ARAŞTIRMALAR
ANTİEPİLEPTİK TEDAVİ
ALAN HASTALARDA SERUM İMMÜNGLOBÜLİN DÜZEYLERİ
Serum immunoglobulin levels on the patients subject to antiepileptic treatment
Nebahat Taşdemir1, Sabri Batun2, Temel Tombul
3,
Mehmet Güler Sönmez3,Ahmet Yaramış4, Kenan Haspolat5
Özet: Epilepsili hastaların hümoral ve hücresel
immüıı sistemlerinde yetersizlik olduğu
bilinmektedir. Ayrıca, antiepileptik tedaviııin
epUepsili hastalarda serum immüııglobüliıı
düzeyini düşürdüğü görüşü mevcuttur .
Çalışmamızdaki amacımız aııtiepileptik tedaviııiıı,
kronik anıiepileptik tedavi alaıı hastalarda serum lg düzeylerine etkisini araştırmak, immüıı sistem
bozukluğuna ııedeıı olup olmadığına açıklık getir- mektir. K liııiğimizde epilepsi nedeniyle takip ve tedavi edileıı yaşları 1 .5 ve 49 yıl arasıııda (Orı:18.97) . olaıı, 43 hastaııııı serum
immünglobüliıı düzeyleri immüıı difüzyoıı yöııtemiyle çalışıldı. Hastaların 25'i
karbamazepiıı, 9'u valproik asit, 6'sı feııitoin, 8'i fenobarbital ve türevlerini kullaıımaktaydı. Yirmi-
altı hastada (%60) lgA ve lgM düzeyleri düşük
bulundu . Bu olguların 12'sinde lgA (%46),
JO'uııda lgM (%38,5), 4'ünde lgA ve lgM
düşüktü(%15,4). Hastalarda lg düzeyleri koııtrol
grubuna göre anlamlı olarak düşüktü (lgA içiıı
p<0.001, lgM içiıı p<0.01 ). Olgular yaş, ciııs, ııöbet tipi ve kullandıkları atiepileptik ilaç ciıısiııe
göre aııaliz edildi. Bu param etrelerl e lg
düzeyleriııiıı ilişkisi literatürle karşılaş(trılarak tarı ışıldı.
Analılar Kelimeler: Epilepsi, Aııtiepileptik tedavi,
ı nımüııglobüliııler
Yapılan çalışmalar, epilepsi ile immün bozukluk
ar:.ısıııda temelde genetik bir ilişkinin varlığını
ortaya koymuştur. Seleklif Ig G2 eksikliği olan olgularda iınınünglobülin tedavisinin nöbetleri
IJicle Üniversitesi Tıp Fakültesi 2 I 180 DIY AR BAKIR
Nöroloji.Y.Doç.Dr.t, Araş.Gör.Dr.3. iç Hastalıkları.
Y.Doç.Dr.2. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları. Araş.Gör.Dr.4.
Pro[Dr.5.
Geliş tarihi: 27 Ocak 1996
El'C'İ_\'l'S "f'tp Dergisi 17 (4) 345.349, 1995
Summary: it is knowıı tlıat, tlıere exists
iıısufficieııcy iıı humoral aııd cellu/ar immuııe
systems of epileptic patieıııs. Furıhermore there is
aıı opiııioıı tlıat aııtiepileptic treatmeııt decreases the serum inımuııoglobuliıı !eve/ iıı the epileptic
patieııts. Our aim was to study ıhe effect of aııri
convulsive tlıerapy iıı the patients subject to chronic aııtiepilepıiı: treatmeııt, oıı lg levels of
paıieııts serum, aııd also to fiıul out if it has cau- sed immuııe sysıem dysfuııctioıı. The serum
immunoglobu.liıı levels of 43 patieııts iıı ages
beıweeıı 1.5 and 49 years old (average: 18.97 years) Jıave beeıı studied by use of
immuııodiffusioıı method . Tweııtyfive patieııts
were ıaking carbamazepiıı, 9 patieııts valproic acid, 6 patieııts pheııytoin, 8 patieııts plıeııobarbital aııd its derivatives respectively. it was fouııd out thaı fgA aııd lgM le"els iıı 26
patieııts were low. lgA levels of 12 cases (46 %) lgM levels of 10 cases (38.5 %), and lgA /evels of 4 cases (15.4 %) were low iıı 26 patieıııs. it wcıs fouııd out that lg levels of patieııts were
coıısiderably /ow wlıen compcıred to coııtrol group (p<0.001 for lgA, p<0.01 for lgM). The cases were aııalysed iıı terms of age, sex, epilepsy ıype cıııd ıhe drug type used. Tlıe relation betweeıı
these parameters aııd lg levels were discussed in
comparasioıı with literature.
