D Vitamininin Etki Mekanizması

D vitamininin reseptör düzeyindeki etkisi aktif D vitamini ile gerçekleşir ve bu etki diğer steroid hormonlarda olduğu gibi doğrudan (saatler veya günler içinde gerçekleşen) nükleer DVR üzerinden gen transkripsiyonunu regüle ederek (genomik etki) veya daha kısa sürede (dakikalar) gerçekleşen hücre membranı üzerindeki DVR üzerinden genellikle geçici olan iyonların Ca, klorür (Cl) trans-membran geçişini değiştirerek veya hücre içi sinyal yolak aktivitelerini (cAMP, PKA, PLC, PI-3 kinaz ve MAP kinaz), aktive ederek gerçekleştirmektedir. (non-genomik etki) D vitaminine ait yapılan gen ekspresyon çalışmalarının hemen hepsi, aktif D vitamininin doğrudan veya dolaylı olarak total genomun %0.8-5’ini regüle ettiğini vurgulamaktadır. Bu durum aktif D vitamininin hücresel büyümenin düzenlenmesi, DNA onarımı, diferansiasyon, apopitozis, membran transportu, hücresel metabolizma, adezyon ve oksidatif stres gibi birçok olayda görev almasını açıklamaktadır [148].

DVR; steroidler, tiroid hormonları ve retinoik asit reseptörlerini içeren bir nükleer hormon reseptör süper ailesinin bir üyesidir. Aktif D vitamini hedef hücre

39

membranını kat ettikten sonra her reseptörde aktif D vitamininin bağlandığı bir ligand bağlayıcı bölge ve reseptörün DNA’ya bağlanmasını sağlayan iki adet parmak gibi çıkıntı yapan bölge ve bunları kararlı halde tutan birer çinko atomu bulunmaktadır. DVR geninin hedef gende eksprese olabilmesi için retinoik asit X reseptörü (RXR) ile bir heterodimer oluşturması gerekir. Böylece, aktif D vitamininin bağlı olduğu kompleks, DNA üzerinde bulunan D vitamini cevap elemanı (vitamin D responsive element, VDRE), olarak bilinen bölgeye bağlanır. Sonuç olarak; 1,25(OH)2D-DVR-RXR-VDRE etkileşimi sonucunda transkripsiyon

gerçekleşmiş olur. Şekil 2.2.2’de D vitamininin etki mekanizması gösterilmiştir. Bu transkripsiyonel aktivite koaktivatör ve ko-represörlerle denetlenmektedir. Böylece, DVR-gen ekspresyonu ile Ca bağlayıcı protein veya osteokalsin gibi gen ürünleri down veya up regüle edilerek aktif D vitamininin genomik etkisi gerçekleşir.

Şekil 2.2.2 Vitamin D’nin Etki Mekanizması

DVR genindeki olası genetik değişiklikler protein sekansındaki değişikliklere neden olur ve böylece Ca metabolizması yanında hücre proliferasyonu, immün fonksiyonların etkilendiği önemli defektler ortaya çıkabilir. Diğer yandan, aktif D vitamini, plazma membran reseptörüne bağlanmak süreti ile MAP veya cAMP gibi ikinci habercileri aktive ederek Ca kanalları, pankreasın beta hücreleri, vasküler düz kaslar, bağırsaklar ve monositler üzerinde de etkili olabilmektedir (non-genomik etki). D vitamini nükleer reseptörü ligandına ait genomik ve non-genomik aktivitelerin biribirini tamamlayıcı nitelikte olduğu bildirilmiştir [148-152].

