Ankilozan spondilitli hastalarda d vitamini düzeyinin hastalık aktivitesi ve inflamatuar parametreler üzerine etkisi

T.C.

SELÇUK ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

ANKİLOZAN SPONDİLİTLİ HASTALARDA D VİTAMİNİ

DÜZEYİNİN HASTALIK AKTİVİTESİ VE İNFLAMATUAR

PARAMETRELER ÜZERİNE ETKİSİ

Uzm. Dr. Serpil ERGÜLÜ EŞMEN

İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI ROMATOLOJİ BİLİM DALI YAN DAL UZMANLIK TEZİ

DANIŞMAN Doç. Dr. Sema YILMAZ

T.C

SELÇUK ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

ANKİLOZAN SPONDİLİTLİ HASTALARDA D VİTAMİNİ

DÜZEYİNİN HASTALIK AKTİVİTESİ VE İNFLAMATUAR

PARAMETRELER ÜZERİNE ETKİSİ

Uzm. Dr. Serpil ERGÜLÜ EŞMEN

İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI ROMATOLOJİ BİLİM DALI YAN DAL UZMANLIK TEZİ

DANIŞMAN Doç. Dr. Sema YILMAZ

Bu araştırma Selçuk Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinatörlüğü tarafından 13102020 proje numarası ile desteklenmiştir.

ii TEŞEKKÜR

Eğitim süresince yetişmemde emeği geçen, tez çalışmamın yürütülmesinde her türlü kolaylığı sağlayan ve deneyimlerini benimle paylaşan değerli hocam Doç. Dr. Sema YILMAZ’a,

Çalışmam boyunca desteğini hep yanımda hissettiğim biricik yeğenim Buse AKÇAY’a,

Çalışmaya katılmayı kabul eden hastalarımıza,

Hayatım boyunca hiçbir fedakârlıktan kaçınmamış sevgili aileme, Teşekkür ederim…

iii İÇİNDEKİLER Sayfa KABUL VE ONAY i TEŞEKKÜR ii İÇİNDEKİLER iii SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ vi TABLOLAR DİZİNİ viii ŞEKİLLER DİZİNİ ix 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1. Ankilozan Spondilit 3 2.1.1. Tarihçe 3 2.1.2. Epidemiyoloji 4 2.1.3. Etyopatogenez 4

2.1.3.1. Genetik ve Ankilozan Spondilit 5 2.1.3.2. HLA-B27 ve Ankilozan Spondilit 5 2.1.3.3. Non-B27 HLA Genleri ve AS 6 2.1.3.4. HLA-B27 ve İmmün Sistem Tarafından Tanınmaya Bağlı

İnflamasyon 7

2.1.3.4.a. Artritojenik Peptid: Moleküler Benzerlik Hipotezi 7 2.1.3.4.b. Ağır Zincir Homodimerleri 8 2.1.3.4.c. Protein Katlanma Kusurları (Misfolding) 8 2.1.3.5. Çevresel Faktörler ve İmmün Yanıt 9

2.1.4. Histopatoloji 9

iv

2.1.6. Fizik Bakı 13

2.1.7. Laboratuvar 14

2.1.8. Radyoloji 15

2.1.8.1. Konvansiyonel Röntgen Tekniği 15 2.1.8.2. Manyetik Rezonans Görüntüleme 17 2.1.8.3. Bilgisayarlı Tomografi (BT), Nükleer Tıp Uygulamaları ve Ultrasonografi 18 2.1.9. Tanı ve Aksiyel Spondiloartrit 19

2.1.10. Tedavi 25

2.1.11. Hastalık Aktivitesi İzlemi ve Tedaviye Yanıtın Değerlendirilmesi 30

2.2. D Vitamini 36

2.2.1. D Vitamini Metabolizması 36

2.2.2. D Vitaminin Etki Mekanizması 38 2.2.3. D Vitamin Eksikliği ve Tedavisi 42 2.2.4. D Vitaminin İskelet Sistemi Dışındaki Etkileri 45

2.3. ADMA (Asimetrik Dimetilarginin) 53

2.3.1. ADMA’nın Tarihçesi 54

2.3.2. ADMA Metabolizması 54

2.3.3. ADMA Ölçüm Yöntemleri 60

2.3.4. ADMA ile Hastalıkların İlişkisi 61

2.4. IL-6 66

2.5. TNF- α 68

3. GEREÇ VE YÖNTEM 70

3.1. Çalışma Grubunun Belirlenmesi 70

3.2. Araştırmaya Alınma Kriterleri 70

v

3.4. Araştırma Başladıktan Sonra Çıkarılma Nedenleri 71

3.5. Laboratuvar Ölçümleri 71

3.6. TNF-α, IL-1, IL-6 ve ADMA Ölçülmesi 72

3.7. İstatistik 73

3.8. Etik Kurul Onayı 73

4. BULGULAR 75 5. TARTIŞMA 88 6. SONUÇ VE ÖNERİLER 95 ÖZET 97 SUMMARY 99 KAYNAKLAR 101 ÖZGEÇMİŞ 115

vi SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ

ADA : Adalimumab

ADMA : Asimetrik Dimetilarginin

ANTXR 2 : Antraks Toksin Reseptör 2

AP : Anteroposterior

AS : Ankilozan Spondilit

ASAS : Assesment of Spondylo-Arthritis Internatıonal Society BASDAI : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index BASFI : Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index BAS-G : Bath Ankylosing Spondylitis Patient Global Score BASMI : Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index BASRI : Bath Ankylosing Spondylitis Radiological Index

BH4 : Tetrahidrobiopterin

BT : Bilgisayarlı Tomografi

Camp : Siklik Adenozin Monofosfat

CD : Cytotoxic

CMV : Sitomegalovirüs

COX-2 : Spesifik Siklooksijenaz-2

CRP : C-Reaktif Protein

CYP2D6 : Sitokrom P450 2D6

DDAH : Dimetilarginin Dimetilaminohidrolaz

DFI : Dougados Fonksiyonel İndeksi

DM : Diabetes Mellitus

DVBP : D Vitamini Bağlayıcı Protein

DVR : D Vitamini Reseptörü

EA : Enteropatik Artrit

eNOS : Nitrik Oksit Sentaz

ERAP 1 : Endoplazmik Retikulum Amino Peptidaz 1

ESH : Eritrosit Sedimantasyon Hızı

ESR : Eritrosit Çökme Hızı

ESSG : European Sustainability Science Group

ETN : Etanersept

FABERE : Fleksiyon Abduksiyon Eksternal Rotasyon

FAD : Flavin Adenin Dinükleotid

FGF : Fibroblast Büyüme Faktörü

FMN : Flavin Mononükleotid

GIS : Gastrointestinal

GRE : Gradient Echo

HLA : Human Lökosit Antijen

HPLC : Yüksek Basınçlı Sıvı Kromatografisi

IFN : İnterferon

vii

INF : İnfliksimab

KBY : Kronik Böbrek Yetmezliği

KIR : Killer İmmunoglobulin-Like Receptor

KKY : Konjesif Kalp Yetmezliği

KS : Kortikosteroid

LDL : Düşük Dansiteli Lipoprotein

LIR : Leukocyte İmmünoglobulin-Like Receptor

MAP : Mitojen Aktive Eden Protein

MISS : MR Imaging of Seronegative Spondyloarthropathies

MR : Manyetik Rezonans

MRG : Manyetik Rezonans Görüntüleme

MS : Multiple Skleroz

MTX : Metotreksat

NK : Naturel Killer

NSAID : Non Steroid Anti İnflamatuar İlaçlar NSAİİ : Non Steroidal Anti İnflamatuar İlaçlar

PET-CT : Positron Emission Tomograpy-Computed Tomography

PKA : Protein Kinaz

PRMT : Protein Arginin Metil Transferaz

PsA : Psöriatik Artrit

PTH : Parathormon

RA : Romatoid Artrit

ReA : Reaktif Artrit

RF : Romatoid Faktör

RXR : Retinoik Asit X Reseptörü

SAH : S-Adenozil Homosisteine

SAM : S-Adenozil Metiyonin

SASSS SIE

: Stokes Ankylosing Spondylitis Spine Score : Sakroiliak Eklem

SpA : Spondiloartrit

SPARCC : Spondyloarthritis Research Consortium of Canada

SSS : Santral Sinir Sistemi

SSZ : Sülfasalazin

STIR : Short Tau İnversion Recovery

TGF : Transforming Büyüme Faktörü

TLR : Toll Like Reseptor

TNF-α : Tümör Nekrozis Faktör α

TSE : Turbo Spin Echo

uSpA : Farklılaşmamış Artrit

UVB : Ultraviyole B

VDRE : Vitamin D Responsible Element

viii TABLOLAR DİZİNİ

Tablo 2.1.1. Ankilozan Spondilitin Klinik Belirtileri

Tablo 2.1.2. İnflamatuar Bel Ağrısının Özellikleri (Calin A) Tablo 2.1.3. İnflamatuar Bel Ağrısının Özellikleri (Rudwaleit M) Tablo 2.1.4. İBA Experleri (ASAS)

Tablo 2.1.5. New York Kriterlerine Göre Radyolojik Sakroileit Dereceleri Tablo 2.1.6. Roma Sınıflandırma Kriterleri

Tablo 2.1.7. New York Sınıflandırma Kriterleri

Tablo 2.1.8. Modifiye New York (1984) Sınıflandırma Kriterleri Tablo 2.1.9. Amor Sınıflandırma Kriterleri

Tablo 2.1.10. Avrupa Spondiloartropati Çalışma Grubu (ESSG) Sınıflandırma Kriterleri

Tablo 2.1.11. Aksiyel SpA Sınıflandırma Kriterleri

Tablo 2.1.12. ASAS Periferik SpA Sınıflandırma Kriterleri Tablo 2.1.13. BASDAI

Tablo 2.1.14. BASFI

Tablo 2.1.15. Hastalık Aktivite İzlem ve Tedaviye Yanıt Değerlendirme Tablo 2.2.1. Serum 25(OH)D Düzeylerine Göre D Vitaminine Ait Klinik Tanımlamalar