Key Words: Epilepsia, Antiepileptic treatment,
lmmuııoglobuliııs
kontrol altına alması, epilepsinin imınünolojik
l~meline işaret etmcktedir(l. 2). Keza sistemik lupus eritremaıozus (SLE)'lu hastaların yaklaşık
% IO'uııda epileptik nöbetlerin geliştiği
bilinmektedir.
Öte yandan antiepileptik tedavi alınımında bazı immünolojik bozukluklar gözlenir. Fenitoiıı (DPH) alan epileptik hastaların %5'inde lgA eksikliği
(lgA<0,05), % 15 vakada ise normalin altında
345
Antiepileptik tedavi alon hastalarda serum inınıiinglobiilin düzeyleri
serum IgA konsantrasyonu (IgA<0,60) olduğu doğrulanmıştır(3-6). IgM'nin fcnitoin alan hastalarda hafifçe azaldığı, lgG'nin normal olduğu bildirilmişlir(7).
Böyle vakalarda lgA düşüklüğünü izah için, fenitoinin neden olduğu anti-JgA antikorlarının varlığı ileri sürülmüşse de bu noktada tatmin edici sonuçlar alınamamıştır(8,). Fenitoin, lgA düşük
. 1 üğün ün yanısıra IgG subgruplarını da etkilemektedir. IgA eksikliği olan grupta, fenitoiıı
IgG3 ve IgG4 konsantrasyonlarını da
düşürmektedir(7,9,10). Bu durum klinik açıdan
oldukça önemlidir. Bu tip vakalarda antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen, özellikle üst solunum yolu enfeksiyonu geçiren hastaların. lgG subgrup-
larını araştırarak immünglubülin tedavisine
başlanmalıdır.(! O).
Karbamazepin (CZ), IgG2 konsantrasyonunda
düşmeye neden olmaktadır. Ancak bu düşmeyi
IgG2 eksikliği düzeyine vardırmadığı, diğer IgG
subgruplarını etkilemediği, total IgG, IgA ve IgM düzeylerini değiştirmediği bilinmektedir( 11, 12).
CZ kullananlarda erken dönemde lgA ve IgM düzeylerinde düşme olduğu, ancak 6 ayı aşan kullanımlarda Ig değerlerinin normale döndüğü bildirilmiştir(I3). Bazı yazarlar da bu durumu
yalnız IgM düzeylerinde gözlemişlerdir(14).
MATERYAL METOD
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji ve Çocuk
Sağlığı Hastalıkları Polikliniklerine başvuran
toplam 43 epilepsili hastada serum IgA, IgM, IgG, düzeyleri, immündiffüzyon metoduyla çalışıldı.
İşlem için kallostad imm ündiffüzyon kiti kullan, ldı (Kallostad; laboratories in corporated,
l 000 lake Hazeltin e Drive ehaska, MN 55318 USA). En az 6 ay süreyle antiepileptik tedavi alan hastatar seçildi. Hastaların nöbetsiz dönemlerinde
alı.nan venöz kan serumları kullanıldı. Aynca 17
sağlıklı kişi de kontrol grubu olarak çalışıldı.
IgA düzeyleri için referans değerleri 1 ,5-5 yaş arasında 14-159 mg/dL, 6-10 yaş arası 33-236 mg/dL, adölesan ve erişkinler için 151-233 mg/dl, olarak kabul edildi. IgM düzeyleri için 2-8 yaşları arasında 43-207 mg/dL, 9-10 yaş arası 52-242
346
mg/dL, adölesan ve erişkinlerde 56-352 mg/dL
değerleri normal kabul edildi. IgG düzeyleri için 1- 5 yaş arası 345-1236, 6-10 yaş arası 608-1572 ve adölesan ile erişkinlerde 639-1349 mg/dL
değerleri normal olarak alındı(16).
Kırküç hastanın 25'i ez, 9'u valproik asit(V A), 6'sı
DFH, 8'i fcnobarbital(PB) ve türevlerini
kullanmaktaydı .
Olgular yaş, cinsiyet, konvülziyon tipi ve
kullandıkları antiepileptik tedavi cinsine göre analiz edildi. lstatistiki değerlendirmede student - t testi kullanıldı.
