. Bu güncel konuda araflt›rmalar sürmektedir.
KAYNAKLAR
1. Kvien TK. Epidemiology and burden of illness of rheuma-toid arthritis. Pharmacoeconomics. 2004;22:1-12. 2. Michaud K, Messer J, Choi HK,et al. Direct medical costs
and their predictors in patients with rheumatoid arthritis: a three-year study of 7,527 patients. Arthritis Rheum. 2003; 48:2750-2762.
3. Arthritis Foundation. Available at: http://www. arthritis. org/conditions/diseasecenter/ra. asp. Accessed Septem-ber 10, 2004.
4. O'Dell JR. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2004;350:2591-2602.
5. den Broeder AA, Creemers MC, van Gestel AM,et al. Do-se titration using the DiDo-seaDo-se Activity Score (DAS28) in rheumatoid arthritis patients treated with anti-TNF-alpha. Rheumatology (Oxford). 2002;41:638- 642.
6. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et at. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclo-nal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum. 2003:48:35-45.
7 Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, et al. Radiograp-hic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoc-lonal antibody) in patients with active rheumatoid arthri-tis receiving concomitant methotrexate therapy: a rando-mized, placebo-controiled, 52-week trial. Arthritis Rheum. 2004;50:1400-1411.
8. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, et al. Thera-peutic effect of the combination of etanercept and met-hotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double- blind randomised cont-rolled trial. Lancet 2004;363:675-681.
9. Maini R, St Clair EW, Breedveld F, et al. Infliximab (chi-meric tumour necrosis factor alpha monoclonal anti-body) versus placebo in rheumatoid arthritis patients
re-fiekil 3. Aktivasyonu takiben T hücresi farkl›lafl›r, ço¤al›r ve Romatoid artrit patogenezinde altta yatan immunolojik kaskad› koordine eder.
ceiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group.Lancet 1999;354:1932-1939.
10. Lipsky PE, van der Heijde DM, St Ciair EW, et al. inflixi-mab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med. 2000;343:1594-1602.
11. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Sustained imp-rovement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotre-xate. Arthritis Rheum. 2004;50.1051-1065.
12. Olsen NJ, Stein CM. New drugs for rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2004;350:2167-2179.
13. Emery P The therapeutic potential of costimulatory bloc-kade with CTLA4lg in rheumatoid arthritis. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12:673-681.
14. Kremer JM, Westhovens R, Leon M, et af. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell acti-vation with fusion protein CTLA4lg. N Engl J Med. 2003;349:1907-1915.
15. Choy EH, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflam-mation in rheumatoid arthritis, N Engl J Med. 2001;344: 907-916.
16. Firestein GS. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature. 2003;423:356-361.
17. Bennett SR, Falta MT, Bill J, Kotzin BL Antigen-specific T cells in rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep. 2003;5:255-263.
18. VanderBorght A, Geusens P, Raus J, et al. The autoimmu-ne pathogeautoimmu-nesis of rheumatoid arthritis: role of autoreac-tive T cells and new immunotherapies. Semin Arthritis Rheum. 2001;31:160-175.
19. Melen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, et at. Spe-cific autoantibodies precede the symptoms of rheumato-id arthritis: a study of serial measurements in blood do-nors. Arthritis Rheum. 2004;50:380-386.
20. Mima T, Saeki Y, Ohshima S, et al. Transfer of
rheumato-id arthritis into severe combined immunodeficient mice. The pathogenetic implications of T cell populations oli-goclonally expanding in the rheumatoid joints. J Clin In-vest. 1995;96:1746-1758.
21. Haqqi TM, Qu XM, Anthony D,et al. Immunization with T cell receptor V beta chain, peptides deletes pathogenic T cells and prevents the induction of collagen-induced arthritis in mice. J Clin Invest. 1996;97:2849-2858. 22. Zanelli E, Breedveld FC, de Vries RR. HLA class II
associ-ation with rheumatoid arthritis: facts and interpretassoci-ations. Hum Immunol. 2000;61:1254-1261.
23. Jawaheer D, Thomson W, MacGregor AJ, et al. "Homozy-gosity" for the HLA-DR shared epitope contributes the highest risk for rheumatoid arthritis concordance in iden-tical twins. Arthritis Rheum. 1994;37:681-686.
24. Schwartz RH. T cell anergy. Annu Rev Immunol. 2003;21: 305-334.
25. Carreno BM, Collins M. The B7 family of ligands and its receptors: new pathways for costimulation and inhibition of immune responses. Annu Rev Immunol. 2002;20:29-53. 26. Linsley PS, Brady W, Urnes M, et al.CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen S7. JExpMed. 1991;174:561-569.
27. Greene JL, Leytze GM, Emswiler J, et al. Covalent dimeri-zation of CD28/CTLA-4 and oligomeridimeri-zation of CD80/CD86 regulate T cell costimulatory interactions. J Biol Chem. 1996;271:26762-26771.
28. Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, et al. CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Im-munity. 1994;1:405-413.
29. Abramson SB, Amin A. Blocking the effects of IL-1 in rheumatoid arthritis protects bone and cartilage. Rheumatology (Oxford). 2002;41:972-980. YAZIfiMA ADRES‹ Figen Ard›ç Ahmet Hamdi s. 20/12 06170 Yenimahalle-Ankara Tel: (0312) 343 8595 Fax: (0312) 363 3396 e-mail: figenardic@hotmail.com