Tablo 2.2.2. D Vitamin Eksikliği Nedenleri

Tablo 2.2.3. D Vitamin Eksikliği Riski Yüksek Olanlar Tablo 2.3.1. ADMA Düzeyini Azaltmada Etkili Ajanlar Tablo 4.1. Hastalara Ait Demografik Özellikler

Tablo 4.2. D Vitamini Düzeyi <20 ng/mL ve ≥20 ng/mL iken Fizik Muayene Bulguları ve Hastalık Aktivite Parametreleri

Tablo 4.3. D Vitamini Düzeyi <20 ng/mL ve ≥20 ng/mL iken Biyokimya Parametreleri

Tablo 4.4. D Vitamini Düzeyi <20 ng/mL ve ≥20 ng/mL iken İnflamatuar Parametreleri

Tablo 4.5. Vitamin D Düzeyi ile İlişkili Parametrelerin Kolerasyon Analizi

ix ŞEKİLLER DİZİNİ

Şekil 2.2.1. Vitamin D Metabolizması

Şekil 2.2.2. Vitamin D’nin Etki Metabolizması Şekil 2.2.3. FGF 23 ve Vitamin D Sentezi

Şekil 2.2.4. Aktif D Vitamininin İmmün Sistem Üzerine Etkisi

Şekil 2.2.5. D Vitamininin Doğal ve Kazanılmış İmmün Sistem Üzerine Etkisi

Şekil 2.2.6. Vitamin D ve CD4 T Hücre Etkileşimi

Şekil 2.3.1. Argininin Metillenmiş Formlarının Sentezi ve Formları Şekil 2.3.2. ADMA Metabolizmasının NO Tarafından Düzenlenmesi Şekil 2.3.3. ADMA Metabolizması Genel Görünümü

Şekil 4.1. Tablo 4.2’deki Verilerin Grafik Olarak Görünümü Şekil 4.2. Tablo 4.3’teki Verilerin Grafik Olarak Görünümü Şekil 4.3. Tablo 4.4’teki Verilerin Grafik Olarak Görünümü Şekil 4.4. Vitamin D Düzeyi ile ADMA Arasındaki İlişki Şekil 4.5. Vitamin D Düzeyi ile SDMA Arasındaki İlişki Şekil 4.6. Vitamin D Düzeyi ile LNMMA Arasındaki İlişki Şekil 4.7. Vitamin D Düzeyi ile Arginin Arasındaki İlişki Şekil 4.8. Vitamin D Düzeyi ile Sitrülin Arasındaki İlişki

1 1. GİRİŞ

Ankilozan Spondilit tipik olarak hayatın üçüncü dekadında, gelişmekte olan ülkelerde ise daha erken ve sıklıkla daha fazla özürlülüğe neden olacak şekilde çocukluk çağında ve adolesan çağda görülen kronik, inflamatuar, multisistemik romatizmal bir hastalıktır. Başta HLA-B27 olmak üzere genetik faktörler hastalığa yatkınlık sağlar.

Sakroiliak eklemler, omurga ve bazı entezis yerlerine yakın periferik bölgelerdeki subkondral kemik iliği inflamasyonu, karakteristik histopatolojik özelliği olan kronik, sistemik, inflamatuar bir romatizmal hastalıktır. Sakroiliit hastalığa damgasını vurur. Klinik özelliklerinde inflamatuar kronik bel ağrısı ve tutukluk, omurga hareketlerinde ve göğüs ekspansiyonunda kısıtlanma görülür. Bazı hastalarda akut anterior üveit veya daha az sıklıkta eklem dışı bulgular görülür. Bazı hastalarda psöriazis, inflamatuar bağırsak hastalığı ve reaktif artritler ile birliktelik görülebilir. Non–steroid anti-inflamatuar ilaçların optimal dozlarına genellikle iyi yanıt verir.

Ankilozan spondilitte başarılı bir tedavi için erken tanı, hasta eğitimi ve fiziksel tedavi esastır. Fiziksel tedavinin amacı, postür ve hareketin mümkün olduğunca normale yakın bir şekilde restore edilmesi ve sürdürülmesidir. Hasta tarafından yapılan düzenli egzersiz programına hayat boyu devam edilmelidir. Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar ve anti-TNF ilaçları aksiyel tutulumlu AS hastaları için etkili görülen yegane ilaçlardır. Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar ağrı ve tutukluğu azalttıkları gibi fiziksel tedaviyi de kolaylaştırırlar ve hatta radyolojik ilerlemenin önlenmesinde etkili olabilirler. Sülfasalazin ve metotreksat, periferik eklem tutulumunda etkili görünmektedir. Anti-TNF-α tedavisi semptomların giderilmesinde fonksiyonel kısıtlamanın ve radyolojik ilerlemenin azaltılmasında çok etkili olup, hastalığın modifikasyonu açısından da gerçek bir potansiyele sahip görünmektedir.

Vitamin D sekosteroid yapıda bir hormondur. Vitamin D ile güçlendirilmemiş besinler hariç besinlerde D vitamini düzeyi düşüktür ve günlük ihtiyacı karşılayamamaktadır. Deriden ultraviyole radyasyon ile sentezlenir. Ülkemizin bulunduğu enlemde vitamin D sentezi mayıs-kasım ayları arasında gerçekleşir.

2

D vitamin eksikliği ülkemizde adolesanlarda kış aylarında %59, yaz aylarında %25, postmenopozal kadınlarda %51 oranında görülmektedir. Ciddi D vitamini eksikliği çocuklarda rikets ve erişkinlerde osteomalaziye neden olur. Kas iskelet sisteminin yanı sıra immün sistemde sitokin regülasyonu, immünglobulin sentezi, kardiyovasküler sistemde kan basını regülasyonu, kan şekeri kontrolü, meme, kolon ve prostatta anjiogenez inhibisyonu ve apopitoz indüksiyonuna etkilidir. Epidemiyolojik çalışmalarda vitamin D eksikliği ile multiple skleroz, tip 1 diabetes mellitus, romatoid artrit, inflamatuar barsak hastalıkları, duygu durum bozuklukları, meme, prostat ve kolon kanseri arasında ilişki olabileceği öne sürülmekte fakat sebepsel bir ilişki henüz ortaya konulamamaktadır.

Yapılan çalışmalarda D vitamini düzeyi ile ankilozan spondilitli hastalarda hastalık aktivitesi arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. Fakat IL-1, IL-6, TNF-α ve ADMA (Nitrik oksit sentatazın endojen inhibitörüdür) gibi inflamatuar parametreler henüz çalışılmamıştır. Hastalık aktivitesi sadece BASDAI, BASFI gibi değerlendirmeler ve sedimantasyon ve CRP ile yapılmıştır. D vitamin düzeyi normal seviyelere geldikten sonra karşılaştırma yapılan çalışma ise bulunmamaktadır. Çalışmamız IL-1, IL-6, TNF-α, ADMA gibi inflamatuar parametrelerin kullanıldığı ve D vitaminin düşük ve normal düzeylerinde karşılaştırmanın yapıldığı ilk çalışma olma özelliğine sahiptir. Osteroporosis International dergisinde yayınlanan bir çalışmada (Lange ve ark. 2001) 70 hastada Mayıs-Ağustos 1998 arasında vitamin D düzeyi değerlendirildiğinde serum 1,25 (OH)2 vitamin ve PTH ile hastalık aktivitesi arasında negatif ilişki bulunmuştur. Chinese Medical Journal dergisinde yayınlanan bir diğer çalışmada ise (Durmuş ve ark. 2012) 99 AS hastasını D vitamini düzeyine göre normal yetersiz ve eksik olarak 3 gruba ayırdıklarında D vitamini düşüklüğü ile hastalık aktivitesi arasında negatif ilişki saptanmıştır.

Bu çalışmada AS’de vitamin D düzeyi ile hastalık aktivitesi yanı sıra inflamatuar sitokinler olan IL-1, IL-6, TNF-α ve ADMA arasındaki ilişkiyi ortaya koymak amaçlanmıştır.

3 2. GENEL BİLGİLER

2.1. Ankilozan Spondilit

Ankilozan spondilit (AS) başlıca sakroiliak eklemleri ve omurgayı tutan, ekstra artiküler klinik bulgular gösteren, nedeni tam olarak bilinmeyen, sistemik, kronik ve inflamatuar romatizmal bir hastalıktır [1]. AS, spondiloartrit (SpA) olarak bilinen bir grup hastalığın prototipini oluşturmaktadır. SpA’ler, başlıca aksiyel eklemleri ve alt ekstremite büyük eklemlerini asimetrik olarak tutan, sıklıkla göz, deri ve mukoza belirtilerine neden olan ve romatoid faktörün negatif olduğu bir grup hastalıktır. Bu grupta AS dışında, psöriatik artrit (PsA), reaktif artrit (ReA), inflamatuar bağırsak hastalıkları ile ilişkili artrit (EA, enteropatik artrit) ve bu hastalıklardan herhangi birinin tanısının konulamadığı ama klinik özellikleri SpA ile uyumlu olan “farklılaşmamış SpA (uSpA)” yer alır. AS için uzun yıllar farklı isimler kullanılmıştır. Bunlar Marie-Strümpell hastalığı, Von Bechterew hastalığı, Pelvospondilitis Ossifikans ve Romatoid spondilit'tir.

2.1.1. Tarihçe

Çok eski dönemlere ait paleopatolojik ipuçları olmasına karşın, o dönemde tanımlar diffüz idiopatik skeletal hiperosteozis ile karışmaktadır. Mısır mumyalarında gözlenmiştir. İlk kez 1693'te İrlandalı Dr. Bernard Connor patolojik tanımını yapmıştır. 1897'de Strümpell, 1898'de Marie, 1893'te Von Bechterevv hastalığa ait ilk klinik raporları yayınlamıştır. 1930'da Krebs, Scott, Forrestier eş zamanlı olarak sakroiliiti radyolojik olarak tanımlamışlardır. Kısa bir süre sonra Robert ve Forrestier sindesmofitleri gözlemişlerdir. 1920'de AS'de spinal ağrı için radyoterapi uygulanmış ancak daha sonra lösemi riskinin arttığı belirlenmiştir. 1961'de Roma AS kriterleri, 1966'da New York kriterleri yayınlamış ve uzun süre kullanılmıştır. 1960-70'lerde seronegatif spondilartropati konsepti oluşmuştur. 1973'te Brewerton ve Schlosstein HLA-B27 ilişkisini tanımlamış, 1980'lerin sonlarında HLA-B27 geni ve subtiplerinin genetik özellikleri belirlenmiş, 1991'de ise molekülün kristal yapısı ve peptid bağlayan oluk tanımlanmıştır.