BULGULAR
Serum immünglobülinleri (Ig) çalışılan 43 epileptik hastanın %81 'i erkek (n=35), % 19'u
kadın(n:;;:8)dı. Hastaların yaşları 1.5 ile 49 yıl arasında değişmekteydi (Yaş ortalaması ve SD
;18.97
±
11.28 yıl).Olguların Ig düzeylerinin normal ve düşük oluşuna yaş gruplarındaki referans değerleri esas
alınarak karar verildi. On yaşın altında sadece 3
hastamız bulunuyordu. Bunların lg düzeyleri normal sınırlardaydı.
Olguların %60'ında (n:;;:26) serum immünglobülinleri IgA ve/veya IgM düşük
bulundu. Onycdi hasta normaldi(%40), hastaların
%27.8'inde (n:;;:J 2) IgA, %23.2'sinde (n:;;: 10) IgM,
%9.3'ünde (n:;;:4) ise IgA ve IgM birlikte düşüktü.
IgG düzeyleri vakalarımızın tümünde normaldi.
ez kullananların 17'sinde (%72), VA kullanların
5'inde (%6'.2,5), DFH alanların l'indc (%20), PB
alanların 3'ünde (%37,5) Ig eksikliği saptandı(Tablo 1).
Antiepileptik alan hastaların (n:;;:43) ve kontrol grubunun (n= 17) lgA düzeyleri ortalaması sırasıyla 148.7 ± 70.2 mg/dl 196.4 ± 39.3 mg/dl olarak bulundu(!: 3.39, p<0.001). IgM ortalamaları
ise sırasıyla 105.5 ± 39.2 mg/dl ve 131.9 ± 17.7 mg/dl olarak ölçüldü(!: 3.24. p<0.01). IgG düzeyle- ri hasta grupta 922,3 ± 133,3 mg/dL, kontrol grubunda 903.2±98,2 mg/dL olarak ölçüldü
Erciyes Tıp Dergisi 17 (4) 345-349, 1995
(l=0.61, p>0.05) (Tablo II).
Anıiepileptik kullanan hasla grubunda lgA ve IgM düzeylerinin kontrol grubuna göre anlamlı olarak
düşük olduğu görüldü.
Nöbet tiplerine göre analiz yapıldığında; 30
hastanın grand-mal, 3'ünün pelit mal, ! 'inin miyoklonik, 5'inin psikomotor ve 4'ünün fokalmotor tipte nöbet geçirdiği tespit edildi.
Taşdemir, Ballın, Trınıbııl, Sönmez, Yaramış. /laspolaı
Grand mal ·nöbet geçiren 30 hastanın 20'sinde lg
düşüklüğü saptandı.
Pelit mal nöbet geçiren 3 olgunun hiçbirinde Ig
eksikliği gözlenmedi. Psikomotor nöbet geçiren 5 olgunun 2'sindc, fokalmoıor nöbeti olan 4 olgunun 2'sinde ve miyoklonik nöbeti olan bir olguda Ig
eksikliği tespit edildi. Grand mal tipi konvülziyonu olan olguların büyük çoğunluğunda Ig eksikliğinin saptanması dikkat çekti (Tablo Hl).
Tablo 1. Anticpilcptik ilaç -lg ı:ksikliği ilişkisi
lmmun
ez
(n=25) VA (n=8) FB (n=8) DFH (n=5)Globulin Sayı % Sayı % Sayı % Sayı %
D A 10 40 .0 4 50.0 1 12 1 20 .0
Ü
ş M 7 28.0 1 12.5 2 25.0
o
O.OÜ
K Toplam 17 68.0 5 62.5 3 37.5 1 20 .0
Normal 8 32.0 3 37.5 5 62.5 4 80 .0
Tablo il. Hasta ve kontrol gruplarında lg ortalamaları
lg Hasta Kontrol
plgA (mg/dl) 148.7±70.2 196.4±39.3 p<0.001 lgM (mg/dl) 105 .5±39.2 131.9±17 . 7 p<0.01 lgG (mg / dl) 922 . 3±133.3 903 . 2 ± 98 . 2 p>0.05
Erciyes Tıp Dergisi 17 (4) 345 14n • 347
Aııliepilepıik tedavi alan hastalarda serum imnıiinglobiilin diizeyleri
Tablo lll. Nöbet tiplerine göre lg düzeyleri
Nöbet Tipi lg Düzeyi
Toplam
Normal
Sayı %
Grand Mal 10 33 .3
Petit Mal 3 100.0
Miyoklonik
o
O.OPsikomotor 3 60.0
Fokal Motor 2 50 .0
Toplam 18 41.9
TARTIŞMA
İlk kez Sorrell ve arkadaşları (17) antikonvülzan tedavi alan hastalarda, bu tedavinin sonucu olarak ortaya çıkan selektif IgA yetersizliğinden söz etti.