40

Derideki pro-vitamin D3, pre-vitamin D3 ve vitamin D3 dönüşümü güneş

ışınlarının denetimi altındadır. D vitamini alımı arttıkça karaciğerde 25 hidroksilasyon hızı azalmaktadır. Bununla birlikte, yüksek dozda D vitamini alındığında 25(OH)D sentezindeki bu regülasyon D vitamini zehirlenmesini önleyememektedir. Sağlıklı erişkinlerde serum aktif D vitamini düzeyleri son derece sınırlı limitler içerisinde değişim gösterir ve D vitamini zehirlenmesi durumlarında bile normal düzeylerde olabilmektedir. Böbrekte 1-alfa hidroksilasyon aktivitesini kontrol eden faktörler PTH, Ca ve fosfor (P)’dur. Hipokalsemi, artan PTH sekresyonu ve hipofosfatemi renal 1- alfa hidroksilaz enzim aktivasyonu yolu ile aktif D vitamini yapımını artırırken, hiperkalsemi, osteoblastlardan salgılanan FGF 23 ve aktif D vitamininin kendisi ise 1-alfa hidroksilaz enzimi üzerinden aktif D vitamini sentezi üzerine inhibitör etki yapmaktadır. Şekil 2.2.3’te aktif D vitamininin osteoblastlardan FGF 23 sentezini arttırmasına rağmen, 1- alfa hidroksilaz enzimini süprese ederken 24 hidroksilaz enzim aktivitesini artırdığı gösterilmiştir. Kalsitonin, prolaktin ve seks hormonlarının aktif D vitamini sentezini stimüle ettiği bildirilmiştir. Serum Ca, P, PTH düzeylerinin normal sınırlarda olduğu durumlarda 25(OH)D ve 1- 25(OH)2D, böbreklerden 24-α hidroksilaz enziminin aktivasyonu yolu ile biyolojik

olarak inaktif şekillere metabolize olmaktadır (24-25 dihidroksi vitamin D ve 1, 24, 25 trihidroksi vitamin D). Bu enzim tercihen 1-25(OH)2D’ye bağlanır ve böylece

inaktivasyon yolu ile dokulardaki aktif D vitamininin etkisi sınırlanır. 24 hidroksilaz enzim aktivitesinin düşük olması, 1-25(OH)2D düzeyinin gereksiz yüksek olmasına

ve bu durumunda hiperkalsemi yanında intramembranöz kemik mineralizasyonunun da bozulmasına neden olabileceği ileri sürülmektedir. Diğer yandan, 1- 25(OH)2D

sentezi azaldığında 1-alfa hidroksilaz enzim aktivitesi artarken, 24 hidroksilaz enzim aktivitesi azalmaktadır. FGF 23’ün, 24 hidroksilaz enzim aktivitesini artırdığı gösterilmiştir [146, 147, 150, 152]. 25(OH)D’den 1-alfa hidroksilaz enzimi aracılığı ile aktif D vitamini sentezinin sadece böbreklere ait bir özellik olmadığı bilinmektedir. 1-alfa hidroksilaz enzimine ait gen ve DVR geni renal hücreler dışında, deri, plasenta, prostat, paratiroid, kemik doku, kolon, akciğer, meme dokusu, monosit ve makrofajlar gibi birçok hücre veya dokuda eksprese olabilmektedir. Belirtilen dokularda yapılan aktif D vitamininin, bulundukları dokularda daha çok intrakrin veya parakrin faktör olarak işlev gördüğü, dolaşımdaki aktif D vitamini düzeylerine gebelik, kronik böbrek yetmezliği, sarkoidoz, tüberküloz, granülomatöz

41

hastalıklar ve romatizmal hastalıklar gibi özel durumlarda katkı sağladığı bildirilmektedir. Aktive makrofajlarda TLR (toll-like reseptör) uyarılması ile aktif D vitamininin üretimi artar ve böylece sarkoidoz ve tüberküloz gibi granülomatöz hastalıklarda hiperkalsemi ve hiperkalsiüri gelişir [143-151]. Bu hücrelerde aktif D vitamini yapımı birincil olarak substrat bağımlıdır. PTH ve FGF 23’e ait reseptörler bu dokularda bulunmadığından aktif D vitamini yapımı ve denetiminde görev almazlar. Aktive makrofajlarda aktif D vitamininin 1-alfa hidroksilaz enzimi üzerinden negatif geri bildirimi yoktur. Bu hücrelerde 24 hidroksilaz enzimi eksprese olmakla birlikte fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir. Keratinositler ilgili reseptörler vasıtası ile uyarılır ve TNF-α ve IFN-ɣ keratinositlerde aktif D vitamini üretimini arttırır. Makrofajların aksine keratinositlerde tam fonksiyon gören 24 hidroksilaz enzim aktivitesi vardır ve aktif vitamin D tarafından indüklenir ve böylece aktif D vitamini epidermiste kendi sentezini alternatif katabolizma yoluyla sınırlamış olur [145, 148-157].

