Febril ve afebril konvülziyon ile başvuran çocuk hastalarda nöronal hasarın belirlenmesinde serum tau protein düzeyinin yeri ve risk belirlemede önemi

1

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE

HASTALIKLARI

ANABİLİM DALI

Prof. Dr. Serap KARASALİHOĞLU

FEBRİL VE AFEBRİL KONVÜLZİYON İLE

BAŞVURAN ÇOCUK HASTALARDA NÖRONAL

HASARIN BELİRLENMESİNDE SERUM TAU

PROTEİN DÜZEYİNİN YERİ VE RİSK

BELİRLEMEDE ÖNEMİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Ayten MUTLU

1

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince mesleki bilgi ve deneyimimi artırmamda büyük destek ve yardımlarını gördüğüm değerli hocalarım Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Betül Acunaş, tezimin yürütülmesi sırasında bana yol gösteren değerli hocam ve tez danışmanım Prof. Dr. Serap Karasalihoğlu, Prof. Dr. Mehtap Yazıcıoğlu, Prof. Dr. Betül Orhaner, Doç. Dr. Filiz Tütüncüler, Doç. Dr. Ülfet Vatansever, Doç. Dr. Naci Öner, Doç. Dr. Coşkun Çeltik, Doç. Dr. Neşe Özkayın, Yrd. Doç. Dr. Yasemin Küçükuğurluoğlu, Yrd. Doç. Dr. Rıdvan Duran’a ve çalışma arkadaşlarıma teşekkür ederim.

1

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ

GENEL BİLGİLER

NÖROLOJİK HASAR PATOFİZYOLOJİSİ ... 22

KONVÜLZİYONDA NÖROLOJİK HASARIN MEKANİZMALARI ... 25

NÖROLOJİK HASAR BELİRTEÇLERİ ... 27

TAU PROTEİN ... 28

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR

TARTIŞMA

SONUÇLAR

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

EKLER

1

KISALTMALAR

AFK : Afebril Konvülziyon

BBT : Bilgisayarlı Beyin Tomografisi

BFK : Basit Febril Konvülziyon BOS : Beyin Omurilik Sıvısı

EEG : Elektroensefalografi FK : Febril Konvülziyon GABA : Gamma-Aminobütirik Asit GFAP : Glial Fibril Asidik Protein GT : Generalize Tonik

GTK : Generalize Tonik-Klonik KFK : Komplike Febril Konvülziyon LP : Lomber Ponksiyon

MBP : Myelin Bazik Protein

MRG : Manyetik Rezonans Görüntüleme NSE : Nöron Spesifik Enolaz

PET : Pozisiyon Emisiyon Tomografisi S-100 β : Serum 100 Beta Protein

SPECT : Single Photon Emission Computerized Tomography SSS : Santral Sinir Sistemi

TLE : Temporal Lop Epilepsisi

1

GİRİŞ VE AMAÇ

Konvülsiyon bir grup serebral nöronun ani, anormal ve aşırı boşalımına bağlı olarak ortaya çıkan geçici belirti ve /veya bulgudur (1). Epilepsi ise nöbetlerin tekrarlaması durumudur ve bu hasta grubunun %60’ında nöbet çocukluk çağında başlamaktadır (2). Toplumda sıklığı 5-8/1000 olarak bulunmuştur (3). Febril konvülsiyon (FK) çocukluk çağı nöbetlerinin en sık görülen tipidir. FK’ların etyopatogenezi aydınlatılamamıştır. Genelikle benign nöbetler olmakla birlikte nöbetin tekrarlama özelliği ve epileptik nöbete dönüşme riski taşıması nedeniyle önemini ve güncelliğini korumaktadır (4,5).

Febril ve afebril nöbetlerde hekim ve aile için en büyük kaygı nöronal hasar oluşmasıdır. Nöbetlerde beyin hasarından sorumlu birçok mekanizma vardır. Bunlardan en önemlisi nöbet sırasında ortaya çıkan hipoksidir. Ayrıca anormal elektriksel boşalıma yol açan artmış glutaminerjik eksitatör ileti ve kalsiyumun aracılık ettiği hücre yıkımı da söz konusudur (6-8).

Nörolojik hasarı belirlemede Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG), Bilgisayarlı Beyin Tomografi (BBT), Pozisiyon Emisiyon Tomografi (PET) gibi görüntüleme yöntemleri kullanılmaktadır (1). Ancak radyolojik tetkikler yeterince hızla yapılamamakta, yorumu uzman eleman gerektirmekte, pahalı olmakta ve radyasyona maruziyet söz konusu olmaktadır (9-11). Bu nedenle tanıda, prognozu belirlemede, sekel olasılığını saptamada başka biyobelirteçlere ihtiyaç vardır. Klinik ve radyolojik değişkenlerin aksine biyobelirteçler kolay, hızlı, tekrarlanabilir, objektif, kullanıcının yorumundan bağımsız ve ucuzdur.

Nöron yapısında bulunan ancak nöron hasarı veya ölümüyle açığa çıkan biyobelirteçlerin serum veya beyin omurilik sıvısında (BOS) tespiti asfiksi, intrakranial

2

kanama, travma ve inme gibi birçok durumda tanı aracı olarak kullanılmaktadır. Nöronal hasarı belirlemede Nöron Spesifik Enolaz (NSE), Beyin Spesifik Kreatin Kinaz, Miyelin Bazik Protein (MBP), Serum 100 Beta Protein (S-100 β), Glial Fibril Asidik Protein (GFAP) gibi serum belirteçleri araştırma konusu olmaya devam etmektedir (12-16).

Son zamanlarda kullanılan biyobelirteçlerden biri de Tau proteinidir. Tau protein santral sinir sistemi (SSS) nöronlarının aksonlarında lokalize, mikrotübül yapısında yer alan bir proteindir. Tubulin monomerlerinin birleşerek mikrotubulleri oluşturmasında, hücre iskeletinin korunmasında, akson transportunun devamında, hücre içi vezikül transportunda önemli rol oynar. Nöronal hasar durumunda hücre dışına çıkar. Bu nedenle BOS ve serum Tau protein düzeyinin bazı hastalıkların tanısı, aksonal hasarın saptanması ve şiddetinin belirlenmesinde bir belirteç olarak kullanılabileceği düşünülmektedir (17,18). Tau proteini Alzheimer hastalığında tanı amaçlı kullanılmaktadır. Nöronların içinde bulunan anormal nörofibriler yumakların ana bileşeni Tau proteinidir ve nöron ölümü ile ortaya çıkarlar (19). Akut inme vakalarında, minor kafa travması geçiren çocuk ve yetişkin hastalarda serum Tau protein düzeyi çalışılmış ve Tau proteininin bu hastalarda belirteç olarak kullanılabileceği belirtilmiştir (20-25).

Çocukluk yaş grubunda nöbetin yol açtığı hipoksiye bağlı nöronal hasarı belirlemede serum Tau protein düzeyinin yerini belirten bir çalışmaya literatürde rastlanmamıştır.

Bu çalışmamızın amacı, afebril ve febril konvülsiyon geçiren çocuklarda nöbet sırasında oluşan hipoksiye bağlı oluşabilecek nöronal hasarın belirteci olarak serum Tau protein düzeyinin yerini ve risk faktörlerini tanımlamadaki önemini araştırmaktır.

3

GENEL BİLGİLER

EPİLEPSİ

Tanımlar

Nöbet: Beyinde ani başlayan, motor, somatosensoryal, otonom/ duygulanım veya

diğer beyin fonksiyonlarında değişiklikler oluşturabilen nöronların paroksismal elektriksel deşarjlarıdır. Bilinç kaybı eşlik edebilir veya etmeyebilir. Bu elektriksel deşarjlar beyin içinde farklı yayımlar gösterebildiğinden, nöbetlerin klinik özellikleri farklılıklar gösterebilir.

Epilepsi: İki veya daha fazla sayıda tekralayan; ateş, travma, enfeksiyon ve

metabolik bozukluğa özgü bir olayla uyarılmayan nöbetleri tanımlayan süreğen bir durumdur ve ekstraserebral bir neden olmaksızın tekrarlama eğilimindedir (1,2,26).

Epilepsinin Görülme Sıklığı

Epilepsi oldukça sık görülen bir hastalıktır ve olguların yarısından fazlası çocukluk çağında başlamaktadır. Çeşitli çalışmalarda genel popülasyondaki görülme sıklığı %0.5-0.8 arasında bulunmuştur (3,27). Ülkemizde son yıllarda yapılan bir çalışmada epilepsi prevalansının %1.02 olduğu kaydedilmiştir (28). Tam olarak gösterilememesine rağmen genetik bir yatkınlığın varlığına ait kanıtlar bildirilmiştir. Bazı ailelerde epilepsi sıklığı fazladır, ikizler üzerinde yapılan araştırmalarda tek yumurta ikizlerindeki epilepsi insidansının çift yumurta ikizlerine göre üç kat daha fazla olduğu gösterilmiştir. Erkeklerde kızlardan daha sıktır (27).

4

Nöbetlerin Patogenetik Özelliklerine Göre Sınıflandırılması

Uluslararası Epilepsi ile Savaş Derneği’nin önerisiyle nöbetler genel olarak generalize ve parsiyel olarak ikiye ayrılmaktadır (29). Epileptik Nöbetlerin Uluslararası Sınıflandırılması (1989) Tablo 1’de verilmiştir.

Parsiyel nöbetler: Beynin bir bölgesindeki nöronların deşarjı sonucu ortaya çıkan,

klinik ve elektroensefalografi (EEG) bulgusu bu anatomik lokalizasyon ile ilişkili olan nöbetlerdir. Nöbet sırasında bilinç değişikliği olması (kompleks parsiyel) veya olmamasına (basit parsiyel) göre ikiye ayrılırlar. Her iki nöbet tipi korteksin diğer bölgelerine yayılarak semptomatik generalize nöbetlere dönüşebilir. Parsiyel nöbetler generalize tonik-klonik (GTK) nöbetlere dönüşür ise tam bilinç kaybı olur.

