Etik Kurul Onayı

Çalışma, Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’na sunulmuş olup; 10.01.2013 tarih ve 2013/5 karar numarası ile onay almıştır.

75 4. BULGULAR

Çalışmaya 82 AS hastası alındı. Hastaların 48 (%58) ’i kadın, 34 (%42)’ü erkekti. Ortalama yaş 39.93 ± 10.28 yıl, ortalama hastalık süresi 5.58 ± 7.2 (0-35) yıl idi. Hastaların boyu ortalama 1.65 ±0.08 cm, kilosu 72.09 ±11.06 kg, vücut kütle indeksi 26.21 ±3,38 kg/m2 idi. Hastaların demografik özellikleri Tablo 4.1’de verildi. Hastaların 19’u (%23.2) metotreksat, 53’ü (%64.6) sulfasalazin, 3’ü (%3.7) hidroksiklorokin, 43’ü (%52.4) düzenli nonsteroid anti-inflamatuar ilaç kullanmakta idi. Anti-TNF-α tedavi alan hastalar çalışmaya alınmadı.

Tablo 4.1 Hastalara Ait Demografik Özellikler

*minumum-maksimum

Hastaların fizik muyenene bulguları modifiye Schober, göğüs ekspansiyonu, tragus duvar mesafesi, oksiput duvar mesafesi, çene boyun mesafesi ile değerlendirildi. Hastalık aktivitesi BASDAI, BASFI, sedimantasyon ve CRP ile değerlendirildi. Modifiye Schober ölçümü D vitamini < 20ng/ml olduğu dönemde 21.03±2.15 ve D vitamini ≥20ng/ml olduğu dönemde 20.96±2.24 olarak ölçüldü. Farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.896). Gögüs ekspansiyonu ölçümü D vitamini < 20ng/ml olduğu dönemde 3.74±1.59 ve D vitamini ≥20ng/ml olduğu dönemde 3.14±1.50 olarak ölçüldü. Göğüs ekspansiyonundaki azalma istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0.001). Tragus duvar mesafesi D vitamini < 20ng/ml olduğu dönemde 14.47±4.58 ve D vitamini ≥20ng/ml olduğu dönemde 15.53±5.60 olarak ölçüldü. Farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.102). Occiput duvar

76

mesafesi D vitamini < 20ng/ml olduğu dönemde 4,88±3,63 ve D vitamini ≥ 20ng/ml olduğu dönemde 5.57±5.73 olarak ölçüldü. Farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.150). Çene boyun mesafesi D vitamini < 20ng/ml olduğu dönemde 2.13±2.05ve D vitamini ≥ 20ng/ml olduğu dönemde 1.75±2.04 olarak ölçüldü. Çene boyun mesafesindeki azalma istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.003). BASDAI değeri D vitamini < 20ng/ml olduğu dönemde 4.45±1.95ve D vitamini ≥ 20ng/ml olduğu dönemde 4.30±2.30 idi. BASDAI’de azalma oldu fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.452). BASFI değeri D vitamini < 20ng/ml olduğu dönemde 3.17±2.19 ve D vitamini ≥ 20ng/ml olduğu dönemde 3.04±2.30 idi. BASFI’de düşme vardı fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.517). Sedimantasyon değeri D vitamini < 20ng/ml olduğu dönemde 20.01±16.88 ve D vitamini ≥ 20ng/ml olduğu dönemde 17.72±12.84 olarak ölçüldü. Sedimantasyonda düşme vardı fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.085). CRP düzeyi D vitamini < 20ng/ml olduğu dönemde 7.47±6.63 ve D vitamini ≥ 20ng/ml olduğu dönemde 8.06±6.95 olarak ölçüldü. Farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.884). Hastalara ait fizik muayene bulguları ve hastalık aktivite parametreleri Tablo 4.2’de verildi. Hastalara ait veriler de Şekil 4.1’de verildi.

Tablo 4.2 D Vitamini Düzeyi <20 ng/mL ve ≥20 ng/mL iken Fizik Muayene Bulguları ve Hastalık Aktivite Parametreleri

*wilcoxon sign test **paired samples t test

( ESR=Eritrosit sedimentasyon hızı, CRP=C-reaktif protein, Vit D=vitamin D) Değerler; ortalama ± standart sapma olarak verilmiştir.