4 2.1.2. Epidemiyoloji

AS’nin beyazlardaki sıklığı %0.1-1.4 arasında olup, ortalama %0.5’dir. [1-3] İnsidans yılda 100.000 kişide 7.3 olarak bildirilmiştir. İnsidans oranı coğrafi bölgelere ve etnik guruplara göre değişmektedir. ABD’de, Finlandiya’da, Yunanistan’ın kuzey batı kesimlerinde, Japonya’da yapılan insidans çalışmalarında insidansın sırayla yüz binde; ABD’de; 6.6 ve 7.3, Finlandiya’da; 6.3 ve 5.8, Yunanistan’da; 1.5 ve Japonya’da Yunanistan’a göre çok daha düşük olduğu görülmüştür [4-10]. Erkeklerde kadınlara göre 2.5-3 kat daha fazla [11] görülen AS’nin başlama yaşı, adolesandan genç erişkin yaşa kadar değişebilir. Hastaların %15’inde hastalık 16 yaşından önce başlar (juvenil AS). Bu oran ileri ülkelerde %40’a kadar çıkabilir [1] ve yaklaşık 28 yaşlarında pik değere ulaşır [12]. AS’li hastaların %4’ü 15 yaşından küçüktür, %90’ı 15-40 yaş arasındadır ve kalan %6’sı da 40 yaş üstündedir [13]. Kadın ve erkekte klinik tablo biraz farklı seyretmektedir. Kadınlarda periferik eklem tutulumu daha sık, spinal ankiloz daha nadirdir. AS’de prevalans çalışmaları daha fazladır. Prevalans oranları da coğrafi bölgelere ve etnik guruplara göre değişir. Ülkemizin batı bölgesinde yer alan İzmir’de yapılan bir çalışmada AS prevalansı %0.49 olarak görülmüştür. Bu çalışmada prevalansın erkeklerde %0.54 ve kadınlarda %0.44 olduğu görülmüştür [14]. ABD’de %0.4 (45-64 yaş grubunda), Avrupa’da; Finlandiya ve Macaristan’da sırasıyla %0.15 ve %0.23 oldukça düşük prevalans değerleri saptanırken, Norveç’te %1.8 olarak saptanmıştır [4] [6] [15]. Türkiye'de AS prevalansı 1436 erkeğin tarandığı bir diğer çalışmada %0.14 olarak bulunmuştur [16].

2.1.3. Etyopatogenez

AS’nin patogenezi tam olarak bilinmemektedir. HLA-B27 başta olmak üzere genetik faktörlerin çeşitli çevresel faktörlerle etkileşmesi sonucu ortaya çıkan inflamasyonun patogenezde rol oynadığı düşünülmektedir. Oluşan inflamatuar yanıt özellikle fibrokartilajenöz eklemlerde hasara neden olmakta ve bu hasarın yeni kemik oluşumu ve ankiloz ile iyileşmesi, fonksiyon kayıpları ile sonuçlanmaktadır [17].

5 2.1.3.1. Genetik ve Ankilozan Spondilit

İlk defa 1973 yılında tanımlanan AS ve HLA-B27 genleri arasındaki güçlü ilişki kesin olarak bilinmektedir. Genetik alt yapıya bağlı olarak hastalık geliştirme riski %90 olarak tahmin edilmiştir [18, 19]. AS’li hastaların %90-95’de HLA-B27 pozitif olmasına rağmen, HLA-B27 AS için genetik riskin ancak üçte birinin daha azından sorumludur. AS’li hastaların %90’ının üzerinde HLA-B27 alellerinden bir tanesi pozitif olduğu halde, HLA-B27 pozitif olmayan HLA-B27 pozitif kişilerde bu hastalığın gelişme riski ancak %5 kadardır. Birinci derecede AS’li akrabası varsa risk 5-16 kat artmaktadır [20]. 2007 ve 2010 yıllarında yapılan iki büyük insan genom çalışmasında AS için yüksek risk taşıyan altı lokus daha saptanmıştır. Bunlar: endoplazmik retikulum amino peptidaz 1 (ERAP 1), interlökin-23 reseptör (IL-23R), interlökin-1 reseptör tip 2 (IL-1R2) ve antraks toksin reseptör 2’dir (ANTXR 2, eski adı kapiller morfogenezis protein 2) [21, 22]. HLA-B27, ERAP 1 ve IL-23R için toplumdaki risk sırasıyla %90, %26 ve %1’dir. Genom çalışmalarında önerilen diğer aday genler sitokrom CYP2D6, [23] bilinen ANKH (inorganik pirofosfat düzenleyici gen) varyantları, [24] IL-1 gen kümesi [25-27] ve tümör nekrozis faktör α (TNF-α) dır [28].

2.1.3.2. HLA-B27 ve Ankilozan Spondilit

HLA-B27 bir sınıf I MHC proteinidir. HLA-B27 molekülünün bir alfa ağır zinciri ve bu zincire kovalan olmayan bağlarla bağlanan ve MHC dışında kodlanan beta2-mikroglobulin kısmı vardır. Sınıf I MHC molekülleri organizmanın kendisine ait proteinlerin sitozoldeki yıkım ürünlerinden 8-11 aminoasit uzunluğundaki peptidleri antijen bağlayan oyuk kısmına bağlayarak hücre yüzeyinde sunulabilir hale getirir. Benzer şekilde, hücre içi enfeksiyon etkenlerine ait proteinlerin yıkım ürünleri de alfa zincirinde yer alan antijen bağlayıcı kısma yerleşmiş olarak hücre yüzeyine taşınır ve CD8+ T lenfositlerine sunulur. Bugüne kadar 45 HLA-B27 aleli tanımlanmıştır. Bu alleller 36 farklı proteini kodlamaktadır. Bu alel çeşitliliğinin B2705 dizisinde ortaya çıkan mutasyonlar sonucunda meydana geldiği düşünülmektedir. HLA-B27’nin alelerindeki dizi farklılıklarının bir kısmının antijen bağlayan oyuk bölgesini etkilediği ve bu nedenle hem bağlanan peptidlerin özelliklerini, hem de T hücre reseptörleri ile bağlanma ilgisini değiştirebileceği

6

düşünülmektedir [29]. HLA-B27 oranları ve subtipleride prevalans oranları ile korele olarak coğrafi bölgelere ve etnik guruplara göre değişmektedir [30-32]. HLA-B27’nin sıklığı Rusya’da Chukotta yarımadasındaki Chukechiler ile Sibirya Eskimolarında (%40), Kanada’nın batısında yer alan Queen Charlotte adalarındaki Haida yerlilerinde %50, Papua Yeni Gine‘nin yüksek bölgelerinde yaşayan Pawaia kabilesinde %53 olarak saptanmıştır [33-35]. Coğrafi bölgelere göre HLA-B27 alel dağılımı değişkenlik gösterebilmekte ve sonuçta hastalarda saptanan HLA-B27 alelleri de değişebilmektedir. AS hastaları, hayvan modelleri ve hücre kültürlerindeki gözlemlere dayanarak HLA-B27 molekülü ile AS arasındaki ilişkiyi açıklamaya yönelik çeşitli hipotezler geliştirilmiştir.

2.1.3.3. Non-B27 HLA Genleri ve AS

HLA-B27 pozitif beyaz bireylerde, HLA-B60’ın hastalık riskiyle bağlantılı olduğu belirtilmesine rağmen, beyaz olmayanlarda bu net değildir. HLA-B60 ve B61, B27-negatif Çinli AS’lilerde görülmektedir. B27-negatif AS ile B27 çapraz-reaksiyon grubunun (B7, B13, B22, B40, B41, B42) HLA alelleri ile birlikte olduğu bildirilmiştir. B39 ile bağlantılı risk artışı, B27 prevalansının düşük olduğu yerlerdeki Japonlarda gözlenmiştir. HLA-B39 bazı aminoasit kalıntılarını bölerek, B27’de B cepleri oluşturur ve böylece bazı peptitleri bağlayabilme özelliği gelişir. İngiltere’deki beyazlarda HLA sınıf II bağlantısı zayıf olarak bulunduğu halde, HLA-DRB1*01 ve HLA-DRB1*08 alellerinin B27’den bağımsız, belirgin şekilde risk artışı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Genom-genişliği taraması, HLA bölgesinde hastalık ile ilişkili geniş bir bölgeyi açığa çıkarmış ve HLA-DP’yi içermesi nedeniyle HLA-DRB1 ile güçlü bağlantılarının olduğu öne sürülmüştür. B27-pozitif olan anne babaların dışlandığı aile bazlı bir çalışmada, B27’ye ek olarak AS gelişiminde rol oynayabilecek B*0700, DRB*1501, DQA1*0102, DQB1*0602 gibi HLA haplotiplerini belirlemek mümkündür. Diğer yandan, B27 eşleştirilmiş olgular ve kontrol haplotipleri arasındaki karşılaştırmada, DRB1*07 hastalığa yatkınlıkla ilişki bulunmuştur. Bu nedenle bazı HLA haplotiplerinin hastalıkla ilgili alelleri taşıdıkları düşünülmektedir.

7

HLA sınıf III bölgesinde, HLA sınıf I bölgesine uzanan 250 kilobazlık sentromerde α gen lokalizasyonunda yer alan polimorfizmi araştırılmıştır. TNF-α lokusu, birkaç promotor polimorfizmini ve beş tane mikrosatellit genetik belirteci içerir. Transkripsiyonel bağlantı yerleri ile ilişkili -308 ve -238 bağlantılı pozisyonunda iki G/A nükleotid geçişi tespit edilmiştir.