Generalize nöbetler:

Absans nöbetleri: Tipik absans nöbetleri 10-20 saniye kadar süren, gün içinde çok sayıda tekrarlayabilen, ani başlangıç ve bitişi olan ve tam bilinç kaybı gözlenen nöbetlerdir. Nöbet esnasında yapılmakta olan etkinlik aniden durur, hastada boş bakış şeklinde dalma gözlenir. Nöbetlerde aura ve postiktal konfüzyon yaşanmaz. Nöbet esnasında yutkunma, yalanma veya giysilerle oynama gibi basit otomatizmalar veya klonik hareketler görülebilir. Midriyazis, solukluk, taşikardi, yüzde kızarma, terleme, salivasyon, piloereksiyon gibi otonomik belirtiler ortaya çıkabilir. Absans nöbetleri hiperventilasyonla uyarılabilir. Bir kısmında fotosensitivite görülür. Tipik absans nöbetlerinde EEG bulgusu normal zemin aktivitesi ile ani başlangıçlı 3 Hz’lik generalize, burstler halinde simetrik diken-dalga kompleksleri şeklindedir.

Miyoklonik nöbetler: Miyoklonus, kas gruplarının istem dışı olarak ani, hızlı ve aritmik kasılmasıdır. Yüzde, gövdede, özellikle üst ekstremitelerde ve/veya generalize olabilir. Tek nöbet veya küme şeklinde ortaya çıkabilir. Az sayıda sıçramalarla bilinç kaybolmaz fakat hızla ilerler, status epileptikus formuna dönüşürse bilinçte bulanıklık olur. Uykuya dalarken veya uyanırken daha sık görülür. Fotosensivite sıklıkla eşlik eder. EEG’de çoğu zaman çoklu diken-dalga deşarjları ortaya çıkar. Epilepsi dışında da birçok nedene bağlı olarak görülebilir. Nonepileptik miyoklonusa örnek olarak fizyolojik uyku miyoklonusu, benign neonatal uyku miyoklonusu, benign infantil miyoklonus, benign familial miyoklonus ve hiperekspleksiyayı verebiliriz (1,30).

5

Tablo 1.Epileptik Nöbetlerin Uluslararası Sınıflandırılması (1989) (29)

I. Lokalizasyona bağlı epilepsi ve sendromlar 1. İdiopatik

a. Sentrotemporal diken dalgalı selim çocukluk epilepsisi b. Oksipital paroksizmleri olan çocukluk epilepsisi c. Primer okuma epilepsisi

2. Semptomatik

a. Kronik ilerleyici epilepsi parsiyelis kontinua

b. Özel biçimlerde ortaya çıkan nöbetlerle karakterize sendromlar c. Temporal, frontal, parietal, oksipital lob epilepsileri

3. Kriptojenik epilepsiler

a. Temporal, frontal, parietal, oksipital lob epilepsileri II. Generalize epilepsiler ve sendromlar

1.İdiopatik epilepsiler

a. Bebeklik selim myoklonik epilepsisi b. Çocukluk absans/ jüvenil absans epilepsisi c. Uyanıklıkta genaralize tonik klonik nöbetler d. Özel şekilde ortaya çıkan nöbetler

e. Diğer idiopatik generalize nöbetler 2. Kriptojenik veya semptomatik nöbetler a. West Sendromu

b. Lennox-Gastaut Sendromu

c. Myoklonik astatik nöbetlerle karakterize epilepsi d. Myoklonik absansla karakterize epilepsiler 3. Semptomatik epilepsiler

4. Non-spesifik etiyoloji

a.Erken myoklonik ensefalopati

b.Supresyon ‘‘burst’’leri ile giden erken infantil epileptik ensefalopati c.Diğer semptomatik generalize epilepsiler

5. Spesifik nörolojik hastalıklara bağlı epilepsiler

III. Fokal ve generalize olduğu belirlenemeyen epilepsi ve sendromlar 1.Hem generalize hem fokal nöbetler

a.Bebeklik ağır myoklonik epilepsisi

b.Uyku yavaş dalgasıesnasında süreklidiken dalga gösteren epilepsi c.Landau-Kleffner Sendromu

d.Diğer sınıflandırılmayan epilepsiler

2.Fokal veya generalize görünümün belirgin olmadığı durumlar IV. Özel durumlara bağlı epilepsiler

1.Febril konvülziyonlar

2.İzole nöbetler veya status epileptikus

3.Akut toksik veya metabolik nedenlere bağlı nöbetler

İnfantil spazm, en çok 4-9 ay arasında görülen ciddi epilepsidir. Spazmlar fleksor veya ekstansör olabilir. Gelişim başlangıçta normalken çocukların bir çoğunda zaman içinde gerileme oluşur. Bu çocuklar sıklıkla algılama ve motor beceri gelişiminde duraklama gösterirler. Hastalığın tipik EEG bulgusu hipsaritmidir. Etyolojide birçok etken

6

saptanabilir: perinatal hipoksik-iskemik hasar, tuberoz skleroz, beyin malformasyonları, kromozom bozuklukları ve değişken metabolizma bozuklukları. Olguların %30’unda belirli bir neden saptanamaz. Kriptojenik olgularda prognoz daha iyidir. Tedavide ACTH, oral steroid ve vigabatrin kullanılmaktadır. Yapılan çalışmalarda ACTH tedavisinin daha etkili olduğu gösterilmiştir, fakat tuberoz skleroz vakalarında ilk seçenek vigabatrindir (1,30).

Tonik nöbetler: Genellikle bir dakikadan kısa süren, ekstansör kas gruplarındaki ani tonus artışı şeklinde gözlenen nöbetlerdir. Hasta opistotonus postürü alır ve bu sırada gözler yukarı kayar, siyanoz gözlenir ve postiktal konfüzyon görülür. EEG’de düşük voltajlı hızlı aktivite veya 10 Hz’lik frekansı azalırken amplütüdü artan ritmik aktivite görülür.

Klonik nöbetler: Tekrarlayıcı, ritmik klonik atımlar ile karakterizedir. Süt çocukluğu döneminde daha sık görülür. Bu tür nöbetlerin postiktal dönemi kısadır. EEG’de 10 Hz’lik veya daha hızlı ritmik aktivite ortaya çıkar.

Atonik nöbetler: Kas tonusunda azalma ile karakterizedir. Ani tonus kaybı sonucu düşmeler görülür. Yaralanmalar sıktır. Bu tür nöbetlerde genellikle bilinç kaybı olmaz. Hasta düşme sonrasında hemen yerden kalkar. Başın öne düşmesi şeklindeki nöbetlerde atonik nöbet kapsamına girer. EEG’de çoklu diken-dalga kompleksleri veya düzleşme görülür (29-33).

Tonik-klonik nöbetler: İdiopatik olabildiği gibi basit veya kompleks parsiyel nöbetlerin semptomatik yayılması sonucuda gelişebilir. Bazı hastalar prodromal dönem yaşarlar. Hasta nöbetin başlangıcında vokal kordlardaki spazma bağlı olarak epileptik çığlık çıkarabilir, tüm iskelet kaslarındaki ani tonik kasılma sonucu yere düşer, ekstremiteler ve gövde gerilir, çenedeki kasılma sonucu dilini ısırabilir, yutkunamadığı için de salivasyon ve ağzında köpüklenme görülür. Solunum inhibe olursa siyanoz gelişir. İdrar ve gaita inkontinansı olabilir. Tonik faz sonrası klonik hareketler ve bu hareketler arasında yüksek volümlü sesler çıkarabilir, siyanoz devam eder. Gevşeme dönemi uzadıkça klonik hareketler yavaş yavaş azalır ve tamamen biter. Klonik dönemin sonunda mesane sfinkterinin gevşemesine bağlı olarak idrar inkontinansı gelişebilir. Nöbet sonlandığında

7

hasta uykuya dalabilir veya ajitasyon gösterebilir. Bu durum 5-20 dakika sürer ve postiktal dönem olarak adlandırılır. Hastalar nöbet sonrasında başağrısı, miyalji, yorgunluk gibi belirtilerden yakınırlar. İktal EEG bulgularına göre tutulum bilateraldir. Yenidoğan ve erken süt çocukluğu döneminde sinaptik gelişim, miyelinizasyon ve interhemisferik bağlantıların tamamlanmaması nedeniyle diğer nöbet tiplerine göre daha nadir gözlenir (32,33).

Çocukluk Çağı Epilepsilerinde Tanı

Çocuklarda epilepsi tanısında öykü en önemli unsurdur. İmkan varsa ev tipi video kayıtlarından yararlanılmalıdır. Nöbeti tetikleyen etmenler varsa ayrıntılı olarak sorgulanmalıdır. Özellikle son nöbet ve en ağır nöbetten başlamak oldukça önemlidir.

Epilepsi tanısında ikinci adım ayrıntılı fizik ve nörolojik incelemedir. Öncelikle antropometrik ölçümler değerlendirilmeli, deride hipo-hiperpigmente lekeler, hemanjiomlar, aşırı kıllı bölgeler, göz bulguları, kulak deformiteleri, organomegali, genital anormallikler, ekstremite anormallikleri not edilmelidir. Bilişsel ve sosyal gelişim, kaba ve ince motor kapasiteleri, refleksler, serebeller bulgular, yürüme ve konuşma anormallikleri incelenmelidir (1).

Tanıda üçüncü adım, EEG bulgularıdır. EEG epilepsi tanısını destekler, ancak patolojik EEG tek başına epilepsi tanısını koydurmaz. EEG’nin normal olması hastada epilepsi olmadığını ispatlamaz, çünkü interiktal EEG hastaların %40’da normal olabilir (1). Nöbet sırasında veya nöbetten hemen sonra EEG’de paroksismal deşarjların gösterilmesi epilepsi için tanı koydurucudur. Ancak nöbetler nadiren EEG laboratuvarında gerçekleşirler. Bu amaçla EEG kaydı sırasında bazı aktivasyon yöntemleri kullanılarak patolojik bulgu olasılığı artırılabilir. Bu yöntemlerden bazıları şunlardır: hiperventilasyon, gözlerin kapanması, fotik stimulasyon, uyku deprivasyonu, uyku sırasında EEG. Video EEG, daha çok komplike ve tedaviye cevap alınamayan hastalarda uygulanan bir yöntemdir. Epileptik nöbetlerin non-epileptik paroksismal olaylardan ayırtedilebilmesinde video-EEG kayıtları altın standarttır (3,34).

Konvülziyon geçiren hastalarda etiyolojiyi araştırmak için bazı görüntüleme yöntemleri kullanılır. Travma, intrakraniyal hemoraji gibi nedenlerin düşünüldüğü akut semptomatik konvülziyonlarda BBT çekilebilir (35). Bu durumların dışında epilepside tercih edilmesi gereken yöntem MRG. Özellikle migrasyon anomalileri olan hastalarda MRG daha yararlıdır. İlaca cevabı iyi olmayan epilepsi hastalarında cerrahi tedaviye

8

hazırlık olarak SPECT (Single Photon Emission Tomography) ve PET gibi ileri tetkikler yapılabilir. Bu yöntemler beyin metabolizmasını ve kan akımını daha iyi aydınlatarak epileptik odağın belirlenmesine katkıda bulunmaktadırlar (3,36).