77 Şekil 4.1 Tablo 4.2’deki Verilerin Grafik Olarak Görünümü

79

Hastaların biyokimya değerlerine baktığımızda vitamin D düzeyi çalışma başlangıcında 10.57±4.92 ng/mL, D vitamini tedavisi verildikten 2 ay sonra bakıldığında ise 40.54 ± 12.14 ng/mL idi. D vitamini değerindeki yükselme istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0.001). Kalsiyum düzeyi D vitamini < 20ng/ml olduğu dönemde 9.57±0.42 mg/dL ve D vitamini ≥ 20ng/ml olduğu dönemde 9.51±0.42 mg/dL olarak ölçüldü. Farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.349). Albümin düzeyi D vitamini < 20ng/ml olduğu dönemde 4.26±0.29 g/dL ve D vitamini 20ng/ml olduğu dönemde 4.40±0.31 g/dL olarak ölçüldü. Albumin düzeyindeki artış istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.000). Alkalen fosfataz düzeyi D vitamini < 20ng/ml olduğu dönemde 80.58±21.37 U/L ve D vitamini ≥ 20ng/ml olduğu dönemde 80.23±22.21 U/L olarak ölçüldü. Farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.823). Parathormon düzeyi D vitamini < 20ng/ml olduğu dönemde 47.78±21.34 ng/L ve D vitamini ≥20ng/ml olduğu dönemde 37.63±21.35 ng/L olarak ölçüldü. Parathormon düzeyinin düşmesi istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.000). TSH düzeyi D vitamini < 20ng/ml olduğu dönemde 2.27±1.77 mU/L ve D vitamini ≥20ng/ml olduğu dönemde 2.36±1.33 mU/L olarak ölçüldü. Farklılık istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.019). Fakat TSH değeri ötiroidi ile uyumluydu. Hastalara ait biyokimya parametreleri Tablo 4.3’te verildi. Hastalara ait veriler de Şekil 4.2’de verildi.

Tablo 4.3 D Vitamini Düzeyi <20 ng/mL ve ≥20 ng/mL iken Biyokimya Parametreleri

80 Şekil 4.2 Tablo 4.3’teki Verilerin Grafik Olarak Görünümü

81

Hastaların inflamatuar parametrelerine TNF-α, IL-1, IL-6, ADMA, SDMA, LNMMA, sitrülin, arginin ve arginin/ADMA oranı ile bakıldı. TNF-α düzeyi D vitamini < 20 ng/ml olduğu dönemde 19.04±14.39 pg/mL ve D vitamini ≥ 20 ng/ml olduğu dönemde 19.36±8.18 pg/mL olarak ölçüldü. Artış istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.041). IL-6 düzeyi D vitamini < 20 ng/ml olduğu dönemde 7.17±14.19 pg/mL ve D vitamini ≥20 ng/ml olduğu dönemde 4.75±2.15 pg/mL olarak ölçüldü. IL-6 düzeyindeki azalma istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.009). IL-1 düzeyi D vitamini < 20 ng/ml olduğu dönemde 4.86±9.70 pg/mL ve D vitamini ≥ 20 ng/ml olduğu dönemde 3.17±4.05 pg/mL olarak ölçüldü. IL-1 düzeyindeki azalma istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.000). ADMA düzeyi D vitamini < 20 ng/ml olduğu dönemde 0.80±0.21 µmol/L ve D vitamini ≥ 20ng/ml olduğu dönemde 0.4±0.16 µmol/L olarak ölçüldü. ADMA düzeyindeki düşme istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0.001). SDMA düzeyi D vitamini < 20 ng/ml olduğu dönemde 0.93±0.26 µmol/L ve D vitamini ≥ 20ng/ml olduğu dönemde 0.49±0.20 µmol/L olarak ölçüldü. SDMA’daki düşme istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0.001). LNMMA düzeyi D vitamini < 20 ng/ml olduğu dönemde 0.08±0.02 µmol/L ve D vitamini ≥ 20 ng/ml olduğu dönemde 0.06±0.02 µmol/L olarak ölçüldü. LNMMA’daki düşme istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0.001). Arginin düzeyi D vitamini < 20 ng/ml olduğu dönemde 385.83±106.43 µmol/L ve D vitamini ≥ 20 ng/ml olduğu dönemde 269.22±79.08 µmol/L olarak ölçüldü. Arginin düzeyindeki düşme istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.000). Arginin /ADMA oranı D vitamini < 20 ng/ml olduğu dönemde 498.72±136.51 ve D vitamini ≥ 20 ng/ml iken 576.74±170.76 idi. Oran artışı istatiksel olarak anlamlı idi (p<0.001). Sitrülin düzeyi D vitamini < 20 ng/ml olduğu dönemde 91.14±34.34 µmol/L ve D vitamini ≥ 20 ng/ml olduğu dönemde 75.30±23.52 µmol/L olarak ölçüldü. Sitrülin düzeyindeki düşme istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.000). Hastalara ait inflamatuar parametreler Tablo 4.4’te verildi. Hastalara ait veriler de Şekil 4.3’te verildi.