MHC sınıf I zincir bağlantılı A ve B genlerinin (MİCA ve MİCB) sentromerik olarak, HLA-B’ye ve TNF-α lokusuna telomerik yerleştiği gözlenmiştir. MİCA, diğer HLA sınıf I moleküllerine tüm yapısal özellikleriyle benzer. Genelde B27 bağımsız bağlantıların olmadığı belirtilmiştir. Ancak bir MİCA aleli (MİCA*008), B*2706 ile dengesiz bağlantılı olup transmembran segmentinde bir DNA mutasyonunu taşır ve sekrete ürünlerin sunumuna neden olabilir. Ayrıca, Sardinyalı hastalarda artmış MİCA-A4 alel sıklığı gözlenmiştir.

2.1.3.4. HLA-B27 ve İmmün Sistem Reseptörleri Tarafından Tanınmaya Bağlı İnflamasyon

2.1.3.4.a. Artritojenik peptid: Moleküler Benzerlik Hipotezi

Sınıf I HLA molekülleri organizmanın kendisine ait olan proteinlerin ya da hücre içi enfeksiyon yapan virüs ya da diğer mikroorganizmalara ait proteinlerin yıkılması sonucu elde edilen peptidleri CD8+ T hücrelerine sunarlar. HLA alellerinin aminoasit dizilerindeki farklılıklar hem antijen bağlayan oyuğa yerleşecek peptidin, hem de T hücre reseptörleri tarafından HLA-peptid kompleksinin bağlanma özelliklerini etkilemektedir. AS ile B27 arasında kuvvetli ilişki, sadece HLA-B27 molekülü tarafından bağlanıp sunulabilen bir peptidin varlığını gösterebilir (artritojenik peptid hipotezi) [17, 29]. HLA-B27 alt grupları ve hastalık arasındaki değişen ilişki bu görüşü destekleyebilir. Dünya çapında populasyon bazlı çalışmalar yaygın olarak dağılmış alt tipler arasında HLA-B2702, B2704 ve B2705’in kuvvetle AS ile ilişkili olduğunu göstermektedir [29]. Aktif hastalıkla ilişkili olan tüm dünyada yaygın olarak görülen HLA-B2705’dir. Daha çok Güneydoğu Asya’da görülen HLA-B2706 alleli ile Sardunya adasında saptanan HLA-B2709 allelerinin AS ile ilişki göstermediği bildirilmiştir [29]. Her iki alelin de 116. pozisyonda farklı

8

bir aminoasit taşıması nedeniyle, antijen bağlayan oyuktaki ceplerin aminoasit bağlama özellikleri, dolayısıyla bağlanabilen peptidin yapısı değişmektedir [17, 29]. 2.1.3.4.b. Ağır zincir homodimerleri

HLA sınıf I molekülleri CD8+ hücrelerinde bulunan T hücre reseptörleri dışında, NK, CD8+ T lenfositleri, gd T hücreleri ve makrofajlar tarafından eksprese edilebilen ve KIR (killer immünoglobulin-like receptor) veya LIR (leukocyte immünoglobulin-like receptor) molekülleri tarafından da tanınabilmektedir. NK hücreleri KIR reseptörleri yoluyla kendi hücrelerini tanıyarak immün reaksiyon gelişimini baskılamaktadır. HLA-B27 moleküllerinin immün sistem tarafından tanınması ve AS patogenezine katkısı bu reseptörler aracılığı ile de olabilir. HLA-B27 molekülün 67. pozisyonunda bulunan sistein sayesinde iki zincir arasında disülfid bağı yoluyla ağır zincir dimerleri oluşabilmektedir. HLA-B27 ağır zincir monomer ya da homodimerlerin beta2-mikroglobulin olmaksızın hücre yüzeyinde eksprese olabildiği, hatta bu aberan formların KIR/LIR reseptörleri ile etkileşebildiği gösterilmiştir [36, 37].

2.1.3.4.c. Protein Katlanma Kusurları (Misfolding)

HLA molekülünün sentezlenmesi sonrasında katlanarak üç boyutlu yapısının oluşması, endoplazmik retikulum içerisinde sunacağı peptid ve beta2-mikroglobulin ile bağlandıktan sonra tamamlanmaktadır. HLA-B27 diğer HLA sınıf 1 aleleri arasında yavaş katlanan bir protein olarak bilinmektedir. HLA-B27 ekspresyon miktarındaki artışın hastalık patogenezi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Uyarı sonrası artan sentez ve peptid bağlanması sırasında oluşabilecek aksamalar katlanmayı daha da yavaşlatmakta veya hatalı katlanmalara neden olabilmektedir. Endoplazmik retikulum hatalı olarak katlanan veya hiç katlanmayan protein miktarı arttığı zaman, bu durumu hücre içi tehlike uyarısı olarak algılayıp, sistemi tekrar normal duruma getirebilecek bir seri reaksiyon başlatmakta ve sonuçta oluşan yanıt NF-kB aktivasyonuna veya daha kuvvetli uyarıyla apopitozla hücre ölümüne neden olabilmektedir. Katlanmamış protein yanıtı proinflamatuar bir süreçle birlikte anjiogenezi de arttırmaktadır [17, 38]. HLA-B2706 alleli ile AS arasında ilişki

9

yokluğu, bu alelin diğer HLA-B27 allellerinden daha hızlı katlanmasına, dolayısıyla endoplazmik retikulum stresi uyarmamasına bağlı olduğu da ileri sürülmüştür [17].

2.1.3.5. Çevresel Faktörler ve İmmün Yanıt

AS patogenezinde çok sayıda gastrointestinal ya da genitoüriner infeksiyon nedeni olan mikroorganizma inflamatuar yanıtı tetikleyici etken olarak suçlanmışsa da, bugüne kadar herhangi bir mikroorganizma ile AS arasında kesin bir ilişki kurulamamıştır. Normal koşullarda oluşan gastrointestinal floranın inflamatuar yanıtın gelişmesine katkısının olduğu düşünülmektedir [39, 40]. Klinik araştırmalar

Campylobacter, Chlamydia, Salmonella ve Shigella enfeksiyonlarının reaktif artriti

tetikleyici rol oynadığını göstermiştir. Reaktif artritli hastalarda Yersinia ve

Chlamidia kaynaklı peptidleri tanıyan CD8+ ve HLA-B27 sınırlı hücreler de

tanımlanmıştır [41]. İmmünolojik araştırmalar serum veya sinovyal sıvıda interferon (IFN) gamma, TNF-α, IL-1-β, IL-6, IL-8 gibi proinflamatuar sitokinlerin veya Th-1 sitokinlerin arttığını gösterse de, bu sitokinlerin salgılandığı hücre kaynakları bilinmemektedir [17]. Monosit/makrofajlardaki uyarılma ve CD163 ekspresyonu artmış proinflamatuar sitokin salınımından sorumlu olabilir. Bununla birlikte, HLA-B27 eksprese eden Th-1 lenfositlerden azalmış oranda IFN-ɣ ve TNF-α salgılandığı ve bunun sonucunda belirli mikroorganizmalara yanıtta aksama olabileceği de bildirilmiştir [42]. Yetersiz Th-1 yanıta bağlı olarak hücre içi mikroorganizmaların ortadan kaldırılmasında aksama veya gecikme olabilir ve bu durum belirli mikroorganizmalarla enfeksiyona yatkınlık veya antijen uyarısının devamlılığından sorumlu olabilir.

2.1.4. Histopatoloji

AS’de inflamatuar yanıt sinoviyal zarlarda, entezis bölgelerinde ve eklem ile intervertebral disklere komşu kemik dokusunda gelişir. Ayrıca gastrointestinal kanalda ve gözler başta olmak üzere eklem dışı bölgelerde de inflamasyon görülebilmektedir [17]. İnflamasyonlu dokuların histopatolojik bulguları AS için özgün değildir ve diğer inflamatuar eklem hastalıklarında görülen bulgulara benzerlikler gösterir. Erken lezyonlarda makrofajların ve T hücrelerinin infiltrasyonu ve TNF-α gibi proinflamatuar sitokinlerin ekspresyonu ön plandadır [43]. Sakroiliak

10

eklem incelemelerinde sinovyal dokuda inflamasyonla birlikte, kemik iliği miksoid görünümde bulunur. Sinovyal dokudaki inflamasyon pannus ve granülasyon dokusu oluşumuna neden olabilir [44]. Dokularda CD4 hücreler daha baskın olmak üzere T hücreleri ve CD68+ makrofajların yaptığı infiltrasyon fibroblast proliferasyonuna ve neovaskülarizasyona yol açar ve inflamasyon bölgesinde artmış TNF-α ile daha az oranda da olsa TGF-β ekspresyonu görülür [43]. İnflamatuar yanıtın iyileşmesi sırasında endokondral ossifikasyon ve ankiloz gelişimi dikkati çeker [43]. AS sinovitinde, diğer sinovitlere oranla vaskülarite artışı ve endotel hücre aktivasyonu daha belirgindir [45]. İnflamasyon dokusunda uyarılmış T hücreleri, doğal öldürücü (NK) hücreler, B lenfositleri ve CD68+ makrofajlar dışında, artmış oranda CD163 eksprese eden makrofajlar bulunur [45]. AS hastalarının sinovyal dokusu, CD163+ makrofajların daha belirgin artışı ile romatoid artritten farklılık gösterir [46]. CD163+ makrofajlar, sinovyal doku dışında inflamasyonlu kolon mukozasında da artmıştır ve TNF-α ekspresyonu ile inflamatuar yanıta katkıda bulundukları gibi, ortama saldıkları CD163 molekülleri ile T hücre fonksiyonlarını da etkileyebilirler [45, 46]. Diğer önemli inflamasyon alanı entezis bölgeleridir. Entezit patolojisinde, tendonların kemikle birleştikleri fibrokartilajinöz bölgelerde ve kemik dokuda ödem ile makrofajlar ve CD8+ T hücrelerinin hakim olduğu hücresel infiltrasyon dikkat çeker [47, 48]. Entezit sonucu oluşan inflamatuar yanıt osteoklast aktivasyonuna ve erozyonlara neden olabilmekte ve iyileşme döneminde ossifikasyon görülmektedir. 2.1.5. Klinik Belirtiler

Hastalık genellikle sinsi başlar ve hastalar, yakınmalarının başladığı yeri ve zamanı tam olarak belirleyemezler. 20’li yaşlarda (%80’i 30 yaşından önce) başlayan bu hastalık, ağrı, tutukluk ve yorgunluk ile birliktedir. Modifiye Newyork sınıflandırma kriterlerine göre, AS tanısı ancak radyografik sakroiliit varlığında konabilmektedir. Oysa sakroiliitin radyografik olarak ortaya çıkması için 7-10 yıl geçmesi gerekebilir [49, 50] ve sonuçta AS tanısı gecikebilir. AS’li hastaların %36’sında 5 yıl içinde, %59’unda 10 yıl içinde sakroiliit gelişir [51, 52]. Hastalık ilerledikçe omurgada hareket ve fonksiyon kısıtlılığına, yaşam kalitesinde bozulmaya ve ekonomik kayıplara yol açar. AS’lilerin en az %30’unda omurga kısıtlılığı gelişir. Günümüzde yeni ve etkin tedavi seçenekleri nedeniyle erken tanı önemlidir. AS’in

11

klinik belirtileri, iskelete ve iskelet dışı sistemlere ait olanlar olmak üzere ikiye ayrılır (Tablo 2.1.1).