Epilepsi Tedavisi

Antiepileptikler, artmış nöronal eksitabilitenin kontrolü amacıyla kullanılan ilaçlardır. Konvülziyonlarda olayın başlaması, yayılması ve duraklaması gibi üç ayrı faz vardır. Antiepileptik ilaçlar ya olaya neden olan odağı baskılar ve nöbet eşiğini yükseltirler, ya da deşarjların merkezi sinir sisteminin diğer bölgelerine yayılmasını önlerler. Antiepileptik ilaç kullanımının geçirilen kaçıncı konvulziyondan sonra başlanması gerektiği ile ilgili farklı görüşler olsa da, genel kanı ilk konvulziyondan sonra ilaç tedavisinin başlanılmaması yönündedir (36). İlk geçirilen konvulziyondan sonra ikinci konvulziyonun geçirilme olasılığı ile ilgili yapılmış çalışmaların meta analizinde, Berg ve Shinnar (37) bu ihtimali ortalama %40 olarak bulmuşlardır. Birinci konvulziyondan sonraki konvulziyonun %75 ihtimalle ilk altı ay içinde, büyük çoğunluğunun ise ilk birkaç hafta içinde oluştuğu bildirilmiştir. Semptomatik etyolojinin olması, parsiyel nöbet olması, EEG'de interiktal diken deşarjların varlığı, mental ve motor retardasyon ikinci konvulziyon için risk faktörleri olarak saptanmıştır (38).

Antiepileptik ilaç tedavisinde amaç beyin fonksiyonlarını olumsuz yönde etkilemeden hastanın nöbetsiz olmasının sağlanmasıdır. Tedaviye epileptik sendroma veya öykü ya da video kayıtları ile saptanan nöbet tipine uygun ve en etkili olduğu bilinen ilaç ile başlanır (Tablo 2). Bu tercihi yaparken yaş ve cinsiyet de göz önüne alınarak en az yan etkisi olan, kullanımı kolay ve pahalı olmayan ilaçlar seçilmelidir. Genel bir bakış açısı olarak halen çocukluk yaş grubunda generalize epilepsi ve epileptik sendromlar için önerilen antiepileptik ilaç valproik asit, parsiyel epilepsi ve epileptik sendromlar için önerilen antiepileptik ilaç ise karbamazepindir. Miyokloni ve absans nöbetleriyle seyreden sendromlarda valproat ilk seçenektir. Karbamazepinin miyoklonik ve tipik absans nöbetleri tetikleyebileceği unutulmamalı ve bu ilaç juvenil miyoklonik nöbetlerde kullanılmamalıdır. İnfantil spazmlarla seyreden ve süt çocukluğunun epileptik sendromlarından biri olan West sendromunun tedavisinde ACTH veya vigabatrin ilk tercih edilecek ilaçlardır.

Fenobarbital ve fenitoin gibi ilaçlar özellikle bilişsel fonksiyonlar ve davranışlar üzerindeki yan etkileri nedeniyle çocukluk çağı epilepsisinde ilk seçenek ilaçlar olarak tercih edilmemektedir. Ancak diğer ilaçlarla kontrol altına alınamayan ve nöbet

9

kontrolünün önemli olduğu durumlarda ve fenobarbitalin yenidoğan nöbetlerinde kullanılması önerilmektedir (39).

İlaç toksisitesini en azda tutmak için tedaviye tek ilaçla başlanmalı, hangi ilaçla başlanırsa başlansın doza bağlı herhangi bir yan etkiden kaçınmak için en düşük etkili dozla başlanmalı, doz çocuğun vücut ağırlığına göre hedef idame dozuna ve etkin plazma seviyesine ulaşılana kadar yavaşça arttırılmalıdır. Her ilacın etkili ve düzenli plazma düzeyine ulaşması için belli bir süre geçmesi gereklidir. Bu nedenle ilaç dozu ve tipi sık değiştirilmemeli, politerapi için acele edilmemelidir. Her ilacın dozu maksimum tolere edilebilen doza ulaşılmadan ikinci bir ilaç denenmemelidir. İlaçların aniden kesilmesi status epileptikusun en sık nedenidir. Bu durum aile ve hastaya önemle anlatılmalıdır. Bir antiepileptik ilacın etkinliğini değerlendirmek için tedaviden önceki ve tedavi sırasındaki nöbet sıklığı ve şiddetinin çok iyi not edilmiş olması gerekir. Ayrıca her antiepileptik ilacın kanda kararlı seviyeye ulaşması için en az beş yarı ömür süresi kadar zaman geçmiş olması gereklidir. Bu süre dolmadan ilacın etkin olup olmadığı ile ilgili erken karar verilmemelidir (38). Genel olarak olguların %65-70’inde doğru seçilmiş tek ilaçla nöbet kontrolü sağlanır. Eğer nontoksik en yüksek plazma seviyesine ulaşıldığı halde nöbet kontrolü sağlanamıyorsa ya da ilaca bağlı istenmeyen yan etkiler geliştiyse tedaviye ikinci bir ilacın eklenmesi gerekir. Klinisyen tedaviye eklediği ikinci ilacın nöbet kontrolü sağlamadaki etkinliğinin %5-10 olduğunu bilmeli, eklenecek üçüncü bir ilaçta bu yüzdenin daha da düşeceği ancak ilaç etkileşimleri ve istenmeyen ilaç etkilerinin artacağını bilmelidir. Bu nedenle toksisite ve ilaç etkileşimleri yönünden tedavide mümkün olduğunca en az sayıda ilaç tercih edilmeli, ikinci ilaç başlandıktan sonra birinci ilaç yavaşça kesilmelidir. Tek ilaç ile nöbet kontrolünün sağlanamadığı durumlarda kombinasyon tedavisi denenmelidir (39). Kombinasyon tedavisinde birbiri ile geçimsiz ilaçların kullanılmamasına dikkat edilmeli, sinerjik etkili olduğu bilinen antiepileptikler tercih edilmelidir (Tablo 3). Örneğin sinerjik etkili bir kombinasyon olan valproat-lamotrigin kombinasyonunda şiddetli döküntü, uyku hali ve baş ağrısı riski nedeniyle lamotrigin dozu diğer ilaç kombinasyonlarında kullanılandan daha düşük dozda verilmelidir. Yine karbamazepin-valproat ve karbamazepin-lamotrigin kombinasyonlarında karbamazepin toksisitesinin artabileceğine dikkat edilmelidir. Ayrıca kullanılan diğer ilaçların antiepileptiklerin farmakokinetiklerini etkileyebilecekleri akılda tutulmalı, aile bu konuda bilgilendirilmelidir (39,40).

10

Tablo 2. Nöbet tiplerine göre tercih edilecek antiepileptik ilaçlar (39)

Nöbet tipi Birinci İkinci Üçüncu

Generalize

Tonik-klonik Valpruat Karbamazepin,okskarbazin, _{fenitoin,topiramat,lamotrigin} Fenobarbital Miyoklonik Valproat Klonezapam, levetirasetam,

lamotrigin Klobazam

Atonik Valproat Lamotrigin, topiramat

Karbamazepin, klonazepam, fenobarbital Absans Valproat, _Etosüksimid Lamotrigin, topiramat, _{Levetirasetam} Klobazam

Parsiyel

Basit/Kompleks Karbamazepin, _{okskarbazepin} Valproat, lamotrigin, _Topiramat Fenitoin, _klobazam

Tablo 3. Sinerjik antiepileptik ilaç kombinasyonları (39)

İlaç Nöbet tipi

Valproat + etosüksimid Absans

Valproat + karbamazepin Kompleks parsiyel Topiramat + lamotrigin Dirençli epilepsi Valproat + lamotrigin Parsiyel ve generalize Lamotrigin + tiagabin Parsiyel

Tekli ya da çoklu ilaç tedavisine rağmen nöbet kontrolü sağlanamayan hastalarda epilepsi cerrahisi, ketojenik diyet, nervus vagus uyarıcısı takılması düşünülebilir (39).

Tedavinin sonlandırılması konusunda kesin bir süre olmamakla birlikte çocukların %70’inde antiepileptik ilaç tedavisinin 1-2 yıllık nöbetsiz dönemin ardından başarı ile kesilebileceği bildirilmektedir. Çalışmalar bu sürenin 4-5 yıla uzatılmasının başarı oranını değiştirmediğini göstermiştir. Antiepileptik ilaç tedavisinin başarılı bir şekilde sonlandırılabileceğinin göstergeleri nöbetlerin generalize tipte olması, 10 yaşından önce başlamış olması, nörolojik muayenenin normal olması ve bazı araştırmalara göre interiktal EEG bulgularının normal olmasıdır. Nöbetsiz 2-3 yıllık dönemden sonra ilaç kesim kararı EEG’den ziyade klinik bulgulara göre verilmelidir. Antiepileptik ilaç kesilmeden önce çekilen EEG’de diken ve yavaş dalgaların saptanması çocukta ilaç kesimi sırasında veya sonrasında artmış nöbet riski ile birliktedir ancak bu durum mutlaka nöbet tekrarının

11

olacağı anlamına gelmemektedir. Benzer şekilde ilaç kesiminden önce EEG’nin normal olarak saptanması nöbet rekürrensinin olmayacağının garantisi olamaz (41,42).

Juvenil miyoklonik epilepsi gibi bazı epileptik sendromlarda ilaç kesiminden sonra nöbet tekrarı oranı yüksek iken, çocukluk çağı absans epilepsisi ve rölandik epilepsi gibi bazı epileptik sendromlarda ise bu riskin düşük olduğu bilinmektedir. Genel olarak çocukluk çağı epilepsisinde ilaç tedavisinin kesilmesinden sonra nöbet tekrar oranı %20-25 olarak bildirilmektedir. Bu tekrar %70-80 oranda ilk bir yıl içinde görülür (39).

FEBRİL KONVÜLZİYONLAR

Tanım

Febril konvülziyon Uluslararası Epilepsi ile Savaş Derneği tarafından "6 ay-5 yaş arasında görülen santral sinir sistemi enfeksiyonu ya da akut elektrolit bozukluğu, intoksikasyon gibi tanımlanmış bir neden ve öncesinde afebril konvülziyon öyküsü olmadan ateşle birlikte ortaya çıkan konvülziyon" olarak tanımlanmaktadır (29).