82 Tablo 4.4 D Vitamini Düzeyi <20 ng/mL ve ≥20 ng/mL iken İnflamatuvar

Parametreleri Vit D < 20(ng/ml) Vit D ≥ 20(ng/ml) P Ort ± SS Ort ± SS TNF-α (pg/mL)* 19.04 ± 14.39 19.36 ± 8.18 0.041 IL-6 (pg/mL)* 7.17 ± 14.19 4.75 ± 2.15 0.009 IL-1 (pg/mL)* 4.86 ± 9.70 3.17 ± 4.05 <0.001 ADMA (µmol/L) ** 0.80 ± 0.21 0.49 ± 0.16 <0.001 SDMA (µmol/L) ** 0.93 ± 0.26 0.49 ± 0.20 <0.001 LNMMA (µmol/L) ** 0.08 ± 0.02 0.06 ± 0.02 <0.001 Arginine (µmol/L)** 385.83 ± 106.43 269.22 ± 79.08 <0.001 Arginine/ADMA 498.72 ± 136.51 576.74 ± 170.76 <0.001 Sitrulin (µmol/L)** 91.14 ± 34.34 75.30 ± 23.52 <0.001

*wilcoxon sign test **paired samples t test

84

Pearson korelasyon analizi yapıldığında albümin, parathormon, ADMA, SDMA, LNMMA, arginin ve sitrülin ile D vitamini düzeyi arasında anlamlı ilişki görüldü. D vitamin düzeyi yükseldiğinde albümin düzeyinde yükselme (r=0.184, p=0.018) parathormon düzeyinde düşme (r=-0.294, p <0.001), ADMA düzeyinde düşme (r=-0.547, p <0.001), SDMA düzeyinde düşme (r=-0.580, p <0.001), LNMMA düzeyinde düşme (r=-0.442, P <0.001), arginin düzeyinde düşme (r=- 0,496, p<0.001) ve sitrülin düzeyinde düşme (r=-0.234, p= 0.003) görüldü. Vitamin D ile ilişkili parametrelerin korelasyon analizi Tablo 4.5.’te verildi.

Tablo 4.5 Vitamin D Düzeyi ile İlişkili Parametrelerin Korelasyon Analizi

D Vitamini r p Albumin 0.184 0.018 Parathormon -0.294 <0.001 ADMA -0.547 <0.001 SDMA -0.580 <0.001 LNMMA -0.442 <0.001 Arginin -0.496 <0.001 Arginin/ADMA 0.158 0.044 Sitrülin -0.234 0.003 r=pearson korelasyon katsayısı

Çoklu regresyon analizi yapıldığında SDMA, arginin ve sitrülin vitamin D artışı ile anlamlı değişikliğe uğramaktaydı. Çoklu regresyon analizi verileri Tablo 4.6’da verildi. Vitamin D düzeyi ile ilişkili olan parametrelerden ADMA (Şekil 4.4), SDMA (Şekil 4.5), LNMMA (Şekil 4.6), arginin (Şekil 4.7), ve sitrülin (Şekil 4.8) ait grafikler verildi.

