4,8 T/m manyetik parçacık görüntüleme tarayıcı tasarımı ve yapımı

(1)

4,8 T/m Manyetik Parçacık Gör ünt üleme Tarayıcı Tasarımı ve Yapımı

A 4.8 T/m Magnetic Particle Imaging Scanner Design and Construction

Mustafa ¨

Utk¨ur

1,2

, Yavuz Muslu

1,2

, Emine ¨

Ulk¨u Sarıtas¸

1,2,3

1

_{Ulusal Manyetik Rezonans Aras¸tırma Merkezi}

Bilkent ¨

Universitesi

2

_{Elektrik ve Elektronik M¨uhendisli˘gi}

Bilkent ¨

Universitesi

3

_{Sinirbilim Programı, Sabuncu Beyin Aras¸tırmaları Merkezi}

Bilkent ¨

Universitesi

utkur@ee.bilkent.edu.tr, ymuslu@ee.bilkent.edu.tr, saritas@ee.bilkent.edu.tr

¨

Ozet

Manyetik Parçacık Görüntüleme (MPG), ilk yayımlandı˘gı 2005 yılından bu yana hızla gelis¸erek anjiyografi, kök hücre takibi ve kanser görüntüleme gibi uygulama alanlarında ciddi ilerlemeler kaydetmis¸tir. ˙Iyonlas¸tırıcı ıs¸ıma kullanmaması ve kullandı˘gı izleyici maddelerin sa˘glı˘ga zararlı olmayan demir oksit nanoparçacıkları olması sayesinde güvenli bir görüntüleme yöntemi olarak umut vaad etmektedir. Henüz insan boyutunda bir MPG tarayıcı yapılmamıs¸ olsa da yapılan preklinik aras¸tırmalar MPG’nin milimetre altı çözünürlü˘ge sahip oldu˘gunu göstermektedir. Bu çalıs¸mada Bilkent Ulusal Manyetik Rezonans Aras¸tırma Merkezi (UMRAM) bünyesinde gelis¸tirdi˘gimiz ilk MPG tarayıcının tasarım ve yapım as¸amaları sunulmaktadır. Bu MPG tarayıcı x-yönünde 4,8 T/m seçme alanı gradyanına sahiptir, ve 9,7 kHz eksitasyon alan frekansı kullanmaktadır.

Abstract

Magnetic Particle Imaging (MPI) has been rapidly developing since its first publication at 2005 with significant progress in application areas such as angiograpgy, stem cell tracking, and cancer imaging. MPI has promise to be a safe imaging modality due to using non-ionizing radiation and non-toxic iron oxide nanoparticles as tracer. Although there is no human-sized MPI scanner built so far, preclinial studies have shown that MPI has submilimeter resolution. In this work, we are presenting the design and construction stages of our first MPI scanner, developed at Bilkent National Magnetic Resonance Research Center (UMRAM). This MPI scanner has a 4.8 T/m gradient magnetic field in x-direction, and 9.7 kHz drive field frequency.

Bu çalıs¸ma T ÜB˙ITAK 114E167 nolu ve FP7 Marie Curie Kariyer Entegrasyon Deste˘gi PCIG13-GA-2013-618834 nolu projeler ile birlikte, T ÜBA-GEB˙IP 2015 programı ve BAGEP 2016 ödülü tarafından desteklenmektedir.

1. Giris¸

Röntgen veya bilgisayarlı tomografi yöntemlerinde var olan iyonlas¸tırıcı ıs¸ıma hem hastaların hem de sa˘glık görevlilerinin sa˘glı˘gını tehlikeye atmaktadır. Buna ek olarak bu yöntemlerde kullanılan iyot ve gadolinyum kontrast maddeleri, kronik böbrek yetmezli˘gi olan hastalarda ölüme varan riskler içermektedir. ˙Ilk kez 2005 yılında yayımlanan Manyetik Parçacık Görüntüleme (MPG) yönteminde ise bu iki ciddi sorun ortadan kalkmaktadır ve bu durum MPG’yi güvenli bir görüntüleme yöntemi yapmaktadır [1]. MPG ile halihazırda anjiyografi [2, 3], kök hücre takibi [4, 5] ve kanser görüntüleme [6] gibi uygulama alanlarında ilerlemeler kaydedilmis¸tir.