Tablo 2.1.1 Ankilozan Spondilitin Klinik Belirtileri İskelete ait

Sakroiliit ve spondilit

Kök eklemlerin artriti (omuz, kalça) Periferik eklem artriti

Entezit

Osteoporoz, vertebral kırık Spondilodiskit

İskelet dışı sistemlere ait Akut anterior üveit

Kardiyovasküler tutuluş Akciğer tutuluşu

Cauda equina sendromu

Bağırsak mukoza lezyonları Amiloidoz ve diğerleri

AS’in en karakteristik ve en sık ortaya çıkan belirtisi, sinsi başlangıçlı ve künt özellikli kronik omurga ağrısı ve tutukluktur. Hastaların %75’inde ilk yakınma olarak görülür. Bu ağrı, çoğu hastada, erken dönemde yer değiştiren gluteal ağrı biçiminde olup, uyluğun önünden ve arkasından dize kadar yayılabilir; ancak her zaman kolay olarak tanımlanmayabilir [52]. Birkaç ay içinde bilateral ve sürekli olmaya başlayan ağrı, gece artış gösterir. Ardından kronik bel ağrısı ve tutukluluğu gelişir. Kronik bel ağrılı hastaların ancak %5’inde AS veya SpA gelişir [53]. Bazı hastalarda gluteal ağrı olmadan, bel bölgesinde ağrı ve tutukluk şeklinde başlangıç da görülebilir. AS’te inflamatuar tipte bel ağrısı görülür. Calin tarafından yapılan inflamatuar bel ağrısı (İBA) tanımlaması, Tablo 2.1.2’de görülmektedir [54]. 2006 yılında Rudwaleit ve ark. tarafından oluşturulan yeni inflamatuar bel ağrısı seti, Tablo 2.1.3’te sunulmuştur [54]. İnflamatuar bel ağrısı için 2009 yılında ASAS uzmanların görüşü de Tablo 2.1.4’te verilmiştir. İnflamatuar tip ağrıda uzamış hareketsizlik sonrası bel ve sırt ağrılarında artış görülür [54, 55]. Ağrı zaman zaman geceleri ve özellikle sabaha karşı uykudan uyandırır. Hastaların gece kalkıp, egzersiz yaptıktan sonra rahatlaması tipiktir. Sabahları bel-sırt tutukluğu belirgindir ve hafif hareketlerle ve sıcak duş ile rahatlama sağlanabilir. En az yarım saat süren sabah tutukluğu, 3-4 saati bulabilir. 15-30 yaş arası genç insanlarda (erkek:kadın:2.5-3/1) ortaya çıkan ve en az 3 ayı aşkın zamandır süren bu ağrı ve tutukluk, soğuk havalarda veya nemli havalarda da artış gösterebilir [11]. Bazı hastalarda bel-sırt ağrısından çok tutukluğun ön planda olması ve radyolojik bulguların ortaya çıkmaması nedeniyle (ilk 5-6 yıl), yanlışlıkla fibromiyalji tanısı konabilir [1]. Belirlenemeyen spondilartrit tanısı ile izlenen hastalarda en az 9±6 yıl sonra

12

radyografik olarak sakroiliit, 11±6 yıl sonra radyografik olarak omurga tutuluşu gösterilebilir [2, 56]. Entezit (bağların ve tendonların kemiğe yapıştığı entezis yerlerinin inflamasyonu) nedeniyle, aşil tendonunun ve plantar fasiyanın entezis yerlerinde, interkostal kas bağlantılarında, kosto-kondral bileşkelerde, iliak kristada, büyük trokanterde, iskiyal tuberositazda, tibial tüberkülde ağrı ve duyarlılık saptanır [1]. Fibromiyalji noktaları ile karıştığında NSAID’lere yanıt alınması entezit lehine değerlendirilir. Periferal artrit, AS’lı hastaların yaklaşık %25’inde görülür [57]. Genellikle oligoartriküler, alt ekstremite büyük eklem tutulumu ortaya çıkar. Çoğunlukla asimetrik, hafif, geçici ve nonerozif artrit özellikleri gösterir. Bazen hastalık, omuz, kalça gibi kök eklemlerinden başlar. AS’li hastaların geç dönemlerinde, bozulan postürde ağırlık merkezini sağlamak için, kalçalarda bir miktar fleksiyon kontraktürü gelişir. Torakal vertebraların tutulması veya kostavertebral, kostasternal, manubriosternal ve sternoklaviküler bileşkelerdeki entezit alanları, göğüs ağrısına neden olur; atipik angina pektoris veya perikardit benzeri yakınmalar gelişebilir. Bazı hastalar, derin inspiryumda göğüs kafesinin rahat açılmadığını fark eder. Boyun omurlarının tutulması, geç dönemde ortaya çıkmasına karşın, bazı hastalar zaman zaman boyun tutukluğundan yakınırlar [1]. Ayrıca, kadın AS’lilerde, daha erken dönemde de, boyun tutuluşu görülebilir.

Tablo 2.1.2 İnflamatuar Bel Ağrısının Özellikleri (Calin A) [54] 1. 40 yaşından önce başlaması

2. Sinsi başlangıç göstermesi 3. En az 3 aydır sürmekte olması

4. Sabahları ve uzun dinlence sonrası bel ağrısı ve tutukluğunun artması 5. Egzersiz ile düzelmesi

4/5 kriter karşılıyorsa İBA mevcuttur.

Tablo 2.1.3 İnflamatuar Bel Ağrısının Özellikleri (Rudwaleit M) [55] 45 yaş altında başlaması ve en az 3 ay sürmesine ek olarak;

1. >30 dk. süren sabah tutukluğu

2. Ağrının dinlencede artması, egzersizle düzelmesi 3. Sabaha karşı bel ağrısı ile uyanma

4. Yer değiştiren gluteal bölge ağrısı 2/4 kriter karşılıyorsa İBA mevcuttur.

13 Tablo 2.1.4 İBA Eksperleri (ASAS) [58]

1.Başlama yaşı <40 yaş 2.Sinsi başlangıç 3.Egzersizle düzelme

4.İstirahatle düzelme olmaması 5.Gece ağrısı (kalkmakla düzelmesi)

>3 ay 4/5 kriter karşılıyorsa İBA mevcuttur.

2.1.6. Fizik Bakı

AS’nin erken döneminde, SIE (sakroiliak eklem) ve omurganın fizik bakısı önemlidir. SIE duyarlılığını saptamak için, hasta sırt üstü yatar pozisyonda iken, kristailiaka anterior süperiorlar üzerine, aşağıya ve yanlara doğru basınç uygulanır veya hasta yan yatarken, iliak kemik üzerine basınç uygulanır. Sırtüstü yatarken, bir kalça sabitleştirilip, karşı koksafemoral eklem, fleksiyon abduksiyon-eksternal rotasyon (FABERE) yapmaya zorlanırken, SIE bölgesinde ağrı duyulabilir. Hasta, yüzükoyun yatarken sakrum üzerine ve tek tek sakroiliak eklemler üzerine basınç uygulandığında ağrı duyabilir. Muayene masasının ayak ucuna gluteal bölgeler gelecek şekilde sırtüstü yatan hastanın bir kalçası hiperfleksiyonda, diğeri ise hiperekstansiyonda olursa, yine SIE’de ağrı ortaya çıkabilir. Muayene masasının yan kenarına yakın yatan hastaya, aynı taraf bacağı asağı doğru uzatması söylenip bacak ekstansiyona zorlandığı zaman, o taraf sakroiliak eklemde ağrı ortaya çıkabilir (Gaenslen testi) [1]. Bel omurlarının hareket kısıtlılılığı; belin lateral fleksiyonları, hiperekstansiyonu, öne fleksiyonu ve aksiyel rotasyonunun yaptırılması ile saptanır. Dizler düz durumda iken, el yer mesafesinin ölçümüne bel fleksiyonu kadar kalça ekleminin fonksiyonu da girdiği için; bel omurlarının öne fleksiyonu, en iyi Schober testi ile ölçülür. Hasta dik olarak önümüzde dururken, beşinci lomber (L5) vertebra alt kenar hizası (Venüs çukurlarını birleştiren doğrunun omurgayı kestiği nokta) işaretlenir. Orta hatta omurga üzerinde 10 cm yukarıya doğru işaretlenir. Hastanın dizlerini bükmeden, yapabildiği kadar belden öne eğilip, ellerini yere değdirmeye çalışması istenir. Bel fleksiyon durumunda iken, önceden ölçülen 10 cm’lik aralık tekrar ölçülür. En az 5 cm açılması gerekir. Modifiye Schober testinde L5'in 10 cm üzeri ve 5 cm altı işaretlenir ve benzer şekilde ölçüm yapılır. Açılmanın 4 cm’den