42 2.2.3. D Vitamin Eksikliği ve Tedavisi

Günümüzde normal serum D vitamini düzeyi; rikets veya osteomalazi gelişimini önleyen, diyetteki kalsiyumun optimal düzeyde emilimini sağlayarak, serum PTH düzeyini normal aralıkta tutabilen serum D vitamini düzeyi anlaşılmaktadır. Tablo 2.2.1’de serum 25(OH)D düzeyine göre klinik tanımlamalar gösterilmiştir. Erişkinlerde optimal D vitamini düzeyi 32 ng/mL olarak kabul edilir. Erişkinlerde serum 25(OH)D düzeyinin 20-32 ng/ml aralığında tutulabilmesi için 800-1000 U/gün dozunda ek olarak D vitamini alınması gerektiği bildirilmektedir [149-158]. Günlük ek olarak 2000 U/gün dozunda alınan D vitamininin tüm yaş grupları için intoksikasyona yol açmayacağı bildirilmiştir.

Tablo 2.2.1 Serum 25(OH)D Düzeylerine Göre D Vitaminine Ait Klinik Tanımlamalar

Vitamin D ile güçlendirilmemiş besinler hariç besinlerde D vitamini düzeyi düşüktür ve günlük ihtiyacı karşılayamamaktadır. Vitamin D deriden ultraviole radyasyon ile sentezlenir. Ülkemizin bulunduğu enlemde vitamin D sentezi mayıs- kasım ayları arasında gerçekleşir. Sentez için cilde direkt güneş ışını teması gereklidir. Uygun ışın açısı saat 10.00-15.00 arasında mevcut olduğundan bu saatler arasında güneşlenilirse D Vitamini sentezletebilir. Cam ve tül arkasından güneşlenilmemelidir. Güneş koruyucu krem kullanılmamalıdır. Uygun saatlerde vücudun %70’inin 1 minimal eritem dozunda (cillte pembeleşme) ~10000-25000 IU D vitamini sentezlenebilir. Kol ve bacakların 0,5 eritem dozunda güneşlenmesi ~3000 IU D vitamini sentezine yol acar. Cilt rengi açık olan bir insanda minimal

43

eritem dozuna 15 dakikada ulaşılabilirken, koyu ciltli bir kişide 3-4 katı süre olabilir. (Tablo 2.2.2)

Tablo 2.2.2 D Vitamin Eksikliği Nedenleri

Vitamin D eksikliği çoğu vakada asemptomatiktir. Derin ve uzamış D vitamini eksikliğinde klinik bulgular kalsiyum düşüklüğü ile ilişkilidir (uyuşma, tetani, kasılma vb). Kemik yoğunluğunda azalma osteoporoz osteomalazi, kemik-kas ağrıları, kas güçsüzlüğü ve dengesizlik izlenebilir.

25(OH)D yarı ömrü 2-3 hafta olup vitamin D düzeylerini yansıtan belirteçtir ve D vitamini rezervini gösterir. Tanı ve tedavide 25(OH)D düzeyinin kullanılması önerilir. 1,25(OH)2D yarı ömrü kısa olması (4 saat), kan konsantrasyonunun çok düşük olması nedeni ile rezervi yansıtmaz, tanı ve tedavi takibinde kullanılması önerilmez. 1,25(OH)2D düzey ölçümünün tercih edilmesi gereken durumlar; kronik böbrek yetmezliği, kalıtımsal fosfat kaybettiren hastalıklar, onkojenik osteomalazi, D vitamin dirençli raşitizm, granülomatöz hastalıklardır. HPLC, likid kromatografi, mass spektorografik metod ile ölçümler güvenilirdir. D vitamini yetersizliği için toplum taraması önerilmemektedir. Yüksek riskli kişilerde 25(OH)D düzeyi ölçülmesi önerilir. (Tablo 2.2.3)

Kutuplara yakın bölgelerde yaşamak (kuzey yarım kürede 33. paralel üstü) Güneşe maruziyet azlığı

Koyu cilt Yaşlanma

Güneş koruyucu kremler Obezite

Vitamin D metabolizmasının artması (hiperparatiroidi, lenfoma) Malabsorbsiyon

Nefrotik sendrom- kronik böbrek yetmezliği İlaçlar (anti-konvülzan)

44 Tablo 2.2.3 D Vitamini Eksikliği Riski Yüksek Olanlar

Osteomalazi-raşitizm Osteoporoz

Kronik böbrek yetmezliği, kronik karaciğer yetmezliği Malabsorbsiyon sendromları

Hiperparatiroidi

İlaçlar (antiepileptikler, kortikosteroidler, AIDS ilaçları) Koyu cilt rengine sahip olanlar

Gebelik ve uzun laktasyon dönemi Düşme dengesizlik öyküsü olanlar Non-travmatik kırıkları olanlar Obezler (VKI>30 kg/m2)

Granülomatoz hastalıklar ( sarkoidoz, Tbc, histoplazmoz..) Lenfoma v.b.