Bu gözlem diğer araştırıcılar tarafından da doğrulandı. Pechadre(l8), tedaviye yanıt alınamayan epilepsili hastalarda immürıglobülin enjeksiyonu ile tedaviye yanıt alınacağını tespit etti.
Biz çalışmamızı tedavi öncesinde hastalarımıza immünolojik tetkik uygulayamadığımızdan epilepsinin immünulojik yönü üzerine yönledirmedik.Bu konuyla ilgili ileri bir araştırma planladık.
Gerek epilepside ve gerekse antiepileptik tedavi alıııımıııda IgG alt gruplarının etkilendiğini literatür taramamızdan bilmekle bernber, teknik yetersizlikler nedeniyle bu konuyu da inceleyemedik.
Antiepileptik tedavi alan hastaların IgA düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşüktü(p<0.001). IgM düzeyleri de kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşüktü (p<O.O 1 ).
Literatürde antiepileptik tedavi öncesi ve sonrası serum Ig düzeyi ile kontrol grubu ortalamaları arasındaki farkın anlamlı olmadığı hildirilmiştir(l 9). Bu açıdan bizim sonuçlarımız oldukça dikkat çekicidir.
348
Sayı Düşük
% Sayı %
20 66.7 30 100.0
o
O.O 3 100.01 100.0 1 100.0
2 40.0 5 100.0
2 50.0 4 100.0
25 58 .1 43 100.0
CZ tedavisi gören hasta grubunda; Pacifici ve
arkadaşları( 12) lgG. IgA ve IgM düzeylerinde değişiklik olmadığmı tespit etti. Gilhus(l 3), IgM ve lgA'nın serum düzeylerini düşürdüğünü belirledi. Strandjord(20) ise, IgG ve IgA'nııı arttığını. IgM'nin değişmediğini ifade etti. Biz ise, CZ tedavisi alan epilepsili hastalarımızın %40'ında IgA düşüklüğü. %28'inde lgM düşüklüğü tespit ettik. Sonuçlarımız Gilhus'un ( 13) çalışmasıyla uyumluydu.
Fenitoin tedavisi gören hastalar üzerinde yapılan araştırmalar oldukça tutarlıdır. IgA ve lgM de
düşme, IgG'nin ise normal olduğu
bildirilmektedir(3.7). Ancak, lgA'nın daha çok etkilendiği vurgulanmaktadır( 17). Başaran ve Kansu'ya (21) ait bir çalışmada, fenitoin tedavisi gören hastaların IgG ve IgA düzeylerinin etkilenmediği, IgM de ise artış olduğu vurgulanmıştır.
Bizim çalışmamızda ferıitoin alan 5 vakamızııı l'inde lgA eksikliği mevcut iken, IgM ve IgG nor- mal bulundu. Bu durum vaka sayımızın az olmasına rağmen literatür ile uyumluydu(3. 7, 17).
Arıcak Başaran'ın(21) serisiyle çelişmekteydi.
Ferıobarbital alan 8 vakamızın 1 'inde IgA. 2'sinde lgM düzeyi düşüktü. lgG ise normaldi. Bir çalışmada erişkin epileptiklcrde PB serum Ig düzeylerini değiştirmediği tespit edilmiştir(l5).
Valproik asit alan 8 vakarnızın 2'sinde lgA, ! 'inde
Erciye,; Tıp Dergisi 17 (4) 345-349, 1995
lgM düşüklüğü söz konusuydu . IgG ise bu vakalarda normaldi. Literatürde bunu
karşılaştıracak bir veriye rastlamadık. Her ne kadar IgA eksikliği dikkat çekici olsa dahi, kesin yorum için daha geniş serilere ihtiyacımız vardır.
Sonuç olarak; özellikle karbamazepin başta olmak
KAYNAKLAR
1. Aarli JA. lmmunologıcal aspects of epilepsy.
Braiıı Dev 1993; 15: 4/-9.
2. Çetinkaya F, Uysal S. Çocukluk döııemiııde
Refrakter epilepsiler ve tedavi yaklaşımları.
İlaç ve Tedavi Dergisi 1993; 6: 303-304.
3. Aarli JA, Tender O. Effect of aıııiepileptic
drugs on serum and salivary lgA. Scand J lmmunol 1975; 4: 391-396.