14

düşük bulunması lomber vertebra hareketlerinin kısıtlandığını gösterir [57]. Hastalık torasik vertebralara ilerlediği zaman, göğüs ekspansiyonu azalabilir. Hasta dik olarak ayakta dururken; göğüs duvarı genişliği, dördüncü interkostal aralık veya kadınlarda meme altı hizasından, ekspiryum sırasında ölçülür. Ardından, hastaya alabildiği kadar derin soluk aldırılıp tutturulur ve yine aynı hizadan göğüs duvarı ölçülür. İki ölçüm arasında en az 4-5 cm olması gerekir. AS’li hastalarda toraks ekspansiyonu 2,5 cm altında bulunur. Toraks ekspansiyonunun azalması kostovertebral eklemlerin tutulduğunu gösterir. Genellikle 10 yılda spinal deformite gelişmeye başlar [57]. Yıllar geçtikçe, tüm omurga hareketleri giderek kısıtlanır, lomber lordoz azalır, dorsal kifoz artar, göğüs ön duvarı düzleşir ve karın öne doğru çıkar. Karın solunumu artar. Son olarak, boyun omurları tutulur, hareketleri kısıtlanır ve sırt duvara dayalı, ayakta dik dururken ölçülen oksiput-duvar mesafesinin, normalde sıfır olması gerekirken artmış olduğu görülür. Ağırlık merkezini oluşturmak zor olduğu için, dizler ve kalçalar hafif fleksiyonda durmaya başlar. Bu dönemde tipik yürüyüş ve postürü ile, muayene masasına yatış ve kalkış hareketleri ile tanı koymak zor değildir. Hastanın da bu evrede ağrı yakınmaları azalmış, tutukluk yakınması ön plana çıkmış olabilir. Bazı hastalarda omurga tutuluşu sınırlı ve hafif olabilir [59].

2.1.7. Laboratuvar

AS’li hastaların yaklaşık %50-70’inde artan eritrosit sedimantasyon hızı (ESH) ve C reaktif protein (CRP) düzeyleri klinik aktivite ile paralellik gösterir [56, 60]. Periferal eklem tutuluşu olanlarda, yalnız omurga tutuluşu olanlara göre yüksek ESH ve CRP ile daha sık karşılaşılır [60]. Ancak akut faz yanıtlarının hastalık aktivitesini değerlendirme değeri sınırlıdır. Hastalığın aktivitesi ile uyumlu olarak, trombosit sayısı hafif veya orta derecede yükselebilir, kronik hastalık anemisi gelişebilir. Bazı AS’li hastalarda kemik kaynaklı serum alkalen fosfataz orta derecede yükselebilir. Alkalen fosfataz yüksekliği hastalık aktivitesi veya süresi ile ilgili değildir. Serum IgA düzeyleri, kompleman düzeyleri ve immün kompleksler hafif veya orta derecede yükselebilir. AS’li hastaların %95’inden fazlasında HLA-B27 pozitifliği bildirilmiştir [61]. Ancak bu sıklık Türk hastalarda daha düşüktür (%70). Normal bireylerde HLA-B27 frekansı %8-14’tür. HLA-B27 prevalansı ırklara göre farklılıklar göstermektedir. Amerikan Kızılderililerinde %18-50, İskandinavlarda

15

%10-16, Batı Avrupa’da %6-9, Güney Avrupa’da %2-6, Pakistanlılarda %6-8, Hintlilerde %2-6, Japonlarda %1 olarak bulunmuştur. AS'li hastalarda %90’dır. HLA-B27 pozitif bireylerde AS prevalansı %2, AS'li hastaların HLA-B27 pozitif akrabalarında AS prevalansı %20, HLA-B27 negatif akrabalarında %0'dır. ikizlerde AS sıklığı % 60'a kadar varabilmektedir. HLA-B27 ve HLA Bw60 kombinasyonu olanlarda risk 3 misli artar. HLA-B27 negatif hastalarda artiküler belirtiler benzerdir. Ancak başlangıç daha geçtir, aile öyküsü yoktur, iritis ve kalp hastalığı daha az görülür. HLA-B27 tanısal bir test olarak kabul edilmemelidir. HLA-B27 negatif olsa bile semptomatik sakroiliit varsa bu test AS'i ekarte ettirmez. Tanı konusunda şüphe varsa HLA-B27 bakılabilir.

2.1.8. Radyoloji

AS’nin tanı ve izleminde konvansiyonel görüntüleme yöntemleri, MR ve BT, genel kabul gören görüntüleme yöntemleridir. Sintigrafi ve PET-CT kullanımı geliştirilmeye çalışılmaktadır. Direkt grafiler ve BT kronik, yapısal değişikliklerin saptanmasında yardımcı olur. MR kullanımı ile aktif inflamatuar alanların saptanabilmesi, bu yöntemin en önemli avantajıdır.

2.1.8.1. Konvansiyonel Röntgen Tekniği

AS’nin tanısı klasik olarak AP pelvis grafisinde SIE eklem değisikliklerini değerlendiren modifiye New York Kriterleri ile konulmaktadır [62] (Tablo 2.1.5). Sakroiliak eklem tutulumu ankilozan spondilit hastalarında en sık saptanan radyografik bulgudur [63]. Sakroiliitin varlığı antero-posterior (AP) pelvis grafisi ile değerlendirilebileceği gibi eklemin daha iyi görüntülendiği özel grafiler ile de saptanabilir (Ör. Ferguson grafisi). Direkt grafilerde subkondral erozyonlar saptanır. Erozyonlar başlangıçta tipik olarak iliak yüzde ortaya çıkar. Bu erozyonların birbiri peşi sıra dizilmiş inciler gibi arka arkaya bulunması sakroiliak eklem aralığının olduğundan daha geniş görünmesine neden olur (eklem aralığının yalancı genişlemesi). Subkondral skleroz ve hastalığın ilerleyen dönemlerinde saptanan ankiloz, önemli radyografik bulgular arasındadır. Sakroiliitin ayırıcı tanısında yer alan osteitis kondensans ilii kadınlarda daha sık görülür; SIE’den iliak kanada doğru yer alan üçgen şeklinde skleroza verilen addır. Doğum sırasındaki travmalara bağlı

16

olduğu öne sürülmektedir. Enfeksiyona sekonder olarak gelişen sakroiliitte ise enfeksiyonla ilişkili klinik belirtiler, tek taraflı sakroiliit ve hızlı seyir, ayrımın yapılmasında yardımcıdır. Ekleme yakın bölgede yer alan sklerotik veya dejeneratif değisiklikler hatalı olarak kronik inflamatuar değişiklikler olarak değerlendirilebilir. AS’de hastalık süresi uzadıkça hastaların %80’den fazlasında omurga tutulumuna bağlı radyografik değişiklikler saptanır [59]. Vertebral kolonu stabilize eden anterior ve posterior ligamanların inflamasyonu sonucu ankiloz gelişir. Bu inflamasyon bir entezis bölgesi olan vertebra korpusu ile intervertebral diskin annulus fibrozus geçiş bölgesinde başlar. Bu nedenle erken dönemde direkt grafilerde vertebra korpuslarının köşelerinde düzensizlik ve erozyonlar görülür. Vertebra korpuslarının köşelerinde, kronik inflamasyon nedeniyle gelişen erozyon ve skleroz direkt grafilerde artmış opasiteye ve vertebra köşelerinin parlak görünmesine neden olur (Romanus belirtisi) [64]. Hastalık ilerledikçe periosttan başlayan yeni kemik oluşumu, vertebra korpuslarında “kareleşme” olarak adlandırılan direkt radyografi bulgusuna neden olur. Longitudinal ligamandan taşan inflamasyon intervertebral diskte inflamasyona ve diskit gelişimi de vertebra korpusunu içine alan, Anderson lezyonları olarak adlandırılan erozif değişikliklere neden olur ve AS hastalarının yaklaşık %15’inde saptanır [65]. Anderson lezyonlarında ilk olarak vertebra korpusunun konturlarında düzensizlik ortaya çıkar. İlerleyen lezyonlarda erozyonlar görülür. Omurgada saptanan bir diğer tipik değişiklik sindesmofit oluşumudur [64]. Entezis bölgesinde kranio-kaudal yönde gelişen yeni kemik oluşumuna bağlıdır. Sindesmofitlerin iki vertebra korpusu arasındaki alanı tam olarak birleştirmeleri, tam ankiloz veya köprüleşme olarak adlandırılmaktadır. Tüm omurganın sindesmofitler ile ankilozu sonucunda ortaya “bambu omurga” adı verilen radyografik görüntü çıkmaktadır. Vertebral kolonda ortaya çıkan değişikliklerin belirlenmesi ve izlemi için farklı skorlama yöntemleri geliştirilmiştir. BASRI: “Bath Ankylosing Spondylitis Radiological Index” [66], SASSS: “Stokes Ankylosing Spondylitis Spine Score” [67], Modifiye SASSS (Cremeers tarafından SASSS modifiye edilerek geliştirilmiştir) [68, 69] kullanılan yöntemlerdir.