Epidemiyoloji

Febril konvülziyon sıklığı Batı Avrupa ve Amerika’da %2-5, Japonya’da %6-9 ve Hindistan’da %5-10 oranında saptanmıştır. Guam’da yapılan bir çalışmada ise %14 gibi yüksek oranlarda bulunmuştur (43,44). Ülkemizde FK sıklığı tam olarak bilinmemekle birlikte Öztürk ve ark. (45) tarafından yapılan çalışmada ise %2.6 olarak bulunmuştur. FK, kızlara göre erkek çocuklarda daha sık görülmektedir (46-50). Erkek/kız oranı 1.2-1.4/1 saptanmıştır (47,48).

Etyopatogenez

Etiyopatogenezinde rol oynayan birçok faktör bulunmasına rağmen en önemlileri ateş, yaş ve genetik eğilimdir.

1- Ateş: Hastaların %75’inde rektal ateş 39,2oC üzerinde, %25’inde ise 40oC ve daha yüksek bulunmuştur. Daha düşük vücut sıcaklıklarında nöbet geçiren çocuklarda febril nöbetin tekrarlama riski daha yüksektir. Ateşin derecesi kadar yükselme hızı da önemlidir. FK, çocukların yarısından fazlasında ateşin başlangıcından sonraki ilk 24 saat içinde, sıklıkla da ilk saatlerde görülür. Konvülziyonların çoğu, ateş hızla yükselirken ortaya çıkar. Çocukların 1/3’ünde annelerin önceki ateşin farkında olmadığı ve

12

konvülziyonların ilk yakınma olduğu belirlenmiştir. Ateş ile FK gelişimi arasında kurulan bağlantılarda prostaglandin E2’nin rolü olabileceği öne sürülmektedir. FK geçirenlerin BOS’ta prostaglandin E2 düzeylerin arttığı bildirilmiştir. Bazı ipuçları olmasına rağmen prostaglandinlerin FK gelişimindeki direkt rolleri ispatlanamamıştır (50,51).

Febril konvülziyonlarda ateşin en sık nedenleri üst solunum yolu enfeksiyonları (ÜSYE), akut gastroenteritler, egzantema subitum (roseola infantum), akciğer enfeksiyonu ve kızamık gibi hastalıklardır. Çocuk popülasyonunda viral ÜSYE’lerin sık görülmesine bağlı olarak ateşin nedeni %70-80 viral ÜSYE’dir (52,53). Bakteriyel enfeksiyonlar FK’ya daha az sıklıkla neden olur. Buna rağmen gizli bakteriyemiler akılda tutulmalıdır (54). Bazı spesifik enfeksiyonlarda FK’lara daha sık rastlanmakta ve karakteri farklı olmaktadır. Shigella enfeksiyonlarında febril konvülziyon görülme insidansını Lahat ve ark. (55) %19.7, Bell ve ark. (56) ise %30 olarak bulmuştur. Ancak bu hastalarda nöbetin nedeninin ateş ya da nörotoksik bir ensefalopati olup olmadığı tartışma konusudur.

Egzantema subitum olguları %14-20 oranında FK ile birlikte görülmektedir. Kabakulak, suçiceği ve boğmacada FK insidansı düşük, üriner enfeksiyonlarda ise yok denecek kadar azdır (53).

Aşılardan dolayı ortaya çıkan ateş FK’ları provake edebilir ve aşılar konvülziyon eşiğini düşürebilir. Aşılama sonrası görülen nöbetlerin hemen hemen hepsi febrildir. Aşı sonrası FK geçiren çocukların yarısından fazlasında ya geçirilmiş bir FK veya ailede FK öyküsü tesbit edilmiştir. Boğmaca aşısına bağlı FK riski 3-7/10.000 olarak bildirilmiştir. FK geçirme öyküsü olan çocuklara aşı öncesi ve sonrasında profilaktik olarak antipiretik verilmesi ve yakın takip altında bulundurulması önerilmektedir. Aşı sonrası nöbet geçiren çocukların prognozu genellikle iyidir. Ensefalopati ile ortaya çıkan konvülziyonların etiyolojisi FK’lardan farklıdır. En sık boğmaca daha sonra da kızamık aşısından sonra görülür (57,58).

2- Yaş: FK’ların sabit bir özelliği de yaşa bağımlı olmasıdır. En sık altı ay-beş yaş

arası çocuklarda gözlenir. En yüksek insidans hayatın ikinci yılındadır. Bazen beş yaşından sonra ilk FK görülebilir. Beş-altı aylıktan önce görülenlerde beraberinde SSS enfeksiyonu olma olasılığı yüksektir. Üç ayın altında ve beş yaşın üstündeki nöbetlerin tanı ve tedavisinde çok dikkatli olmak gerekir.

Febril konvülziyonların görüldüğü yaş grubunda SSS’de nöronal gelişim, myelinizasyon, hücreler arası sinaps gelişimi, özetle SSS organizasyonu ve maturasyonu

13

halen sürmektedir. Yine bu yaş grubunda, konvülziyon gelişimiyle yakından ilişkili olan nörotransmitterlerin (eksitatör ve inhibitör) ve bunların reseptörlerinin dağılımının değişerek bu sistemlerin olgunlaştığı bildirilmektedir (49-51,59).

3- Genetik: FK’da aile öyküsünün olması diğer önemli faktördür. Ailesinde FK

hikayesi olan çocuklarda risk %20 iken, hem anne hem babasında FK olan çocuklarda %33’e çıkmaktadır. İkizlerde risk daha da artmaktadır. Ayrıca FK’lı çocukların ailelerinde epilepsi sıklığı da daha fazladır (49,59). FK etyolojisinde, genetik yatkınlığı göstermede aile ve ikiz çalışmaları önemli veriler elde edilmesini sağlamıştır. Tekrarlayıcı FK hikayesi olan kalabalık ailelerde inkomplet geçişli otozomal dominant kalıtım, izole hastalarda ise multifaktöriyel kalıtım gösterilmiştir (4,51,60).

Febril konvülziyonların nedeni hala bilinmemektedir. Anormal prenatal veya natal olaylar febril nöbet oluşumunu, klinik görünümünü ve prognozu etkileyebilir. Bununla ilgili olarak yapılan bir çalışmada gebelikte sigara içiminin bebekte febril nöbet riskini arttırdığı gösterilmiştir. Postnatal dönemde bebeğin pasif içiciliği sonucu sık akciğer enfeksiyonu geçirilmesi ile FK sıklığının arttığı görülmüştür (61).

Klinik Özellikler ve Sınıflandırma

Febril konvülziyonların birkaç tipi olmakla birlikte, sıklıkla GTK konvülziyonlardır. Genelde kendi kendine düzelir, sadece birkaç dakika devam ederler ve çoğunlukla normal bir çocukta meydana gelirse de, özellikle komplike tip FK gelişen çocuklarda nörolojik ya da gelişimsel anormalliğe yatkınlık olabilir. Hastanın ilk konvülziyondan önceki nörolojik ve gelişimsel durumu uzun dönemdeki sonuçlar açısından iyi sorgulanmalıdır.

Febril konvülziyonların dört değişik klinik tipi vardır: GTK, generalize tonik (GT), atonik, fokal (50).

En sık olarak GTK konvülziyon görülürken, nadiren fokal ya da unilateral hemikonvülziyon şeklinde görülebilmektedir.

Febril konvülziyonlar nöbet özelliklerine göre basit ve komplike olmak üzere iki tipte görülür (31).

A. Basit Febril Konvülziyon Kriterleri -Nöbet 15 dakikadan kısadır -Konvülziyon tipi generalizedir

14 -Nöbet görülme yaşı 6 ay – 5 yaş arasıdır -Nörolojik defisit yoktur

-EEG normaldir

B. Kompleks Febril Konvülziyon Kriterleri -Nöbet 15 dakikadan uzundur

- 24 saat içinde nöbet tekrarı -Nöbet tipi fokaldir

-Nöbet görülme yaşı 6 aydan küçük, 5 yaşından büyüktür -Nörolojik defisit vardır

-Birinci derecede akrabalarda epilepsi bulunması -Anormal EEG bulgusunun saptanması

Bir hastada basit febril konvülziyon (BFK) tanısı koymak için kriterlerin hepsi bir hastada bulunmalı, komplike febril konvülziyon (KFK) tanısı için ise bir kriter yeterli olur. FK’ların %85’i basit tipte olup, %15’i komplikedir (46). BFK’lar genellikle iyi huyludur; ancak, ateş ve konvülziyon ile gelen çocuğa FK tanısı koyarken iyi bir anamnez ve dikkatli bir fizik muayene gereklidir. Çünkü ateş sırasında görülen her konvülziyon FK değildir. Anamnezde ateşin derecesi, konvülziyonun tam tarifi, daha önce ateşli ve/veya ateşsiz konvülziyon geçirip geçirmediği, psikomotor gelişim ve konvülziyon öncesi semptomlar titizlikle sorulmalıdır (61,62).

Basit febril konvülziyonlarda nörolojik ve postiktal bulgu yoktur ve genellikle ateş 38.5 ºC’nin üzerindedir (47).

Komplike febril konvülziyonlar ise FK’lı çocukların %15-20’sinde görülür. Ateş 38.5 ºC’nin altında olabilir. Postiktal nörolojik bulgular görülebilir. KFK’larda postiktal dönemde uzun süren uyku ve yorgunluk görülebilir (47,63) .

Febril status epileptikus: Febril status, nöbet süresinin 30 dakika ya da daha uzun

olmasıdır. Bilincin açılmadığı uzun tek bir nöbet ya da ard arda olan kısa nöbetler serisiyle seyreden bir tablodur. FK’lı çocukların %5’inde görülür (64,65).

Tanısal Değerlendirme

Febril konvülziyon geçiren çocuklara yaklaşım şöyle özetlenebilir. Tam bir aile ve kişisel klinik öykü alınmalı, FK’nın karakteristik özellikleri ayrıntılı tanımlanmalı, atak sırasında orada kimin olduğu (özellikle generalize tonik klonik nöbetlere tanık olmuş

15

sağlık personelleri) sorgulanmalıdır. Ayrıca nörolojik muayenede, meningeal irritasyon bulguları ve kriz sonrası olası fokal semptomların (Todd’s paralizisi) arandığı, genel durum bozukluğu ve rektal ateşin değerlendirildiği genel bir araştırma yapılmalıdır (61).

Febril konvülziyon tanısını koyabilmek için menenjit, ciddi elektrolit dengesizliği, ensefalit ve akut nörolojik hastalıklar dışlanmalıdır. İyi bir anamnez ve dikkatli bir klinik muayene gereksiz laboratuvar tetkiklerinin yapılmasını önleyecektir (66,67).