85 Tablo 4.6 Çoklu Regresyon Analizi

ADMA 1,2500 1,0000 0,7500 0,5000 0,2500 0,0000 vi ta m in e D le ve l ( ng /m l) 100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0

86 SDMA 2,0000 1,5000 1,0000 0,5000 0,0000 Vi ta m in D le ve ls (n g/ m l) 100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0

Şekil 4.5 Vitamin D Düzeyi ile SDMA Arasındaki İlişki

LNMMA 0,1250 0,1000 0,0750 0,0500 0,0250 Vi ta m in D le ve ls (n g/ m l) 100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0

87 ARGININE 700,0000 600,0000 500,0000 400,0000 300,0000 200,0000 100,0000 Vi ta m in D le ve ls (n g/ m l) 100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0

Şekil 4.7 Vitamin D Düzeyi ile Arginin Arasındaki İlişki

SITRULIN 250,0000 200,0000 150,0000 100,0000 50,0000 0,0000 Vi ta m in D le ve ls (n g/ m l) 100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0

88 5. TARTIŞMA

Vitamin D kalsiyum, fosfor ve kemik metabolizmasında önemli rol oynayan bir vitamindir. İn vitro çalışmalar, D vitamininin T hücre proliferasyonunu inhibe ettiğini, Th1 sitokinlerinden IL-2, IFN-γ, TNF-α salınımını azalttığı gösterilmiştir [264]. İn vivo çalışmalar, vitamin D desteğinin kemirgenlerde inflamatuar artrit gelişimini ve progresyonunu önlediğini göstermiştir [265]. Vitamin D reseptörleri makrofaj, kondrosit, romatoid sinovyumda yer alan doku sinovyositlerinde yer alır. Düşük D vitamini ile romatoid artrit gelişimi arasında ilişki olduğu [266]. , bu ilişkinin vitamin D reseptör genotipi ile ilişkili olmadığı görülmüştür [267].

Vitamin D düzeyi ile AS’de hastalık aktivitesini araştıran çalışmalar bulunmaktadır. Literatürde AS’de vitamin D düzeyi ile inflamatuar parametreler olan, IL-1, IL-6, ADMA, SDMA, arginin, sitrülin arasındaki ilişkiyi araştıran çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmamızda AS’li hastalarda D vitamini düzeyi ile hastalık aktivitesi ve inflamatuar parametreler arasındaki ilişkiyi ortaya koymayı amaçladık. Çalışmamız, bu ilişkiyi ortaya koyan literatürdeki ilk çalışma olma özelliğine sahiptir.

Çalışmaya 82 AS hastası alındı. Hasta sayısı açısından bakıldığında çalışmamız AS’de D vitamini düzeyi ve inflamatuar parametrelerle olan ilişkisine bakılan diğer çalışmalara göre yüksek hasta sayısına sahip olan çalışmalardan idi. 2001 yılında Lange ve ark. çalışmasında 70, 2005 yılında Lange ve ark çalışmasında 48, 2012 yılında Durmuş ve ark. çalışmasında 99 AS hastası çalışmaya alınmıştı. Hastaların 48 (%58) ’i kadın, 34 (%42)’ü erkekti. Eskiden AS’de erkek/kadın oranı 9/1 iken günümüzde erken tanı olanakları ile erkek/kadın oranı 2-3/1 civarındadır. Çalışmamızda kadın hasta oranının yüksek olması, D vitamin düzeyi <20 ng/ml olan AS hastalarının çalışmaya alınmasına ve D vitamin eksikliğinin kadınlarda daha fazla olmasına bağlı olduğu düşünüldü. Hastaların boyu ortalama 1.65 ±0.08 cm, kilosu 72.09 ±11.06 kg, vücut kütle indeksi 26.21 ±3.38 kg/m2 idi. D vitamini düzeyi ile obezite arasındaki ilişki nedeniyle vücut kitle indeksi ≥30 kg/m2 olan hastalar çalışmaya alınmadı. Hastaların 19’u (%23,2) metotreksat, 53’ü (%64,6) sülfasalazin, 3’ü (%3,7) hidroksiklorokin, 43’ü (%52,4) düzenli nonsteroid anti-inflamatuar ilaç kullanmakta idi. Anti-TNF tedavi alan hastalar çalışmaya alınmadı. AS’de aksiyel