17 Tablo 2.1.5 New York Kriterlerine Göre Radyolojik Sakroiliit Dereceleri [62]

Derece Değişikliklerin şiddeti Özellikler

0 Normal Normal

I Şüpheli Minimal düzensizlik

bulanıklaşma, skleroz

II Minimal I+ Erozyonlar ve skleroz

da artma

III Orta II+ skleroz ve erozyonda

artma, eklem aralığında daralma ve obliterasyon

IV Ağır Total ankiloz

2.1.8.2. Manyetik Rezonans Görüntüleme

Manyetik rezonans (MR) görüntülemenin avantajı yumuşak doku çözünürlüğünün yüksek olmasıdır. MR ile kemik iliği, kıkırdak, entezis bölgeleri, bağlar ve sinovya ayrıntılı olarak görüntülenebilmektedir. Kemikte radyografik değişiklikler (ortaya çıkış sırasıyla) inflamasyona bağlı ödem, yağlanma ve sklerozdur. Bu süreç yeni kemik oluşumu ile tamamlanmaktadır. Bu nedenle MR görüntüleme, AS’in ve diğer SpA grubu hastalıkların erken tanısında kullanılmaktadır [70, 71]. Aksiyel tutulumun değerlendirilmesi için 1 ya da 1,5 Tesla (T) gücünde MR cihazlarının kullanılması yeterli çözünürlüğü sağlamaktadır. Sakroiliak eklemde ortaya çıkan patolojik değişikliklerin saptanabilmesi için sakrumun uzun aksına paralel “paraaksiyel” görüntüleme seçilmelidir. T1 ağırlıklı

Turbo-Spin-Echo (TSE) sekansı ve sagital Short-tau-inversion-recovery (STIR)

sekansı uygulanmalıdır. T2 ağırlıklı Gradient-echo (GRE) sekansının kullanımı da, eklem kıkırdağının ve erozyonların daha iyi görüntülenmesini sağlayabilir. Erken dönem sakroiliitin saptanması amacıyla Gadolinium-DTPA gibi kontrast maddesi kullanılması inflamatuar değişikliklerin görüntülenmesini sağlamaktadır [70, 72, 73]. MR görüntüleme ile SIE’deki akut (sinovit, entezit, osteit) ve kronik değisiklikler (erozyon, skleroz, eklem aralığında yalancı genişleme veya daralma) belirlenebilir. Erken dönemlerde sinovyada villöz proliferasyon ve kemik iliğinde ödem, geç dönemde ise entezit bulguları görülebilmektedir [43, 44]. Akut değişiklikler STIR tekniği ile (kontrast madde kullanmadan) görüntülenebilmektedir. Etkilenen

18

bölgelerde artmış sinyal yoğunluğu (intensitesi) saptanır. Kontrast madde kullanımı özellikle erken dönem değişiklikler belirlendiğinde özgüllüğü arttırır. SIE’de ortaya çıkan farklı kronik değişiklikler eklemin değişik bölgelerinde aynı anda bulunabilir. Kronik değişikliklere yer yer akut değişiklikler eşlik edebilir. Eklem sınırında ortaya çıkan skleroz öncelikle ekleme paralel olarak uzanır ve T1, T2 ağırlıklı sekanslarda ve STIR tekniğinde sinyal yoğunluğunda azalma olarak görüntülenir. Erozyonlar bu bölgelerin sınırında kortikal defektler olarak saptanır. Omurganın görüntülenmesi amacıyla sagital T1 ağırlıklı TSE sekansları ve yağ baskılamalı T2 ağırlıklı TSE sekansları veya STIR sekansları kullanılmaktadır. T1 ağırlıklı sekanslarda kontrast madde kullanımı sonrasında özellikle sagital ve kesitler halinde transvers planda görüntü kalitesi anlamlı olarak artmaktadır. Kontrast madde ve STIR sekanslarının uygulanması ile tipik kemik iliği ödemi, erken dönem bulgusu olan Romanus lezyonlarında ve Anderson lezyonlarında gösterilebilmektedir. SIE’de tedavi sonrasında ortaya çıkan akut ve kronik değişikliklerin MR ile değerlendirilmesi amacıyla altı farklı skorlama skorlama yöntemleri geliştirilmiştir. Bunlar Aarhus Skoru [74], Hermann-Bollow Skoru [75], Leeds Skoru [76], MISS (MR Imaging of

Seronegative Spondyloarthropathies) Skoru, Rudwaleit-Sieper Skoru [77], SPARCC (Spondyloarthritis Researc Consortium of Canada) Skoru [78]’dur. Birden fazla MR

skorlama yöntemi bildirilmiş olmasına rağmen özellikle tedaviye yanıtın erken dönemde değerlendirilmesi için hangi skorlama yönteminin en uygun olduğu henüz net değildir. Omurganın MR ile skorlanması için ise dört skorlama yöntemi önerilmiştir: ASpiMRI Skoru [79], Berlin Metodu-Rudwaleit ve Sieper ASpiMRI skorunun modifikasyonu [80], SPARCC-Skoru [78] ve Leeds Skoru [76]’dur.

2.1.8.3. Bilgisayarlı Tomografi (BT), Nükleer Tıp Uygulamaları ve Ultrasonografi

BT ile erozyonlar gibi özellikle kronik döneme ait değişiklikler saptanmaktadır. Sklerotik alanların saptanmasında BT, MR’a üstün değilken [74, 81], sindesmofit ve ankilozun saptanmasında MR’dan anlamlı olarak daha hassastır [74, 82]. Morfolojik değişikliklerin bulunmadığı durumlarda bile Technetium-99m sintigrafisi ile inflamasyon saptanabilir. Hassasiyeti yüksek olan sintigrafinin özgüllüğü ise düşüktür.[83-87] Pozitron emisyon tomografisi (PET) ve bilgisayarlı

19

tomografi kombinasyonu (PET-CT) romatizmal hastalıkların tanısında henüz yaygın olarak kullanılmamaktadır. Bu yöntem ile yapısal (BT ile) ve inflamatuar (PET ile) değişiklikler saptanabilmektedir. Ultrasonografi AS’de özellikle periferik eklem tutulumunun ve entezitin değerlendirilmesinde kullanılmaktadır. Klinik olarak entezitin saptanamadığı durumlarda bile, ağrı nedeni olarak kliniğe net yansımayan entezitin objektif hale getirilmesi ile tanıya önemli katkıda bulunmaktadır [88]. 2.1.9.Tanı ve Aksiyel Spondiloartrit

Ankilozan spondilit sınıflaması için ilk kriterler 1961 yılında Roma’da düzenlenen bir konferansta geliştirilmiştir [89] (Tablo 2.1.6). Bu kriterlere göre, sakroiliak eklemlerin radyolojik incelemesi olmaksızın AS sınıflaması yapılabilmektedir. Ancak daha sonra Pima yerlilerindeki kohort çalısması, bu kriter seti içerisinde bulunan “torasik bölgedeki ağrı ve katılık” ile “ön üveit (irit) veya sekeli öyküsü” klinik bileşenlerinin duyarlılıklarının oldukça düşük olduğunu göstermiştir [90]. Bu nedenle 1966 yılında, AS tanısı için radyografik olarak sakroiliit varlığını gerektiren New York kriterleri geliştirilmiştir (Tablo 2.1.7). Bu kriterlerde yer alan “dorsolomber bileşkede veya lomber omurgada ağrı öyküsü”nün ayırt ettirici özelliğinin bulunmadığı ve “göğüs ekspansiyonunun 2.5 cm altında olması”nın duyarlılığının da düşük olduğu (%15) [62] gösterildikten sonra New York kriterleri modifiye edilmiştir [62] (Tablo 2.1.8). Modifiye New York kriterlerindeki en önemli değişikliklerden biri, inflamatuar bel ağrısının bazı klinik özelliklerinin (kronik, egzersizle iyileşen ancak istirahatten faydalanmayan bel ağrısı) kriterlere eklenmesidir. Ayrıca bu kriterlerde, “göğüs ekspansiyonundaki kısıtlanma, yaş ve cinsiyete göre normal değerlere göre kısıtlanma” şeklinde düzeltilmiştir. Modifiye New York kriterleri popülasyon çalışmalarında geniş kullanım alanı bulmuşlardır. Bu kriterlerin özgüllüklerinin yüksek olmasına karşın bazı kısıtlılıkları söz konusudur. Radyolojik değişikliklerin çoğu hastada yavaş gelişimi nedeniyle çoğu hasta erken dönemde, hatta uzun süre tanı alamamaktadır. Hastalığın ilk belirtilerinin ortaya çıkması ile direkt grafide kronik değişiklikleri yansıtan sakroiliitin gelişimi ve dolayısıyla AS tanısı konulması arasında 5-10 yıllık bir gecikme söz konusudur. [49] Son yıllarda sakroiliak eklemlerdeki inflamasyonu erken dönemde göstermek amacı ile manyetik rezonans görüntüleme (MRG) kullanılmaya başlanmıştır [73]. Erken tanı; TNF-α inhibitörleri gibi etkin tedavi yöntemlerinin ortaya çıkması nedeniyle

20

daha fazla önem kazanmıştır [91]. Günümüzde tüm SpA’leri içerisine alan sınıflama kriterlerinin, özellikle epidemiyolojik çalışmalarda kullanılmasıyla, AS dışındaki diğer SpA’lerinde farkına varılabilirliği artmıştır. Bu amaçla Amor (Tablo 2.1.9) ve daha yaygın kullanım alanı bulan “Avrupa Spondiloartropati Çalışma Grubu (ESSG) kriterleri” [92] geliştirilmiştir. (Tablo 2.1.10) Her iki sınıflama setinde de, sakroiliit varlığı bir kriter olmakla beraber SpA sınıflaması için gerekli koşul değildir. Bu iki kriter setinin değişik toplumlardaki duyarlılık ve özgüllükleri yaklaşık %85 olarak bulunmuştur [93, 94].

Tanı ve tedavinin gecikmesinde ortaya atılan görüşler ve veriler preradyografik dönemdeki erken spondiloartritler için bir çatı oluşturacak olan aksiyel SpA terimini doğurmuştur [71, 95]. Günümüzde biyolojik ajanlar gibi tedavide çığır açan çok etkili seçeneklerin olması bu önemi daha da arttırmaktadır. İnflamatuar bel ağrısının olması bu hastalarda tek başına tanı için yeterli değildir. Klinik bulguların, laboratuvar bulgularının ve görüntülemenin de eşlik ettiği tanısal bir algoritma oluşturulması bu hastaların daha erken tanınmasına ve tedavilerinin erken başlanmasına olanak sağlayacağı düşünülmüştür. Güncel olarak SpA grubu hastalıkların ağırlıklı olarak aksiyel ve ağırlıklı periferik olarak sınıflandırılması tercih edilmektedir [92, 96-98]. Yine son dönemde inflamatuar bel ağrısı olan ancak direkt grafilerde sakroiliit varlığının saptanamadığı hastalardaki bu dönem, aksiyel spondiloartropatide ‘pre-radyografik’ evre olarak adlandırılmaktadır [97], Spondiloartrit Uluslararası Değerlendirme Cemiyeti (ASAS) tarafından aksiyel spondiloartritler için bir sınıflandırma kriterleri öne sürülmüştür (Tablo 2.1.11). 16 ülke ve 25 merkezden toplam 649 hasta çalışmaya alınmıştır. İlk etapta 71 hasta formu 20 eksper tarafından değerlendirilmiş, aday kriterler oluşturulmuş ve daha sonra rafine edilen bu kriterler uluslararası çalışmanın verilerinde sınanmış ve en son olarak ASAS tarafından onaylanan kriterler ASAS aksiyel spondiloartrit sınıflama kriterleri olarak yayınlanmıştır [95]. Kronik bel ağrılı ve 45 yaş altındaki bir hastada MR veya radyografide sakroiliit bulgularına ek olarak bir SpA bulgusu; eğer HLA-B27 pozitif ise ek olarak iki SpA (HLA-HLA-B27 dışında) bulgusunun olması aksiyel SpA sınıflaması için yeterlidir. Bu kriterlerin pre-radyografik evrede inflamatuar bel ağrısı olan hastalarda kullanılabileceği belirtilmiş ve 649 hastanın değerlendirildiği çalışmada aksiyel SpA sınıflamasında duyarlılığı %82.9 ve özgüllüğü %84.4