Febril konvülziyon geçiren hastalarda rutin laboratuvar tetkiklerinin yapılması gerekmez, sadece ateşin kaynağını belirlemek amacıyla düşünülmelidir (68,69). Febril konvülziyon geçiren hastalarda, fiziksel, nörolojik ve gelişimsel değerlendirmenin yanı sıra ateş kaynağının dikkatli bir şekilde araştırılması gerekir. Ateşi kontrol etmek için uygun dozlarda ateş düşürücü kullanılmalı ve fazla giysiler çıkarılmalıdır. Ailelere, FK’nın iyi seyri ve uzamış konvülziyon dışında antikonvülzan profilaksisi gerekmediği konusunda güven verilmelidir. FK geçiren çocukta, ateşin kaynağının bulunması ve menenjitin dışlanması üzerine odaklanılmalıdır (66). Oniki aydan küçük çocuklarda bakteriyel menenjit bulgularının silik olabileceği ya da hiç bulgu ve belirti olmayabileceği için lomber ponksiyon (LP) yapılmalıdır. Oniki-onsekiz aylar arasındaki çocuklarda menenjit bulgularının sinsi seyretme olasılığı nedeniyle LP önerilmektedir. Onsekiz aydan büyük çocuklarda meningeal iritasyon bulgularının olup olmamasına ve hastanın genel durumuna göre LP kararı verilmelidir (43,46,49,70,71).

Persistan letarjisi olan herhangi bir çocukta olduğu gibi, ilk KFK’yı geçiren her çocukta LP hala önerilmektedir. Aynı zamanda hemen öncesinden antibiyotik tedavisi alan çocuklarda da LP önerilir (67). Beyin omurilik sıvısında proinflamatuar sitokin (tümör nekroz faktör α, interlökin 6 ve interlökin 1α) düzeyleri akut ensefalit, ensefalopati ve uzamış FK’lar arasında ayrım yapmayı kolaylaştırabilir. Proinflamatuar sitokinlerin atmış konsantrasyonları FK’dan ziyade akut ensefalit, ensefalopatiyi işaret eder. Polimeraz zincir reaksiyonu testi ile birincil Human Herpes Virüs tip-6, Human Herpes Virüs tip-7, influenza virüs ve diğer viral enfeksiyonlar tespit edilebilir (72).

Basit febril konvülziyon geçiren çocuklarda BBT ve MRG endikasyonu yoktur (67,71). Manyetik rezonans görüntüleme, fokal konvülziyon geçiren veya konvülziyon sonrasında geçici de olsa fokal defisiti olan çocuklarda gereklidir (62). Yapılan çalışmalarda BFK geçiren çocukların büyük çoğunda EEG normal bulunmuştur; bundan dolayı, BFK’larda EEG gerekli değildir. Ek olarak EEG’si normal olan bu çocukların bazılarının izlemleri süresince konvülziyon geçirmedikleri görülmüştür. Öte yandan,

16

başlangıçta normal EEG’si olan bazı çocukların bir ya da daha fazla ateşsiz konvülziyon geçirdiği de gözlenmiştir. FK’nın birinci haftası içinde EEG çekilecek olursa olguların 1/3’ünde anormal sonuçlar görülecektir (66).

Fokal veya uzun süre FK geçiren ve epilepsi gelişme riski olan çocuklar için EEG gereklidir. EEG’nin hem FK tekrarını hem de FK sonrasında gelişebilecek bir epilepsiyi tahmin etmede faydalı olduğuna ilişkin kanıt yoktur (62,66,73).

Prognoz

Febril konvülziyonda prognoz iyidir. Fakat çocuğu FK geçiren anne-babanın ilk aklına gelen çocuğunun öleceği korkusudur. Daha öncesinde FK ile karşılaşmamış bir aile için son derece endişe verici olmaktadır. Bu durumda hekimin başarısı, olayı iyi değerlendirebilmesi ve aileyi bu konuda aydınlatması ve ikna etmesi ile sıkı ilişkilidir (50,51).

Rekürrens: Febril konvülziyon geçiren çocukların %30-40’ında ikinci kez ve bu

grubun da yarısında üçüncü kez FK geçirilmektedir (68). Febril konvülziyonlu çocukların %9’u ise üçten fazla FK geçirmektedir. İkinci tekrar %50 oranında ilk 6 ay içinde olmaktadır. Rekürrensin %75’i ilk 1 yılda, %90’ı ilk 2 yılda görülür (4,59,66).

Epilepsi gelişimi: Febril konvülziyonların epilepsiye dönüşüm riski en çok

tartışılan konulardan biridir. Genel popülasyonda epilepsi görülme sıklığı %0.5-0.8 iken, FK’larda bu oran çeşitli çalışmalarda %2-7 arasında değişmektedir. BFK’larda bu oran 1-1.5 iken, KFK’larda %4-15 olarak bildirilmiştir (4,5,74).

Febril konvülziyon sonrası epilepsi gelişme risk faktörleri: Birinci derece akrabalarda epilepsi öyküsü, FK ortaya çıkmadan önce varolan nörolojik veya gelişimsel anomali ve komplike ilk FK’lar olarak sıralanabilir (4,6,59,74). Tek risk faktörü varsa epilepsi gelişme riski %2, iki veya daha fazla risk faktörü varsa epilepsi gelişme riski %10’a kadar çıkmaktadır. Çok sayıda FK geçirme ve febril status epileptikus da epilepsi gelişiminde riski arttıran faktörler arasındadır (7,8). Çocukluk çağındaki epilepsilerin yaklaşık %15’inde FK öyküsü mevcuttur. Yapılan çalışmalarda KFK’larla parsiyel epilepsi arasında kuvvetli bir ilişki bulunduğu gösterilmiştir (5,6) . Epilepsi sendromları ile ilgili genlerin tanımlanmasından elde edilen bilgilelerin ışığında febril nöbetlerden sonra gelişme riski olan epilepsi sendromları kabaca iki gruba ayrılabilir. Birincisi, kuvvetli

17

ancak çok karmaşık bir genetik temeli olduğu tarif edilmiş olan idiyopatik generalize epilepsilerdir. İkinci grup ise daha zayıf bir genetik temeli olduğu düşünülen, temporal lob epilepsisi (TLE)’ni de içeren parsiyel epilepsilerdir (43). İdiopatik generalize epilepsisi olan hastaların %11’inde FK öyküsü varken, TLE’li hastaların %25’inde, TLE haricindeki parsiyel epilepsilerin %5-6’sında FK öyküsü vardır (75). Epilepsinin en güncel tartışmalı konularından biri uzamış ve/veya fokal FK’lar ile mezial temporal skleroz ve TLE ilişkisidir. Yapılan retrospektif çalışmalarda dirençli TLE olan erişkinlerin hikayesinde çocukluk döneminde uzamış FK saptanmasına rağmen bu ilişki doğrulanmamıştır (43,64,76). Spesifik çalışmalarda uzamış FK’da ilk 48 saatte çekilen kranial MRG’de belirgin temporal lob ödemi tespit edilmiştir. Bunu takip eden 12 ay içinde çekilen kranial MRG’de ödemin resolüsyonu gösterilmiş, fakat bu bölgede hipokampal atrofi ya da mezial temporal skleroz tespit edilmemiştir (43,76). Birçok retrospektif çalışmada uzamış FK ile TLE arasında kuvvetli bir ilişki olduğu bildirilmiş olmasına rağmen bu birliktelik netlik kazanmamıştır. Hipokampal atrofinin semptomatik GTK konvülziyonla ya da epilepsi süresi ile ilişkili olabileceği düşünülmüş ve bu bulgunun FK’dan ziyade çocukluk çağında sık geçirilen afebril konvülziyon (AFK) ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Hipokampal atrofinin nöbetlerin hem sebebi hem de sonucu olduğunu ortaya koyan çalışmalar da yapılmıştır. Bu ilişkide hipokampal atrofi ve TLE gelişiminde genetik ve çevresel faktörlerin dahil olduğu kompleks etkileşimlerin sorumlu olduğu düşünülmüştür (43,74,76).

Mortalite: Prospektif kohort çalışmalarda ölüm bildirilmemiştir. Febril status

epileptikusta bile mortalite çok düşüktür (43,50,61).

Nörolojik sekeller ve entellektüel fonksiyonlar: Genellikle anne-babayı çok

korkutan bir tablo olsa da FK’ların prognozu iyidir. Bilişsel fonksiyonda azalma yaptığına dair bir kanıt bulunmamaktadır. İngiliz Ulusal Çocuk Gelişimi Çalışmasında, FK hikayesi olan çocuklarla diğer çocuklar arasında önemli davranışsal, farklılıklar saptanmamıştır. FK’lı çocuklarda zeka, davranış ve okul başarısının ya da akdemik performansın etkilenmediği ve normal popülasyondan farklı olmadığı, ancak febril status epileptikusta nöbetin şiddeti ile orantılı olarak dil gelişiminde bazı bozukluklar olabileceği bildirilmiştir (77).

18

Tedavi

Febril konvülziyonların prognozu oldukça iyi olmasına rağmen günümüzde hiç tedavi vermeksizin bekle ve gör politikasının tercihi tartışılmaktadır. Febril konvülziyona şahit olmanın anne ve babalar için korkutucu bir deneyim olması ve tekrarlayan konvülziyonların çocuklarının beynine zarar verebileceği endişesi onları tedavi beklentisi içerisine sokmaktadır (74,78,79).

Tedavi yaklaşımında esas amacı konvülziyonu durdurmak, rekürrensi önlemek ve aileyi bilgilendirerek ateş fobisini azaltmaktır.

Febril konvülziyonlarda tedavi, akut ve profilaktik tedavi olarak ikiye ayrılır.

Akut tedavi: Febril konvülziyon geçiren çocukların konvülziyonu 15 dakikadan

uzun sürmüşse hemen konvülziyonu durdurma girişimlerine başlanmalıdır. Damar yolu açılırken yaşamsal fonksiyonlar yakın izlenmelidir. Hava yolu açık kalacak şekilde pozisyon verilmeli, ayrıca nazal kanül veya oksijen maskesi ile gerekirse oksijen verilmelidir. Uzamış FK’larda monitörizasyon yapılmalıdır. Kardiyopulmoner monitörizasyonu sağlanırken çok sıkı tespitler yapılmamalı, ani kasılmalar sırasında oluşabilecek karşı kuvvet oluşumuna, dolayısıyla hastanın hareket kısıtlılığı sonucu kendisine zarar vermesine (kemik kırıkları, yumuşak doku travmaları gibi) engel olunmalıdır (49,66).