MPG’de vücuda enjekte edilen manyetik demir oksit nanoparçacıklarının uzamsal da˘gılımı görüntülenir. MPG, Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) yönteminden tamamen farklı bir yöntemdir. Yapılan çalıs¸malarla MPG’nin yüksek hassasiyet, yüksek çözünürlük ve yüksek hızda uygulanabilen bir görüntüleme yöntemi oldu˘gu gösterilmis¸tir [2]. Henüz insan boyutunda MPG tarayıcılar üretilmemektedir. Küçük hayvan görüntüleme (preklinik) MPG tarayıcılar yakın zamanda ticari olarak satılmaya bas¸lanmıs¸sa da, ço˘gunlukla laboratuvar ortamlarında gelis¸tirilmektedir [7, 8, 9, 10].

Canlı içindeki nanoparçacıkların yerlerinin saptanabilmesi için öncelikle seçme alanı adı verilen gradyan manyetik alan olus¸turulur. Bu seçme alanı, sabit mıknatıs veya elektromıknatıslar yardımıyla olus¸turulabilmektedir. Seçme alanı, manyetik alanın sıfır oldu˘gu bir nokta içermektedir ve bu noktaya manyetik alansız nokta (MAN) denir (S¸ekil 1(a)). MAN’daki nanoparçacıklar zamana ba˘glı bir manyetik alana maruz kaldıklarında (eksitasyon alanı) elektromanyetik endüksiyon yasası gere˘gi alıcı bobin üzerinde voltaj indüklemektedir. Bu eksitasyon alanı genellikle tek frekanslı alternatif akımlı olarak seçilmektedir. Demir oksit nanoparçacıklarının do˘grusal olmayan mıknatıslanma e˘grisine sahip olması nedeniyle, eksitasyon alan frekansının harmoniklerinde sinyal görülmektedir. Bu harmonikler kullanılarak görüntü geriçatılmaktadır. MAN’a uzak

(2)

konumdaki nanoparçacıkların mıknatıslanması ise doyumdadır ve bu nanoparçacıkların indüklenen sinyale herhangi bir katkıları olmamaktadır. MAN’ın görüntülenecek obje üzerinde gezdirilmesiyle üç boyutlu tarama yapılmaktadır.

Bu çalıs¸mada Bilkent Universitesi Ulusal Manyetik¨ Rezonans Aras¸tırma Merkezi’nde (UMRAM) gelis¸tirdi˘gimiz 4,8 T/m seçme alanı gradyanına ve 9,7 kHz eksitasyon alan frekansına sahip bir MPG tarayıcının tasarım, yapım ve test as¸amaları detaylıca sunulmaktadır. Bu MPG donanımı, eksitasyon alanı olus¸turan eksitasyon bobini, alıcı bobin, seçme alanını olus¸turan sabit mıknatıslar ve üç boyutlu görüntülemeyi sa˘glayan lineer hareket aktüatörü kısımlarından olus¸maktadır.

S¸ekil 1: (a) Seçme alanını olus¸turan mıknatısların s¸emati˘gi. (b) Nanoparçacıkların mıknatıslanma e˘grileri Langevin fonksiyonuyla nitelendirilmis¸tir. (c) MPG’de çözünürlü˘gü belirleyen nokta yayılım fonksiyonu.

2. Metod

MPG’de demir oksit nanoparçacıkları izleyici madde olarak kullanılmaktadır. Bu nanoparçacıkların mıknatıslanma e˘grileri Langevin fonksiyonuyla nitelendirilmis¸ olup, uygulanan manyetik alan belirli bir de˘geri geçti˘ginde nanoparçacıkların mıknatıslanmaları doyuma ulas¸maktadır. Bu fonksiyon S¸ekil 1(b)’de gösterilmis¸tir. Nanoparçacıklardan sinyal indüklenebilmesi için donanımsal kısımlar bu bölümde detaylıca anlatılmaktadır.

2.1. Sabit Mıknatıs

MPG tarayıcıda nanoparçacıkların canlı içindeki yerlerini saptamak için gradyan manyetik alan olus¸turulmaktadır (seçme alanı). Bu seçme alanını olus¸turmak için ise sabit mıknatıslardan veya elektromıknatıslardan yararlanılmaktadır. Aynı kutupları birbirine bakacak s¸ekilde konumlandırılan mıknatıslar aracılı˘gıyla manyetik alanın sıfır oldu˘gu MAN noktası yaratılır. Ayrıca bir alternatif akımlı (AC) eksitasyon alanı da uygulanınca yalnızca MAN’daki nanoparçacıklardan sinyal indüklenirken, di˘ger noktalar DC manyetik alanla doyuruldu˘gu için bu sinyale katkıları olmaz. MPG görüntülerindeki çözünürlük ise Es¸itlik 1’de de verildi˘gi gibi nanoparçacıkların doyuma ulas¸tı˘gı manyetik alan s¸iddeti (Hdoyum) ve seçme alanının gradyanı (G) ile ilis¸kilidir [11].