4. Bardana El Jr, Gabourel JD, Davies Gf-f, Craig S. Effecıs of phenyıoin oıı maıı's immu-
ııiıy: Evaluation of changes iıı serum immunoglobülins, complemeııı aııd aııtiııuclear antibody. Am J Med 1983; 289- 296.
5. Foıııana A, Sauter R, Grob PJ, Joller fi. fgA
dejicieııcy epilepsy, and hydaıııoin medicaıion. Lancet 1976; 11 : 228-231.
6. Ruff ME, Pincus LG, Sampsoıı HA.
Pheııytoin induced fgA depression . Am J Dis Child 1987; 141: 858 - 861.
7. Gilhus NE, Lea T. fgG suhclasses iıı
epileptic patients treated with pheııytoin. J Neurol 1989;236: 149 -52.
8. Gilhus, NE, Hammarstrom L.Anti-fgA aııti
bodies in epilepıic patients wiıh a low serum fgA concentration. ini J fmmuno pharmacol 1991;13: 185-8.
9. fschizaka A, Nakaıırish-M. Phenytoin- induced, fgG2 aııd lgG4 deficiencies iıı a
patieııt wiıh epilepsy. Acta Paediat 1992;
81:646-8.
10. GrossT, Shalev RS, Kazir E, Eııgelhard D, Amir N. lııtravenous high dose gamma globulins for interacıable childhood epilepsy. Acta Neurol Scand 1993; 88: 204 - 9.
11. Gillıus NE, lea T. Carbamazepiııe : Effect on lgG subclasses in epileptic paıieıııs.
Epilepsia 1988; 29: 317 -320.
12. Pacifici R, Paris l. lmmunologic aspecıs of
carbamazepiııe treatmeııt iıı epilepıic
Erciyes Tıp Dergisi 17 (4) 345-349, 1995
Taşdemir, Baııın, Tombul. Sönmez, Yaramış, Haspolaı
üzere antikoııvülzaıı ilaçlar. sciuııı lgA ve IgM dü- zeylerinde düşmeye yol açmaktadır. Bu nedenle
sık enfeksiyon geçiren cpilcptik olguların serum lg düzeyl erinin değerlendirilmesi ve
antikoııvülzan tedavinin yeniden gözden geçirilmesinin yararlı olacağı kanaatine varıldı.
paıieııts. Epilepsia 1991; 32: 122 -7.
13. Gilhus NE, Straııdjord RE, Aarli JA. The effect of carbamazepiııe oıı serum
immuııoglobuline conceıııratioııs. Acta Neurol Scand 1982; 66: 172 -9.
14. Dashora UK, Pangariya A, Sharma BM.
fmmunglobuliıı abnormalities in epileptics
oıı loııg term anticoııvulsanı therapy. Acta Med Scand 1977; 201: 69 - 74.
15. Shakir R, A Behaıı PO, Dick H, lambie DG.
Meıabolism of immuııoglobuliıı A, lymphoc yte fuııctioıı and hisıocompatibility iıı paıieıııs on aıııicoııvulsaıııs . .f Neurol Neurosurg Psychiatry 1978; 41 : 307 -311.
16. Behrınaıı RE, Kliegınan RM, Ne/son NE, Vaughan VC. Nelsoıı Texıbook of Pediatrics (14 th ed), WB Sauııders, Philadelphia 1992,pp /113-1114.
17. Sorrell TC, Forbes IJ. Depressioıı of immuııe compeıeııce by pheııytoin and carbamazepine, studies in vivo and iıı vitro.
Cliıı Exp fınınwı 1975; 20: 273-285.
18. Pechadre .IC, Sauvezie B, Osier C, Gibert J.
Traitmeııt des Eııcephalopathies
Epileptiques de l'eııfant par !es gammaglobulines. Rev EEG Neurophysiol
1977; 7: 443 - 447.
19. Tütüııcüoğlu S. Meral A. Özgür T.
Aııı;koııvülzan ilaçların serum
iınmuııoglobüliıı düzeylerine etkisi. Ege Tıp
Dergisi 1990; 29: 43 - 45.
20. Strandjord RE Jolıannessen Sl, Aarli JA. Serum coııceııtrations of immunoglobulins in
patieııts wiıh epilepsy treated with
carbamazepiııe. Acta Neurol Scand 1980;
61: 2603.
21. Başaran N, Kansu E, Hıııc(l/ F. Serum
frnmuııoglobuliııs, complement levels and lymphocyte sub populatioııs in pheııytoin ıreaıed epilep ti c patieııts.
lmmuııopharmacol, lmmunotoxıcol 1989;
11: 335 - 46.
349