Konvülziyon anında intravenöz yoldan verilen benzodiazepinler acil durumlarda ilk tercih edilen ilaçlardır. Tedavide diazepam 0.5-1 mg/kg/dozunda uygulanır (73).

Ancak küçük çocuklarda intravenöz girişimin başarısız olduğu durumlarda likit diazepam içeren rektal tüpler güvenli ve etkili seçenek oluşturmaktadır. Rektal yoldan uygulanan likit diazepamın emilimi çok hızlıdır. Etkinliği neredeyse intravenöz etkinliğe eşittir. Dakikalar içinde (2-4 dakika) antikonvülzan plazma konsantrasyonu elde edilir ve akut nöbet kontrolünde oldukça etkilidir. Bir diğer avantajı da aileler tarafından evde uygulanmasının kolay olmasıdır.

Rektal diazepam tüpleri 4-24 aylık çocuklar için 5 mg, daha büyük çocuklar için 10 mg olarak uygulanabilir. Rektal preparatın olmaması durumunda sulandırılmamış intravenöz preparat küçük bir şırıngaya çekilerek jelle kayganlaştırılmış sonda ile anüs içerisine 4-5 cm sokularak da verilebilir.

19

Acil tedavide en çok tercih edilen ilaç olan diazepamın miyorelaksan, anksiyolitik ve sedatif etkileri mevcuttur. Toksisite aralığı çok geniştir. Doza bağlı olarak ataksi, sedasyon, bazen eksitasyon ve hiperkinezi gibi etkilerinin yanı sıra çok hızlı verildiğinde solunum depresyonuna yol açabilir.

Febril konvülziyon geçiren çocukların ateşini düşürmek amacıyla ılık uygulama yapılabilir. Antipiretik ilaç olarak parasetamol 10-15 mg/kg/doz ya da ibuprofen 5-10 mg/kg/doz verilebilir (74).

Antipiretik önlemlerin çocuğu rahatlattığı ancak FK rekürrensini etkilemediğini gösteren birçok çalışma vardır. Ayrıca antipiretik ilaçlar viral invazyonu arttırarak hastalık süresini uzatabilirler (51,74). İbuprofen ile FK rekürrensini önlemek için yapılan randomize bir çalışmada ilacın etkiliği gösterilememiştir (80).

Hastane yatışı: Genellikle FK’lı çocukların hastaneye yatırılmaları gereksizdir. Aşağıdaki faktörlerden bir ya da daha fazlası mevcutsa ilk FK atağında hastanın hastaneye yatışı düşünülmelidir (4,46,66,81):

1. Hastanın 18 aydan küçük olması 2. Menenjit bulgularının olması

3. Uykulu, huzursuz ve sistemik açıdan kötü ya da toksik görünmesi 4. Yakın zamanda veya o anda antibiyotik kullanıyor olması

5. Komplike febril konvülziyon geçirmesi 6. Ev koşullarının yetersiz olması.

Antiepileptik tedavi: Febril konvülziyon geçiren çocuklarda en çok tartışılan

konulardan biri de antiepileptik ilaç profilaksisidir. Geçmiş yıllarda FK’nın epilepsiye dönüşebileceği düşüncesi nedeniyle profilaksi yaygın olarak önerilmekteydi. Ancak son yıllarda yapılan kapsamlı epidemiyolojik araştırmalarda FK’ların iyi huylu olduğu, SSS’de yapısal ve bilişsel hasara yol açmadığı, epilepsi geliştirme riskinin çok düşük olduğu gösterilmiştir. BFK’sı olan çocuklara antiepileptik ilaç profilaksisinin gereksiz olduğu ve ateşe yol açan enfeksiyonun tedavisinin, ailenin bilgilendirilmesinin ve kaygısının giderilmesinin çoğu kez yeterli olacağı ifade edilmiştir (6,74).

Uzun süreli tedavi, FK rekürrensini arttıran çok sayıda risk faktörü olduğunda önerilmektedir. Tedavinin amacı FK’nın uzun sürmesi ya da sık tekrarlamasını önlemektir. Fakat uzun süreli tedavi FK’nın rekürrensini önlemekle birlikte epilepsi gelişme riskini azaltmamaktadır (66,74).

20

Febril konvülziyonda uzun süreli antiepileptik ilaç tedavisi için kabul edilen risk faktörleri ilk FK’nın 1 yaş altında geçirilmesi, ailede FK öyküsü, KFK geçirilmesi, öncesinde nörolojik bulgu ya da nöromotor gelişim geriliği olması, sık tekrarlama (3’ten fazla) olması şeklinde sıralanabilir. Bu risk faktörlerinden iki ya da daha fazlası varsa antiepileptik ilaç proflaksisi önerilebilir (59).

1- İntermittan proflaksi: Diazepam bir benzodiazepin türevidir ve bu grubun genel özelliklerinin hemen hepsini gösterir. Etkisini santral sinir sisteminde majör inhibitör nörotransmitter olan gamma-aminobütirik asit (GABA) üzerinden gösterir. Etkilerini GABA’nın klor kanallarını genişleterek arttırır ve sinaptik inhibisyonun etkisini arttırarak beynin pekçok bölgesinde nöronların iletimini azaltır.

Ateşli dönemlerde uygulanan intermittan diazepam proflaksisinin, uzun süreli tedaviye göre birçok avantajı vardır. Bu tedavi FK’lı çocuğun yaşamı boyunca birkaç defadan daha fazla uygulanmasını gerektirmez. Diazepam tercih edilen farmakokinetik etkinlikleri ve düşük toksisitesi nedeniyle uygun bir ilaçtır. Profilakside rektal diazepamın vücut ısısı 38.5ºC‘nin üstünde olduğunda 12 saat arayla 0.5 mg/kg/dozda uygulanması önerilmektedir. Gün içinde en fazla 4 doz uygulanmalıdır (82).

Rektal solüsyon formu dışında profilakside kullanılan oral ve suppozituar formları da bulunmaktadır. Oral diazepamın 1 mg/kg/gün 3 dozda kullanımı önerilmektedir ve rekürrensi %44 oranında azalttığı gösterilmiştir. Ayrıca oral kullanılan nitrazepam ve klonazepam (0.1 mg/kg/gün) da tedavide etkili bulunmuştur. İntermittan klobazam tedavisisinin diazepam ile yapılan karşılaştırılma çalışmalarında eş etkinlikte ve daha az yan etkiye sahip olduğu saptanmıştır (6,79,83,84).

İntermittan rektal diazepam proflaksisinin önerildiği FK’lı çocuklar: Çok sık tekrarlayan BFK’sı olanlar, KFK geçirenler (fokal ve/veya uzamış), Febril status epileptikus riski olanlar ve ailenin kaygılı olduğu, hastaneden uzakta olanlardır (74).

Kısa süreli intermittan diazepam profilaksisi, uzun süreli tedavinin potansiyel pek çok yan etkisi olmaksızın FK rekürrensini azaltmaktadır. İyi prognozlu olmasına rağmen BFK’larda diazepam profilaksisini önerenler de vardır. Proflaksi ile FK rekürrensi %90 oranında azaltılabilirken epilepsi gelişimi önlenememektedir (74).

2- Uzun süreli profilaktik tedavi: Fenobarbital, epileptik odakta anormal nöronların uyarılabilirliliğini selektif olarak baskılamaktadır. GABA-benzodiazepin reseptörü üzerindeki allosterik bir ayarlama bölgesine bağlanır ve klor kanallarının açılmasını uzatarak GABA reseptör aracılığı ile iletilen akımı kuvvetlendirir. Fenobarbital aynı

21

zamanda glutamatla indüklenen ve özellikle eksitatör cevapları bloke etmektedir. Febril konvülziyonun uzun süreli profilaksisinde en sık kullanılan antiepileptik ilaçtır. Plasebo kontrollü ve geniş kapsamlı araştırmalarda profilaktik fenobarbital kullanılması ile FK tekrarlama riskinin %25’ten %5 kadar düştüğü bildirilmektedir. Rekürrensi önlemede sürekli fenobarbital ve intermittan diazepam tedavisinin plasebo ile karşılaştırıldığı bir çalışmada birbirlerine üstünlüğü saptanmamasına rağmen her ikisi de etkili bulunmuştur (79,85). Tedavi dozu 2 yaş altı için 5-8 mg/kg/gün, 2 yaş üzeri için 3-5 mg/kg/gün iki dozdur. Stabil maksimum serum konsantrasyonlarına ulaşabilmesi için üç haftalık düzenli kullanım süresi gereklidir. Etkili kan konsantrasyonları 15-35 μg/ml’dir (49). Fenobarbitalin kullanımını kısıtlayan yan etkileri geçici uyku sorunları, uyuşukluk, dikkat eksikliği, bilişsel fonksiyonlarda bozulma ve hiperaktivite sayılabilir. Hiperaktivite olduğunda ilaç kesilebilir. Fenobarbitalin bilişsel fonksiyonlar üzerindeki etkilerinin uzun dönemde de devam ettiği gösterilmiştir. Fenobarbitalin bilişsel fonksiyonlar üzerindeki bu olumsuz etkilerine mental retardasyonu ya da gelişme geriliği olan çocuklar daha duyarlıdır. Bu nedenle bu gruptaki hastalarda tedavi kararı alınırken daha dikkatli olunması gerekmektedir. Fenobarbitalin yan etkileri göz önüne alındığında FK’lar gibi masum bir durumun önlenmesi için kullanılması oldukça ağır bir bedel oluşturmaktadır (49,74).

Sodyum valproat ise FK proflaksisinde fenobarbitale alternatif bir ilaç olarak 1980’den beri kullanılmaktadır. Antikonvülzan etkisini GABA transferaz ve süksinik semialdehid aktivitelerini inhibe ederek gösterir. Sodyum valproatın gastrointestinal emilimi iyidir ve biyoyararlanımı %80’den fazladır. Kandaki doruk seviyesi 2 saat içinde gözlenir. Tedavi dozu 20-40 mg/kg/gün iki dozdur (86). Doza bağımlı en sık yan etkileri bulantı, kusma, abdominal ağrı ve mide yanması gibi gastrointestinal şikayetleridir. Ayrıca ilacın az sayıda hastada görülen iştah artışı, kilo artışı ve saç dökülmesi gibi yan etkileri de vardır. Sodyum valproatın en ciddi yan etkileri renal toksisite, trombositopeni, pankreatit ve fatal hepatotoksisitedir. Bu risk 2 yaşın altında ve birden çok ilaç alan hastalarda daha fazladır. Hepatotoksisite doza bağımlı değildir (86,87). Yapılan çalışmalarda FK rekürrensini önlemede fenobarbitale eş ya da fenobarbitalden daha etkili bulunmuştur. Konvülziyon kontrolü tamdır ve çocukta önemli bir sedasyona yol açmaz (4,47). Febril konvülziyon tedavisinde karbamazepin ve fenitoin kullanımı rekürrensi önlemede etkisiz bulunmuştur (4,79).