Yaşlılık ve bakım evinde yaşayanlar

D vitamini eksikliğinin önlenmesi ve tedavisi için 19-70 yaş arasında kemik ve kas sağlığı için gerekli minimum günlük D vitamini ihtiyacı 600 IU, serum 25(OH)D düzeyini 30 ng/ml düzeyinde tutacak ihtiyaç ise 1500-2000 IU dir. 70 yaş üzerinde 800 IU, 65 yaş üzerindekilerde düşmeleri önlemek için 800 IU/gün gereklidir. Günlük ihtiyacın karşılanması gıda ve güneş yanında D vitamin takviyesi gerektirir. D vitamin eksiklik riski taşıyanlarda önerilen dozlarda takviye yapılmalıdır. 25(OH)D düzeyi >88 ng/ml çıktığında hiperkalsiüri izlenir. Günlük güvenli D vitamini limiti 4000 IU’dir. Verilen her 100 IU (2,5 mg) D vitamini serum 25(OH)D düzeyini 1 ng/ml artırır. Kronik karaciğer hastalarında D vitamini yetmezliğini tedavi etmek için alfakalsidiol, kronik böbrek yetmezliğinde kalsitriol (0,25-0,50 ug/gün) kullanılmalıdır. Kalsitriolun yarı ömrü 6 saat olup hiperkalsemi riski yüksektir. Serum kalsiyum düzeyleri takip edilmelidir. D vitamini ile birlikte yeterli kalsiyum alımı sağlanmalıdır (19-70 yaş arasında günlük 1000 mg /gün, 70 yaş üzerinde 1200 mg/gün). Tedavide hedef, serum 25(OH)D vitamin düzeyini 30-50 ng/ml seviyesinde tutmaktır. Tedavide D2 ve D3 tipleri kullanabilir ancak daha etkin olması ve tedaviyi standardize etmek açısından D3 kullanımı tercih edilmelidir. D vitamini emilimi

45

besinlerden etkilenmez. 25(OH)D düzeyi 20 ng/ml altında olan yetişkinlere D vitamini yüklemesi yapılmalıdır. Yükleme olarak 8 hafta boyunca haftada bir kez 50000 IU vitamin D verildikten sonra günde 1500-2000 IU idame ile devam edilmelidir. Tedavi başlandıktan 3-6 hafta sonra serum 25(OH)D düzeyi ölçülmelidir. Eğer hedef düzeye ulaşılamamışsa ek doz verilebilir. Serum seviyesi 30 ng/ml altında kalanlarda gastrointestinal emilim problemleri veya tedavi uyumsuzluğu düşünülmelidir. Obezlerde, vitamin D metabolizmasını hızlandıran ilaç (glukokortikoid, anti-epileptik) kullanlarda yükleme ve idame dozu 2-3 kat fazla olmalıdır (8 hafta 100.000 IU/hafta ardından 3000-6000 IU idame). 25(OH)D düzeyi 30 ng/ml altında olan yetişkinlere D vitamini yüklemesine gerek yoktur. İdame doz ile (1500-2000 IU vitamin D) tedaviye başlanılır. D vitamini serum düzeyi 150 ng/dl üzerinde olması D vitamini intoksikasyonu olarak tanımlanır. En sık nedeni yüksek doz D3, D2 kalsitriol veya D vitamini analogları (kalsipotriol) alınmasıdır. Klinik belirtileri hiperkalsemiye aittir. Kalsitriole bağlı hiperkalsemi ilacın yarı ömrünün kısa olması nedeni ile ilaç kesildikten sonraki 1-2 gün içinde geriler. Bu süre içinde serum fizyolojik ve diüretik ile serum kalsiyum düzeyleri kontrol altına alınabilir. D3-D2 kullanımına bağlı hiperkalsemi glukokortikoid ve bifosfonat kullanımını gerektirebilir. Kronik granülomu (sarkoidoz, tüberküloz, kronik fungal enfeksiyonlarda) olanlarda ekstarenal 1,25(OH)D yapımı olabileceğinden serum Ca++ yakından takip edilmelidir.