89

tutulumda NSAID yanıtsız hastalarda metotreksat ve sülfasalazin etkinliğinin olmadığı gösterilmiştir. Hastalarımızın BASDAI değeri D vitamini < 20ng/ml olduğu dönemde 4.45±1.95 idi ve NSAID dışında metotreksat ve sülfasalazın kullanarak BASDAI <5.1 değeri sağlanmıştı.

Çalışmamızda hastalık aktivitesi diğer çalışmalara benzer şekilde BASDAI, BASFI, sedimantasyon ve CRP ile değerlendirildi. BASDAI değeri D vitamini <20ng/ml olduğu dönemde 4.45±1.95 ve D vitamini ≥ 20ng/ml olduğu dönemde 4.30±2.30 idi. BASDAI’de azalma oldu fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.452). BASFI değeri D vitamini < 20ng/ml olduğu dönemde 3.17±2.19 ve D vitamini ≥ 20ng/ml olduğu dönemde 3.04±2.30 idi. BASFI’de düşme vardı fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.517). Sedimantasyon değeri D vitamini <20ng/ml olduğu dönemde 20.01±16.88 ve D vitamini ≥ 20ng/ml olduğu dönemde 17.72±12.84 olarak ölçüldü. Sedimantasyonda düşme vardı fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.085). CRP düzeyi D vitamini < 20ng/ml olduğu dönemde 7.47±6.63 ve D vitamini ≥ 20ng/ml olduğu dönemde 8.06±6.95 olarak ölçüldü. Farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.884). Çalışmamızda D vitamini düzeyi yükseldiğinde hastalık aktivitesi, fonksiyonel indeks ve inflamasyon parametrelerinden sedimantasyonda istatiksel anlamlı olmasa bile düşme elde edildiği görüldü.

2001 yılında Lange ve ark. vitamin D düzeyi ile hastalık aktivitesi arasındaki ilişkiyi ortaya koyan çalışmalarında yaş ortalaması 38.4 yıl (17-76 yaş arası), ortalama hastalık süresi 17.6 yıl (1-34 yıl) olan 22 kadın, 48 erkek 70 AS hastası ile 45 yaş ve cinsiyet uyumlu sağlıklı kontrol grubunu karşılaştırmışlardır. AS grubunda CRP, ESR, idrar pyridinium polimerlerinin yüksek, parathormon ve 1.25 (OH)2D3 (31±13, 42±13, p<0.05) düzeyinin düşük olduğu görülmüştür. Parathormon ve 1.25 (OH)2D3 düzeyinin CRP ile negatif ilişkili olduğu, BASDAI ile vitamin D arasında negatif ilişki olduğu görülmüştür [268]. Çalışmamızda D vitamini düzeyi yükseldiğinde sedimantasyon, BASDAI ve BASFI’de düşme görülmekle birlikte istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.

İnflamatuar artritte D vitaminin hastalık aktivitesi ile ilişkisini araştırdıkları çalışmalarında Braun-Moscovici ve arkadaşları 85 RA, 14 AS, 22 PsA hastasını

90

karşılaştırdıklarında olguların %42,1’inde D vitamini eksikliği olduğunu (<12 ng/mL), D vitamini düzeyi ile DAS 28, BASDAI arasında ilişki olmadığını görmüşlerdir. Hastaları hastalık aktivitesine göre iki gruba ayırdıklarında düşük hastalık aktivitesi olan grupta vitamin D düzeyinin 14.9±6.7 ng/ml ve 51.4±34 pg/ml, yüksek hastalık aktivitesi olan grupta ise 14.8±8.8 ng/ml ve 45.0±20.4 ng/ml saptanmıştır (p=0,57). Anti-TNF alan ve almayan hastaların vitamin D düzeyinin benzer olduğu görülmüştür [275]. Çalışmamıza anti-TNF tedavi alan hastalar alınmamıştır.