21

bulunmuştur. Bu kriterlere ek olarak Avrupa Çalışma Grubu kriterlerine ve Amor kriterlerine MRG ile sakroiliitin saptanması da eklenerek yapılan değerlendirmede ASAS kriter setinin bu her iki kriter setine göre daha iyi bir performans sergilediği görülmüştür [95]. ASAS kriterleri oldukça basit ve uygulama kolaylığı olan kriterlerdir ve klinik pratikte taramaya yönelik kolay akılda tutulabilir şekilde önerilmiştir [99]. Her ne kadar ASAS çalışma planında tanısal kriterler oluşturma amacı olsa da yapılan değerlendirmede tanı konulamamış ve romatoloji kliniklerine yönlendirilen bel ağrılı hastaların pretest aksiyel spondiloartrit olasılığı %60, kriterleri karşılama ve posttest olasılık ise %89 olarak hesaplanmıştır. Klinisyenlerin kriterlerin kısıtlılıklarını bilerek sadece sınıflama amaçlı kullanması ve sadece kriterlere dayanarak tanı koymamaları önerilmektedir. ASAS aksiyal SpA sınıflama kriterleri öncelikli olarak aksiyel iskelet tutulumuyla birlikte periferik tutulumu olan veya olmayan hastalara yönelik kriterlerdir. Periferik SpA kriterleri ise periferik artritli, daktilitli veya entezitli hastalara yöneliktir [100] (Tablo 2.1.12). ASAS kriterlerinin yaygın şekilde kullanılmasıyla preradyografik dönemde sakroiliiti tanımlama ve ileride klasik AS geliştirebilecek birçok hastanın erkenden tanı alabilmesi hedeflenmiştir.

Tablo 2.1.6 Roma Sınıflandırma Kriterleri

Klinik kriterler

1. Üç aydan daha uzun süre var olan ve istirahat ile düzelmeyen bel ağrısı ve tutukluğu

2. Torakal bölgede ağrı ve tutukluk 3. Lomber omurgada hareket kısıtlılığı 4. Göğüs ekspansiyonunda kısıtlılık

5. İriitis veya sekelinin öyküsü veya bulgusu Radyolojik kriterler

6. Bilateral AS’e özgü sakroiliak eklem değişiklikleri

22 Tablo 2.1.7 New York Sınıflandırma Kriterleri

TANI

1.Lomber omurganın her üç düzlemde anterior fleksiyon, lateral fleksiyon ve ekstansiyon hareket kısıtlılığı

2.Dorsolomber bileşkede veya lomber omurgada ağrı

3.Dördüncü interkostal aralıktan ölçülen göğüs ekspansiyonunun 2,5 cm veya daha az olması

EVRELENDİRME

Kesin Ankilozan Spondilit

1. En az bir klinik kriter ile birlikte evre 3-4 bilateral sakroiliit

2.Evre 3-4 unilateral veya evre 2 bilateral sakroiliit ile birlikte 1 klinik kriter veya 2. ve 3.klinik kriterler

Olası Ankilozan Spondilit

Hiçbir klinik kriter aranmaksızın evre 3-4 bilateral sakroiliit

Tablo 2.1.8 Modifiye New York (1984) Sınıflandırma Kriterleri. [62] A. Klinik Kriterler:

1. Üç ay veya daha uzun süren, dinlenme ile geçmeyip, egzersiz ile düzelen bel ağrısı ve tutukluğu

2. Lomber omurga hareketlerinde, sagittal ve frontal planlarda kısıtlılık

3.Göğüs ekspansiyonunun yaş ve cinsiyete göre düzeltilmiş normal değerlere göre kısıtlanması

B. Radyolojik Kriterler 1. Bilateral grade 2-4 sakroiliit 2. Unilateral grade 3-4 sakroiliit

Kesin AS: Bir radyolojik kriter ve klinik kriterlerden biri Olası AS: Tek başına üç klinik kriter veya bir radyolojik kriter

23

Tablo 2.1.9 Amor Sınıflandırma Kriterleri

Kinik Semptomlar veya Öykü PUAN

Bel veya sırtta gece ağrısı veya sabah tutukluğu 1

Asimetrik oligoartrit 2

Gluteal ağrı 1

Yer değiştiren gluteal ağrı 2

Sosis parmak (el veya ayak parmağı) 2 Topuk ağrısı veya başka iyi tanımlanmış entezopatik

ağrı

2

İritis 2

Artrit başlangıcından önceki 1 ay öncesinde nongonokokal üretrit veya servisit

1 Artrit başlangıcından önceki 1 ay öncesinde akut diyare 1 Psöriyasis, balanit veya İBH(Ülseratif kolit veya Crohn) 2 Radyolojik Bulgu

Sakroiliit(Bilateral evre 2 veya unilateral evre 3) 2 Genetik Altyapı

HLA-B27 pozitifliği ve/veya AS, ReA, üveit, psöriazis veya İBH aile öyküsü

2 Tedaviye Yanıt

NSAİİ’ler ile 48 saat içinde belirgin düzelme veya ilaç kesilince ağrının tekrarı

2 ≥6 Puan SpA olarak sınıflandırılır.

Tablo 2.1.10 Avrupa Spondiloartropati Çalısma Grubu (ESSG) Sınıflandırma Kriterleri[92]

İnflamatuar omurga ağrısı veya sinovit (Alt ekstremitelerde veya asimetrik artrit) ve

Aşağıdakilerden bir veya daha fazlası:

Pozitif aile öyküsü Psöriazis

İnflamatuar barsak hastalığı Alterne gluteal ağrı

Entezit Akut diyare veya üretrit veya servisit

24 Tablo 2.1.11 Aksiyel SpA Sınıflandırma Kriterleri

Tablo 2.1.12 ASAS Periferik SpA Sınıflandırma Kriterleri

Artrit, entezit veya daktilit olan hastada

- Üveit - Psöriazis

- Crohn hastalığı ve ülseratif kolit

- Yakın zamanda enfeksiyon - HLA-B27 - Görüntülemede sakroiliit veya - Artrit - Entezit - Daktilit

- İnflamatuar bel ağrısı - SpA aile öyküsü

25 2.1.10. Tedavi

Kronik sistemik bir inflamatuar hastalık olan AS’nin, henüz kesin bir tedavisi yoktur. Günümüzde uygulanmakta olan tedavilerin amacı, eklem ağrısının ve katılığının giderilmesi, yapısal hasarın yavaşlatılması ve mümkünse önlenmesidir. Hasta eğitimi ve egzersiz, tedavi planında önemli bir yer tutar ve ilaç tedavilerinin tamamlayıcısı olarak kullanılırlar. ASAS tedavideki etkinliklerini dikkate alarak, AS’de kullanılan ilaçların 2 farklı başlık altında sınıflandırılmasını önermiştir. Bu sınıflandırmaya dayanılarak, tedavide kullanılan ilaçlar semptomları kontrol altına

alan ilaçlar ve hastalığı kontrol altına alan anti-romatizmal ilaçlar olmak üzere 2

farklı grupta incelenebilir. İlk gruba giren non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID) günümüzde hala ilk basamak tedavi seçeneği olarak önemlerini korumaktadırlar [101]. Genel olarak, ağrı ve eklem katılığı gibi önemli semptomların kontrolünde etkilidirler. Egzersizleri engelleyen ağrıların azaltılmasında önemli rolleri vardır. Kronik bir hastalık olan AS’de, fizik tedavi yöntemleri ile birlikte bu ilaçların uzun süreli kullanılması, kesin tedavisi olmayan bu hastalığa yakalanmış hastaların semptomlarını kontrol etmede ve hareketlerini sürdürmede yardımcı olur. Bu ilaçlar 6 hafta gibi kısa zaman süresi içinde spinal ve periferik eklem ağrısında, ayrıca fonksiyonel durumda iyileşmeye yol açarlar [101]. Hem aksiyel, hem periferik eklem tutulumu üzerinde yararlı etkileri varsa da, tek başına spinal tutulumu olanlarda daha etkilidirler [102]. Benzer etkinlik, spesifik siklooksijenaz-2 (COX-2) inhibitörleri kullanıldığında da görülmüştür. Farklı NSAID çesitleriyle yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda herhangi birinin bir diğerine üstün olduğu gösterilememiştir. Tedavide mortalite ve morbidite artışına sebep olmaları nedeniyle, NSAID kullanılırken gastrointestinal sistem ve kardiyovasküler riskleri göz önünde bulundurmak gerekir.

AS’de üzerinde en çok çalışılan DMARD olan sülfasalazin (SSZ)’in sınırlı bir tedavi etkinliği olduğu bilinmektedir. SSZ, ilk olarak 1930’larda sentezlenmiştir. AS’ de özellikle periferik artriti olan hastalarda kullanımı ilk kez 1984 yılında Amor ve arkadaşları tarafından önerilmiştir. AS tedavisindeki kesin etki mekanizması açıklanamamıştır. Oral olarak alınır. Kolonda 5-aminosalisilik asit (5-ASA) ve sülfapiridine ayrışır. Sülfapiridin iyi bir şekilde emilir ve sistemik anti-inflamatuar etki gösterebilir. 5-aminosalisilik asit kolonda lokal olarak anti-inflamatuar etki