∆x ≈ 4, 16Hdoyum

G (1)

Bu çalıs¸mada seçme alanı, aralarında 8 cm mesafe bırakılan ve kuzey kutupları birbirine bakan 2 adet 7 cm çapında,

2 cm kalınlı˘gında ve disk s¸eklinde neodimyum demir bor (NdFeB) sabit mıknatıslar ile olus¸turulmus¸tur. Mıknatısların yarattı˘gı seçme alanını ölçmek için gauss metre ekipmanından yararlanılmıs¸tır. MAN’ı obje üzerinde hareket ettirmek yerine objeyi alan içinde gezdirme yöntemi kullanılmıs¸tır. Lineer hareket aktüatörü (Velmex BiSlide) yardımıyla gauss metrenin probu adım adım ilerletilerek ölçülen manyetik alan de˘gerleri kaydedilmis¸tir.

S¸ekil 2: Eksitasyon bobini ve alıcı bobin, ve benzetimler ile belirlenen x-z d¨uzlemlerindeki manyetik alan haritaları. 2.2. Eksitasyon Bobini

MPG’de kullanılan eksitasyon alan s¸iddeti mT, eksitasyon alan frekansı da kHz mertebelerindedir. Farklı eksitasyon alan s¸iddetinde indüklenecek nanoparçacık sinyalleri de farklı olaca˘gından, görüntülenmek istenen bölge büyüklü˘güne göre eksitasyon alanının homojenli˘gi önem kazanmaktadır. Bu çalıs¸mada olus¸turulan eksitasyon alanının homojen oldu˘gu uzunluk z-yönünde 4,5 cm’dir (maksimum de˘gerinin %95’i içinde oldu˘gu uzunluk). Eksitasyon alanı olus¸turan bobin 1,2 mm çapındaki Litz kablosu ile her katmanda 80 sarım olacak s¸ekilde 3 katmandan olus¸maktadır. Bu bobinin iç çapı 3,9 cm’dir, 463 µH endüktansa ve 1,57 Ω DC iç dirence sahiptir. S¸ekil 2’de eksitasyon bobini ve MATLAB ortamında benzetimler ile belirlenen manyetik alan haritası gösterilmis¸tir. 2.3. Alıcı Bobin

Nanoparçacıklardan indüklenen sinyaller alıcı bobin aracılı˘gıyla kaydedilmektedir. MPG tarayıcılarında alıcı bobin genellikle solenoid olarak tasarlanmakta olup eksitasyon bobini ile es¸ eksenli olarak konumlanmaktadır. Es¸ eksenli olmaları, eksitasyon alanının alıcı bobin üzerinde voltaj indüklemesine neden olmaktadır (do˘grudan besleme sinyali), ve bu indüklenen voltaj nanoparçacıklardan indüklenen voltajdan milyon kat daha büyüktür. Bu nedenle, alıcı bobin tasarımındaki en önemli konulardan biri, eksitasyon bobini ile aralarındaki kars¸ılıklı endüktansın sıfırlanmasıdır. Bu amaçla alıcı bobin üç bölümlü gradyometre tipindedir. Kenar kısımlardaki sarımlar orta kısmın sarım yönüyle terstir. Alıcı

(3)

bobin, 0,8 mm çapındaki Litz kablosu ile tek katman olacak s¸ekilde, 17,5 sarım kenarlarda, 34 sarım da orta kısımda olacak s¸ekilde sarılmıs¸tır. ˙Iç çapı 2,5 cm olan bu alıcı bobinin öz-rezonans frekansı 280 kHz olarak ölçülmüs¸tür. Alıcı bobinin öz-rezonans frekansına yakın frekanslardaki nanoparçacık sinyali bozulmaya u˘gramaktadır. Bu nedenle alıcı bobinin öz-rezonans frekansı mümkün oldu˘gunca yüksek de˘gerlerde olmalıdır. S¸ekil 2’de alıcı bobinin büyüklü˘gü ve manyetik alan haritası gösterilmis¸tir.

2.4. MPG Tarayıcı ve Sinyal Akıs¸ı

Yukarıda söz edilen kısımlara ek olarak bobinlerle es¸ eksenli olup onların dıs¸ında olacak s¸ekilde bir kalkan kullanılmıs¸tır. Kalkanın uzunlu˘gu 22 cm, iç çapı 7 cm ve dıs¸ çapı ise 8 cm’dir. Yüksek harmoniklerdeki giris¸im sinyallerinin azaltılması için 1 cm yüzey derinli˘gi (skin depth) tercih edilmis¸tir. MPG tarayıcının tamamlanmıs¸ hali S¸ekil 3’te gösterilmis¸tir.