22

Aile Eğitimi

Febril konvülziyonda en önemli konulardan biri ailelerin bilgilendirilmesi ve endişelerinin giderilmesidir. Febril konvülziyonlar özellikle ilk atak esnasında ailelerde belirgin endişeye neden olmakta ve ilk kez FK geçiren çocukların aileleri çocuklarının öleceğinden korkar ve aşırı kaygılanırlar. Acil durumlar sonrasında aileler hemen sakinleştirilmeli, ayrıntılı bilgilendirilmeli ve merak ettikleri tüm sorulara cevap verilmelidir. Ailelere ateşli havalenin göründüğü kadar korkunç olmadığı ve beyinde hasara yol açmadığı anlatılmalıdır. Bununla birlikte hastalığın devamı sırasında ya da daha sonra da ateşle birlikte tekrarlayabileceği anlatılmalıdır. Vücut ısısını nasıl ölçebilecekleri, ateşe neden olabilecek nedenleri nasıl azaltabilecekleri ve ateşli hastalıkların nasıl takip edileceği konusunda aileler bilgilendirilmelidir. Ailelere tekrar bir havale olması durumunda yapabilecekleri hakkında bilgi verilmelidir. Tedavi ve izlemin en önemli parçası olması nedeniyle tüm anlatılanlar kısa ve anlaşılır cümleler şeklinde yazılıp ailelere verilmelidir. Diğer önemli bir konu da FK geçiren çocukların aşılama programı devamının sağlanmasıdır. Yapılan çalışmalar, aşılardan sonra oluşan FK sıklığının diğer ateşli durumlardan çok farklı olmadığını göstermiştir. Tekrar riskine karşı kabul gören uygulama bağışıklama sürecinin aksamaması yönündedir (6,43,88-91).

NÖROLOJİK HASAR VE PATOFİZYOLOJİSİ

Nörolojik hasar kafa travması, global anoksi, metabolik nedenler ve enfeksiyonlara bağlı olarak oluşur.Santral sinir sistemi hasarının temel mekanizması hipoksidir (92).

Hipoksi sonucu öncelikle mitokondrilerde fonksiyon kaybına bağlı oksidatif fosforilasyon bozulur. Bu da nöron hücresinin aerobik solunumunu gerçekleştirememesine neden olur ve ATP üretimi azalır. Bu nedenle ATP nin kullanıldığı çok sayıda mekanizmada aksaklıklar ortaya çıkar. Özellikle Na-K pompasının yetersizliğine bağlı olarak akut hücresel şişme ortaya çıkar (91). ATP azalmasının bir diğer önemi hücrede AMP’nin birikmesidir. AMP fosfofuruktoinazı aktive eder. Fosfofuruktoinaz da anaerobik glikoliz yolunu hızlandırarak ATP üretimi sağlamaya çalışır. Artan glikolize rağmen hücrenin ihtiyacı karşılanamaz. Hücre içi pH düşer. Buraya kadar meydana gelen hasar, şartların normalleşmesiyle birlikte geriye dönebilir. Ancak hipoksi devam ederse geri dönüşümü mümkün olmayan olaylar cereyan eder. Eğer hipoksik alan perfüze edilirse hücre içine şiddetli kalsiyum girişi olur. Mitokondriyonlarda geri dönüşsüz değişiklikler ilk

23

yarım saatte meydana gelebilir. Lizozomal enzimler sitoplazmaya geçerek önemli yapıtaşlarının sindirimine neden olur (92-94).

Nöron ölümü 4 ana safhaya ayrılarak incelenmektedir. İlk safha indüksiyon safhası olarak da adlandırılan ve hücre hasarının başladığı safhadır. Bu safhada iskemi ve hipoki ile tetiklenen ve nöron ölümünün en önemli nedenlerinin başlangıcı olan olaylar görülür. Bu olayların en önemlileri elektron transportunun baskılanması, ATP’nin azalması, pH’nın düşmesi, hücre içi kalsiyumunun artması, glutamatın salınımı, araşidonik asidin artışı, sitokin sentezine yol açan gen aktivasyonu, serbest radikalleri üreten enzimlerin sentezi ve lökositlerin kümelenmesidir (92-94). İkinci safhada makromoleküller ve önemli metabolitlerde uzun süreli değişiklikler meydana gelir. Üçüncü safha nöron hasarının son evresidir. Bu safhada hücre zarı, mitokondri ve hücre iskeleti gibi önemli yapılarda hasarlar meydana gelir. Hücrenin protein sentezi ve kinaz aktivasyonu gibi işlevlerinde hasarlar ortaya çıkar. Son safha ise nöron ölümünün morfolojik ve biyokimyasal olarak tamamlandığı safhadır (92-95).

Hipoksi bölgesindeki nöronların ölümü değişik patolojik mekanizmalarla gerçekleşir. Bu mekanizmalar sadece iskemi bölgesinde değil, bu bölgenin yakınındaki hücrelerde de ölümlere neden olur. Bu mekanizmaların başlıcaları şunlardır (92).

Eksitotoksik Hasar ile İlişkili Mekanizmalar

İskemik ve travmatik alanlarda kontrolsüz bir şekilde glutamat ve aspartat salınır. Nöronların glutamata maruz kalması, dakikalar içinde iyonoforik N-metil-D-aspartat ve alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoazol propionik asit reseptörlerini aktive eder. Bu da kalsiyum, sodyum ve suyun lezyon bölgesindeki hücrelere akın etmesine yol açar. Bunun sonucu olarak enerji kaybına bağlı olarak sitotoksik ödem ve iyon dengesinde bozulma meydana gelir. Hücre içi kalsiyum seviyesindeki artış hücresel oksidatif stresi de artırır. Bu da hücre hasarına katkıda bulunur. Hücre içi kalsiyum aynı zamanda lipaz, proteaz, endonükleaz gibi çeşitli enzimleri aktive ederek DNA’nın hasar görmesine ve hücre proteinlerinin ve lipidlerinin parçalanmasına neden olur. Alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoazol propionik asit ve aspartat reseptörlerinin aktivasyonu, eksitotoksik hasara katkısı olan membran depolarizasyonuna da neden olur (92,96,97). Bunların aksine glutamatı bağlayan metabotrobik reseptörler, iskemi ya da travmanın neden olduğu doku hasarını azaltır. Bu durum sinapslarda glutamat salınımının azalmasıyla ilişkilidir. Gerçektende bu inhibisyon ya sinaptik terminallerden amino asit salınımını uyarır ya da reseptörlerine

24

bağlanmalarını bloke eder. Bu şekilde beyni koruduğu çeşitli çalışmalarda da gösterilmiştir (92, 96)

Nitrik Oksit ile İlişkili Mekanizmalar

Santral sinir sisteminde glutamatın N-metil-D-aspartat reseptörlerini uyarması sonucunda NO sentezlenir. Normal fizyolojik durumlarda salgılanan NO, santral sinir sisteminin regülasyonunda rol oynar. Ancak hipoksi gibi durumlarda ortaya çıkan aşırı miktarda glutamat, N-metil-D-aspartat reseptörlerini uyararak aşırı miktarda NO salgılanmasına neden olur. Salgılanan bu NO de nöronlar üzerinde nörotoksik etki gösterir (92).

Reaktif Oksijen Türevleri ile İlişkili Mekanizmalar

Hücre içi kalsiyum seviyelerinin sürekli artışı ksantin oksidaz gibi sitozolik enzimlerle olduğu kadar solunum zinciriyle süperoksit anyon radikallerinin oluşumuyla da ilişkilidir. Bu radikallerdeki artış ise oksidatif stresde artışa neden olur ve beyin oksidatif hasardan etkilenir. Bunun nedenleri oksidatif metabolik aktivitenin artışı, reaktif oksijen metabolitlerinin yoğun olarak artışı, düşük antioksidan kapasite, hasarı tamir edecek mekanizmaların yeterli çalışmayışı, nöronların çoğalamaması ve sitoplazmaya oranla hücre zarı yüzeyindeki artış olarak verilebilir (92,97,98).

İnflamasyon

Hasar bölgesinde meydana gelen iskemi de inflamatuar hücrelerin varlığı hücresel hasarı artırır. Polimorfik hücreler, hücre zarına hasar veren myeloperoksidaz gibi toksik enzimler aracılığıyla hasar yapabilir. Tümör nekroz faktör α, interlökin 1 ve interlökin 6 gibi inflamatuar sitokinler de iskemiden bir saat sonra salınırlar. Bu sitokinler inflamatuar reaksiyonu indükleyebilirler ve lökositleri etkirler. İntraselüller adezyon molekülleri ve endoteliyal lökosit adezyon molekülü gibi adezyon molekülleri ve doku metalloproteinazları erkenden yayılırlar ve kan beyin bariyeri bozulunca lökositlerin salınımını kolaylaştırırlar (97,98). İnflamatuar cevabın akut fazda inhibisyonunun travma ve serebral iskemi modellerinde daha iyi sonuçlara yol açtığı görülmüştür. İnterlökin 10 gibi diğer immünomodilatör sitokinler de immün sistemde sitoprotektif etkiye sahiptirler. Bu nedenle sitokinler zedelenme sonrası ortaya çıkan inflamatuar cevabın erken (saatler içinde) ve geç (günler-haftalar) dönemlerinde rol alabilirler. Antiinflamatuar stratejileri

25

belirlerken, proinflamatuar inhibisyonun zamanlaması da dikkatle değerlendirilmelidir (97).

Endotelinler

Endotelinler vazokonstrüktör etkileriyle doku hasarında önemlidirler. Gerçektende iskemi başladıktan sonra ve daha sonraki zamanlarda endotelin seviyeleri dikkate değer bir şekilde artar. Endotelin seviyelerindeki bu aşırı artış, hasara maruz kalmış hemisferlerin büyük bölümüyle (örneğin doğrudan korteks ve striatumu içeren komşu dokular) ilişkili görülmüştür (97,98).