2012 yılında Durmuş ve arkadaşları 25 (OH) vitamin D düzeyine hastaları gruplara ayırarak hastalık aktivitesini değerlendirmişler. 84 kadın, 15 erkek, ortalama yaş 36.8 ±10.5 yıl (yaş aralığı 22-57 yıl) olan 99 AS ile yaş ve cinsiyet uyumlu 42 sağlıklı kontol ile karşılaştırılmıştır. D vitamini düzeyi AS ve kontrol grubunda benzer olduğu görülmüştür. Hastalar D vitamini düzeyine göre 3 gruba ayrılmıştır. 25(OH)D3 düzeyi normal ( ≥30 ng/ml), düşük (20.1-29.9 ng/ml) ve yetmezlik (≤20 ng/ml) olarak tanımlanmıştır. ESR, CRP ve BASDAI, D vitamini düşük ve yetmezlik olan gruplarda normal olan gruba göre anlamlı olarak yüksek saptanmıştır. Vitamin D düzeyi ile ESR, CRP, BASDAI, BASFI arasında negatif ilişki görülmüştür [276]. Bu çalışmalar D vitamini düzeyi ile olan ilişkiyi değerlendirmiştir fakat çalışmamızda D vitamini düzeyi düşük olan hastalarda D vitamini düzeyi yükseldikten sonra olan farklılık araştırılmış ve istatiksel anlamlılığa ulaşmasa da inflamatuar parametrelerden sedimantasyonda düşme görülmüştür.

Aktif AS hastalarında plazma TNF-α düzeyi yüksektir [270]. TNF-α osteokalsin genindeki VDRE’ye (vitamin D responsive element), vitamin D reseptörünün bağlanmasını engeller [271, 272]. Böbrekte 24-hidroksilaz aktivitesini inhibe eder [273]. İn vitro çalışmalar vitamin D’nin TNF- α mRNA ve proteininin ekspresyonunu inhibe ettiğini göstermektedir [274]. Çalışmamızda hastaların D vitamini düzeyi ve inflamatuar parametreler arasındaki ilişki araştırılırken inflamatuar parametreleri olarak TNF-α, IL-1, IL-6 ile bakıldı. TNF-α düzeyi D vitamini < 20 ng/ml olduğu dönemde 19.04±14.39 pg/mL ve D vitamini ≥ 20 ng/ml olduğu dönemde 19.36±8.18 pg/mL olarak ölçüldü. Artış istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.041). IL-6 düzeyi D vitamini < 20 ng/ml olduğu dönemde 7.17±14.19 pg/mL ve D vitamini ≥20 ng/ml olduğu dönemde 4.75±2.15 pg/mL

91

olarak ölçüldü. IL- 6 düzeyindeki azalma istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.009). IL-1 düzeyi D vitamini < 20 ng/ml olduğu dönemde 4.86±9.70 pg/mL ve D vitamini ≥ 20 ng/ml olduğu dönemde 3.17±4.05 pg/mL olarak ölçülmüştü. IL-1 düzeyindeki azalma istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.000). Çalışmamızda TNF- α düzeyi ile vitamin D düzeyi arasında ilişki görülmemiştir. D vitamini düzeyi yükseldiğinde inflamatuar parametrelerden IL-1, IL-6 düzeyinin istatiksel olarak anlamlı düştüğü görüldü, fakat bu ilişki korelasyonda görülememiştir.

2005 yılında Lange ve arkadaşları AS’de 1.25 vitamin D3 eksikliği ile hastalık aktivitesi, düşük kemik yoğunluğu ilişkisini araştırdıkları çalışmalarında 48 AS (20 kadın, 38 erkek, ortalama yaş 38.4 yıl, ortalama hastalık süresi 17.6 yıl) ve 58 yaş ve cinsiyet uyumlu sağlıklı kontrol ile karşılaştırdıklarında, osteoporozu olan ve olmayan AS hastalarının 1.25 vitamin D3 ve 25 vitamin D3 düzeylerinin kontrole göre düşük olduğu görülmüş. 1.25 vitamin D3 ile BASDAI, ESR ve CRP arasında negatif ilişki saptanmıştır. Osteoporozu olan AS hastalarının ESR, CRP, BASDAI daha yüksek olduğu görülmüştür. TNF-α ile 1.25 vitamin D3 arasında negatif ilişki BASDAI ile pozitif ilişki görülmüştür [269]. Çalışmamızda TNF- α düzeyi ile vitamin D düzeyi arasında ilişki görülmemiştir. D vitamini düzeyi yükseldiğinde inflamatuar parametrelerden IL-1, IL-6 düzeyinin istatiksel olarak anlamlı düştüğü görülmüştür.