Apopitozis

Beyin iskemisi sonrası ölen hücreler apoptosis ya da nekroz sonucu ölenler olarak sınıflandırılabilir. Apopitosis, iskemide meydana gelen hücre ölümlerinin yarıdan fazlasından sorumludur (92,97).

KONVÜLZİYONDA NÖROLOJİK HASAR MEKANİZMALARI

Konvülziyonda beyin hasarından sorumlu birçok mekanizma vardır. Bunlardan en önemlisi nöbet sırasında ortaya çıkan hipoksidir. Nöbelerin tonik safhasında diyafragmanın kontraksyonuna bağlı olarak apne ve hipoksemi meydana gelebilmektedir. Bu da beyin, kardiak ve iskelet kaslarının oksijen talepleri arasındaki dengenin bozulmasına neden olmaktadır. Otonomik stimülasyon sonucu salivasyon artışının yanı sıra trakeal ve pulmoner sekresyon da artmaktadır. Bu da kusmalara ve aspirasyon pnömonisine neden olarak hipoksinin artmasında katkıda bulunur. Beyinde oksijen kullanımının azalması mortalite ve morbititenin artmasının en önemli nedenini oluşturmaktadır. Bu nedenle konvülziyonda öncelikle hipoksinin tedavi edilmesi gerekmektedir (99-101).

Konvülziyonda, anormal elektriksel boşalım nöronal yıkıma neden olur. Bunun mekanizması tam olarak bilinmese de muhtemelen artmış glutaminerjik eksitatör ileti ve kalsiyumun aracılık ettiği hücre yıkımı söz konusudur. Glutamat idiopatik eksitatör nörotransmiter olup N-metil-D-aspartat reseptörü de dahil olmak üzere depolarizasyonla aktive edilen birçok nöronal reseptöre bağlanır. Bunların sonucu olarak oluşan nöron içi kalsiyum girişi depolarizasyonu ve nöbetleri daha da artırır. Glutamat sodyum ve kalsiyumun hücre içine girmesi için kanalları açan reseptörleri aktive eder. N-metil-D-aspartat reseptörlerin uyarılması ile hücre içine kalsiyum ve sodyum girişi artarken hücre

26

dışına potasyum çıkar. Nöronal kalsiyum artışı ATPaz, fosfolipaz, proteazlar, endonukleazlar gibi birçok enzimi aktive eder. Bu enzimlerin aktivitesinde artış geri dönüşümsüz nöronal hasara yol açar. Ayrıca artmış ekstraselüler glutamat konsantrasyonlarında glutamat/sistin antiportu sistini hücre içine, glutamatı da hücre dışına taşıyamaz. Hücre içinde sistin miktarı azalır. Sistin hücre içinde antioksidan savunma mekanizması olan indirgenmiş glutation sentezi için gereklidir. Glutation ekstraselüler glutation tarafından tüketilirse hücreler bir çeşit programlı hücre ölümü ile ölebilirler. Bu aşırı nörotransmisyon sonucunda daha fazla nöronal hasar oluşur. GABA ise sıklıkla beyinde inhibitör nörotransmiter olarak rol alır. Ancak aşırı miktarda artmış GABA uyarısı GABA A ve GABA B reseptörlerinin her ikisi üzerinde de aktivite artışına yol açar. Presinaptik yerleşimli GABA B reseptörleri GABA A reseptörlerini feedback mekanizmayla inhibe ederek paradoksal olarak nöbetlerin artmasına neden olurlar. Asetilkolin, adenosin ve nitrik oksiti de içine alan diğer nörotransmiterler, status epileptikusun başlama ve devamında önemli rol oynayabilirler (99,100).

Konvülziyonda dolaşıma bol miktarda epinefrin ve norepinefrin salınırak hipersempatetik duruma neden olur. Bu dönemde beyinde belirgin olarak oksijen tüketiminde artış ile birlikte kardiak debide artış, taşikardi, sistemik ve pulmoner basınçta artış, bunların sonucu olarak da serebral kan akımında 2-3 kat artış oluşur. Yine bu dönemde plazma glikozu ve beynin glikoz kullanımı artar. Konvülziyon 20-30 dakikadan daha uzun devam ederse dekompansasyon gelişir. Bu andan itibaren serebral otoregülasyon bozulur, kardiak debi düşer, arteriyel hipotansiyon gelişir ve serebral perfüzyon azalır. Artmış oksijen ihtiyacı ve bunun beyine yetersiz sunumu sonucu, hücresel enerji metabolizmasında azalma ve mitokondrial yetersizlik gelişir. Organlar anaerobik metabolizmaya dönerler ve bunun sonucu olarak da hücresel asidoz gelişir, beyin omurilik sıvısında laktat artar, serebral ödem gelişir. Tüm epileptik nöbetler geçici olarak intrakranial basınç artışına, status epileptikusun geç döneminde ise generalize serebral ödeme neden olabilir. Ayrıca inatçı myoglobinüri ile birlikte rabdomyolizis renal yetmezliğe neden olabilir. Bu durum da beyin ödeminin artmasına katkıda bulunur. Sonuç olarak solunum yetersizliği ve hipertermi gelişir (99-101).

Epilepside, kısa nöbetlerden sonra çok az da olsa ölen nöron hücrelerinde özellikle hipokampusta apoptotik DNA fragmantasyonu gözlenmiştir (102-104). Status epileptikus beynin çeşitli bölgelerine özellikle de hipokampusta nöronların ölümüne sebep olmaktadır. Status epileptikustan sonraki hücre ölüm mekanizması hakkında epilepsi araştırmalarında

27

hala çelişkiler bulunmaktadır (105). Otuz dakikadan daha uzun süren status epileptikus nöbetlerinin hem deney hayvanlarında hem de insanlarda nöronal ölüme sebep olduğu bildirilmektedir. Status epileptikusun indüklediği nöronal ölüm morfolojik olarak nekrotiktir (102,106,107).

Nöbetleri takiben apoptozisin oluşumunda kaspaz ve Bcl-2 gibi düzenleyici proteinlerin oldukça önemli role sahip olduğu bildirilmektedir. Deneysel olarak yapılan bir çalışmada status epileptikus indüklendikten sonra kaspaz inhibitörleri verilmiş ve bu inhibitörlerin verilmesinden önce ve sonraki apoptotik hücre ölümü değerlendirildiğinde hücre ölümünün azaldığı ve nöbetlerin engellendiği görülmüstür (108).

NÖROLOJİK HASAR BELİRTEÇLERİ

Nörolojik hasarın tanısında görüntüleme yöntemlerinin maliyetinin fazla olması özellikle radyasyon içeriğinin olması klinisyenleri bu hasarın gösterilmesinde diğer tanı yöntemlerinin kullanılmasına itmektedir. Nöronal hasarın şiddetinin araştırılması için biyokimyasal belirteçler olan, S-100 β, NSE, GFAP, MBP, Tau protein üzerinde çalışılmıştır.

Serum 100 Beta Protein

Serum 100 beta protein en iyi biçimde çalışılmış olan beyin hasarı belirtecidir. S-100 β proteinleri, kalsiyum bağlayıcı proteinlerin geniş bir alt grubudur. Düşük moleküler ağrlıklı (9-13 kDa arası) 21 proteinlik bir aileyi içine alır. Hücre fonksiyonlarını düzenleyecek olan hedef proteinlerle kalsiyum bağlanması ile etkileşir; intrasellüler ve eksrtaselüler çok sayıda sürecin kontrolüne katılır. Beyin dokusundaki astroglial hücrelerden ve Schwann hücrelerinden salınan asidik bir proteindir. Biyolojik yarı ömrü 2 saattir, kan-beyin bariyerini geçtiği bilinmektedir. Fizyolojik fonksiyonu tam olarak anlaşılamamıştır. S-100 β sevyesi hipotermik dolaşım arrestinde, kardiyak arrest sonrası global serebral iskemide, kardiyopulmoner by-pass cerrahi sırasında, inmede ve anevrizmal subaraknoidal kanamada artmaktadır (13-17).

Nöron Spesifik Enolaz

Nöronların sitoplazmasında yer alan glikolitik bir enzimdir. İnsanlarda nöronal yaralanmayı gösteren güvenilir bir belirteç olduğu, travmadan sonra 6 saat içinde seruma salındığı, tavmatik beyin yaralanmalarının şiddeti ile serum NSE sevyeleri arasında

28

korelasyon olduğu gösterilmiştir. Kafa travması dışında status epileptikus, metastatik akciğer kanseri ve Creutzfeldt-Jakob hastalığında da artmaktadır (15).

Glial Fibril Asidik Protein

Glial fibril asidik protein astrositlerin temel ara filament proteinidir. Vücüt sıvılarındaki düzeyi astrogliozisi saptamada önemli bir araçtır. Astrogliozis travmatik beyin hasarı, inflamatuvar demiyelizan hastalıklar ve Alzheimer gibi nörodejenaratif hastalıklarda gözlenir (109).

Myelin Bazik Protein

Myelin bazik protein miyelin kılıfını oligodendrositlere bağlar. Multipl Skleroz gibi demiyalizasyonla giden hastalıklarda serumda düzeyi artar (110,111).

Tau Protein

Daha çok nöronlarda ve aksonlarda görülen mikrotubüllerin yapısal proteinidir. Serumda ve BOS’ta yükselmiş Tau proteini Alzheimer, travmatik beyin hasarı, aort operasyonlarından sonra gelişen serebral komplikasyonlar, akut iskemik inme ve nörodejeneratif hastalıklarda görülür (17).

TAU PROTEİN

Tau protein SSS nöronlarının aksonlarında lokalize, mikrotübül yapısında yer alan bir proteindir. Bu protein tubulin monomerlerinin birleşerek mikrotubülleri oluşturmasında, hücre iskeletinin korunmasında ve akson transportunun devamında önemli rol oynar (17).

İnsan Tau proteini 17. kromozom üzerine yerleşmiş genin tek bir transkripsiyonundan çıkarılmış, alternatif eklemeler sonucunda oluşan 6 değişik izoform şeklinde görülür. Tau izoformlarının moleküler ağırlığı 48-68 kDa arasında değişir (17). Tau proteini çözünürlüğü yüksek bir proteindir ve normalde aksonal mikrotubüllere yapışık halde bulunur. Mikrotubülleri stabilize ederek, rijiditeyi sağlar. Nöronal oluşum ve hücre iskeletindeki aktinle ilişkiye girerek hücre içi vezikül transportunu düzenler. Tau protein bir çok serin/treonin kinaz tarafından fosforile edilir. Bu fosforilasyon proteinin hem normal hem de patolojik fonksiyonlarını düzenler. SSS’nin dejeneratif hastalıklarında