Çalışmamızda diğer çalışmalarda farklı olarak hastaların D vitamini düzeyi ve inflamatuar parametreler arasındaki ilişki araştırılırken inflamatuar parametreler olarak sitokinlerden IL-1, IL-6, TNF- α’ya ek olarak ADMA, SDMA, LNMMA, sitrülin, arginin ve arginin/ADMA oranı ile bakıldı. Çalışmamızda D vitamini düzeyi yükseldiğinde ADMA, SDMA, LNMMA, arginin, sitrülin düzeyinde azalma ve arginin/ADMA oranında artış görüldü. ADMA, NO’nun endojen inhibitörüdür. ADMA yüksekliği NO sentezinde azalma ve vasküler disfonksiyon ile ilişkilidir [215, 277]. Klasik kardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsız olarak ADMA yüksekliği, sigara kullanmayan sağlıklı kişilerde ciddi kardiyovasküler olay riskinde 3-5 kat artışa neden olmaktadır [277, 278]. Yüksek ADMA konsantrasyonu NO’nun vazodilatasyon, adezyon molekül ekspresyonu inhibisyonu, trombosit adezyonu inhibisyonu, lipid oksidasyon inhibisyonu gibi fizyolojik etkilerine engel olarak vasküler hasara neden olmakta ve ateroskleroza yol açmaktadır [277, 278]. ADMA

92

yüksekliği romatoid artrit [279], Behçet hastalığı [280], ailevi Akdeniz ateşi [281], sistemik lupus eritematozus [282] ve sklerodermada [283] bildirilmiştir. Çalışmamızda ADMA düzeyi D vitamini <20 ng/ml olduğu dönemde 0.80±0.21µmol/L ve D vitamini ≥ 20ng/ml olduğu dönemde 0.4±0.16 µmol/L olarak ölçüldü. ADMA düzeyindeki düşme istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0.001). SDMA düzeyi D vitamini < 20 ng/ml olduğu dönemde 0.93±0.26 µmol/L ve D vitamini ≥20ng/ml olduğu dönemde 0.49±0.20 µmol/L olarak ölçüldü. SDMA’daki düşme istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0.001). LNMMA düzeyi D vitamini < 20 ng/ml olduğu dönemde 0.08±0.02 µmol/L ve D vitamini ≥20 ng/ml olduğu dönemde 0.06±0.02 µmol/L olarak ölçüldü. LNMMA’daki düşme istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0.001). Arginin düzeyi D vitamini <20 ng/ml olduğu dönemde 385.83±106.43 µmol/L ve D vitamini ≥ 20 ng/ml olduğu dönemde 269.22±79.08 µmol/L olarak ölçüldü. Arginin düzeyindeki düşme istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.000). Arginin/ADMA oranı D vitamini <20 ng/ml olduğu dönemde 498.72±136.51 ve D vitamini ≥20 ng/ml iken 576.74±170.76 idi. Oran artışı istatiksel olarak anlamlı idi (p<0.001). Sitrulin düzeyi D vitamini < 20 ng/ml olduğu dönemde 91.14±34.34 µmol/L ve D vitamini ≥20 ng/ml olduğu dönemde 75.30±23.52 µmol/L olarak ölçüldü. Sitrülin düzeyindeki düşme istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.000). Pearson korelasyon analizi yapıldığında albumin, parathormon, ADMA, SDMA, LNMMA, arginin ve sitrulin ile D vitamini düzeyi arasında anlamlı ilişki görüldü. D vitamin düzeyi yükseldiğinde albumin düzeyinde yükselme parathormon düzeyinde düşme, ADMA düzeyinde düşme, SDMA düzeyinde düşme, LNMMA düzeyinde düşme, arginin düzeyinde düşme ve sitrülin düzeyinde düşme görüldü. Çoklu regresyon analizi yapıldığında SDMA, arginin ve sitrulin vitamin D artışı ile anlamlı değişikliğe uğramaktaydı. Çalışmamız D vitamini düzeyi ile inflamatuar parametreler arasındaki ilişkiyi araştırırken sitokinlerden TNF- α, IL-1, IL-6 ve oksidayon parametrelerinden ADMA, SDMA, LNMMA, sitrülin, arginin ve arginin/ADMA oranını birlikte kullanan ilk çalışma olma özelliğine sahiptir.

AS’de Sarı ve arkadaşları tarafından ADMA düzeyine bakılan çalışmada; 48 AS (yaş ortalaması 38.6 ± 10.6 yıl, 36 erkek / 12 kadın) ve 38 sağlıklı kontrolde ADMA düzeyi AS’de kontrol grubundan yüksek bulunmuştur (1.6 ± 1, 0.9 ±0.9

93

µmol/L, p=0.003). AS hastalarını konvansiyonel tedavi alan ve anti-TNF tedavi alan iki gruba ayırdıklarında konvansiyonel tedavi alan grupta ADMA düzeyinin yüksek olduğunu, anti-TNF alan hasta grubunda ise ADMA düzeyinin sağlıklı kontrol ile benzer olduğu fakat farkın istatistiksel anlamlı olmadığı görülmüştür [284].

Sarı ve arkadaşlarının çalışmasından farklı olarak sadece ADMA düzeyi yerine beraberinde SDMA ve L-arginin düzeylerine AS ve sağlıklı kontrol yerine OA hastalarında bakılan bir çalışmada, 61 AS (yaş ortalaması 44 ± 10.6 yıl, 46 erkek, 15 kadın) ve 26 OA (yaş ortalaması 54.2 ± 11.5 yıl, 22 kadın, 4 erkek) karşılaştırıldığında, AS hastalarında ADMA düzeyinin OA hastalarından belirgin yüksek olduğu, L-arginin ve SDMA açısından fark olmadığı görülmüştür. ADMA düzeyi ile yaş, VKİ ve sedimantasyon ile pozitif korelasyon görülür iken göğüs ekspansiyonu ve lumbar omurga mobilitesi ile ADMA arasında negatif korelasyon olduğu görülmüştür. ADMA düzeyi ile CRP, BASDAI, BASFI, BASMI, HLA-B27 pozitifliği arasında ilişki görülmemiştir. Sarı ve ark. çalışmasından farklı olarak anti- TNF alan ve konvansiyonel tedavi alan hastalar arasında ADMA düzeyi açısından fark görülmemiştir. Araştırmacılar yaş ve VKI ile ADMA ilişkisini, yaşa bağlı ateroskleroz ve obezite ile ilişkili olabileceğini, sedimantasyon ile ADMA ilişkisini ise ADMA’nın sistemik inflamasyon göstergesi bir belirteç olabileceği yönünde yorumlamışlardır. Göğüs ekspansiyonu ve lumbar omurga mobilitesi ile olan ilişkisini ADMA’nın kötü fonksiyonel kapasite ile ilişkili bir belirteç olabileceği yönünde değerlendirilmiştir. Arginin ve SDMA’dan farklı olarak ADMA’nın AS patogenezinde rol alan, sistemik inflamatuar aktivite ve bozulmuş fonksiyonel kapasite için biyobelirteç olabileceği öne sürülmüştür. Çözünür NO sentetazın major endojen inhibitörü olan ADMA karotis aterosklerozu, akut koroner sendrom ve serebrovasküler hastalık ile ilişkilidir [278, 285]. RA’da ADMA ile koroner akım rezervi ile ilişki görülürken ccIMT (common carotid intima-media thickness) ile ilişki görülmemiştir [286]. Kemeny-Beke ve arkadaşlarının çalışmalarında AS’de