S¸ekil 3: (a) MPG tarayıcı tasarımının orta kesiti ve (b) tamamlanmıs¸ MPG tarayıcı.

MPG tarayıcının sinyal akıs¸ı ise s¸u s¸ekildedir: Eksitasyon alanı bilgisayar ortamında MATLAB programında kodlanıp data is¸leme kartıyla (NI-USB 6363) güç yükselticiye (AE Techron 7224) gönderilir. Güç yükselteci ile artırılan eksitasyon alan sinyali, kapasitif bir devreden geçerek eksitasyon bobinine ulas¸ır. Kapasitif devrenin iki is¸levi vardır. Birincisi, güç yükselteci ile eksitasyon bobini arasında 10,8 kHz’te maksimum güç akıs¸ının sa˘glanmasıdır (empedans es¸les¸tirme). ˙Ikincisi ise, eksitasyon alanının tek frekanslı AC alan olması istendi˘gi için, güç yükseltecinin çıkıs¸ındaki yüksek frekans biles¸enlerini alçak geçirgen süzgeç yardımıyla atmaktır. Eksitasyon alanının etkisiyle indüklenen nanoparçacık tepkileri, alıcı bobin aracılı˘gıyla alınır, ön-yükseltici (SRS, SR-560) yardımıyla artırılır ve data is¸leme kartıyla bilgisayar ortamına kaydedilir. Eksitasyon alanının s¸iddetini kalibre etmek için eksitasyon bobininden geçen akım, akım ölçer (PEM, LFR 06/6/300) aracılı˘gıyla belirlenmis¸tir. MPG tarayıcı için kullanılan sinyal akıs¸ı S¸ekil 4’te gösterilmis¸tir.

2.5. Gör ünt ü Geriçatımı

Objenin tamamını tek seferde tarayacak bir manyetik alan olus¸turmak için yüksek s¸iddetli eksitasyon alanları olus¸turmak gerekmektedir, bu da çok yüksek akımlar gerektirdi˘gi için donanımsal olarak zorlayıcıdır. Bu durumda MAN’ı,

S¸ekil 4: MPG tarayıcı için kullanılan sinyal akıs¸ı. Düz çizgiler ana sinyal akıs¸ını göstermekte, kesikli çizgiler ise kalibrasyon ve hareket için kullanılan ekipmanların kontrolünü göstermektedir.

görüntülemek istenen obje üzerinde tek seferde gezdirmek mümkün olmamaktadır. Alternatif akımlı eksitasyon alanı Es¸itlik 2’deki gibi yazılabilir. Kısmi görüs¸ alanı uzunlu˘gu, W , ise Es¸itlik 3’teki gibi yazılabilir [3, 11, 12, 13].

He(t) = H0cos(2πfet) (2)

W = 2H0

G (3)

Kısmi görüs¸ alanlarına bölünerek taranan objenin kısmi görüntüleri geriçatım sürecinde birbirlerine eklenerek birles¸tirilmektedir [3].

3. Sonuc¸lar

Gauss metre ekipmanı ile ölçülen ve aynı zamanda MATLAB ortamında benzetimi de yapılan seçme alanının s¸iddeti ve gradyanı S¸ekil 5’te gösterilmis¸tir. Buna göre sabit mıknatısların olus¸turdukları seçme alan gradyanı MPG tarayıcının merkezinde z-yönünde 2,4 T/m’dir. Eksen simetrisi nedeniyle z- ve y- yönlerindeki gradyan aynıdır. Öte yandan x-yönündeki gradyan ise 4,8 T/m de˘gerinde olup, iki kat daha s¸iddetlidir [12].

Tasarlanıp üretilen 4,8 T/m seçme alanı gradyanına sahip MPG tarayıcıdan alınan bir örnek görüntü S¸ekil 6’da gösterilmis¸tir. Bu görüntüdeki perimag (micromod GmbH) nanoparçacıkları 9,7 kHz eksitasyon alan frekansında ve 10 mT eksitasyon alan s¸iddetinde uyarılmıs¸lardır. Görüntü, 8,3 mm uzunlu˘gunda ve birbirleriyle %90 oranında örtüs¸en 69 kısmi görüs¸ alanından olus¸maktadır.

4. Tartıs¸ma

MPG yeni bir biyomedikal görüntüleme yöntemidir. Bu bildiride anlatılan MPG tarayıcı ise Türkiye’de yapılmıs¸ ilk tarayıcıdır. Kullanılan gradyan s¸iddeti, eksitasyon alan s¸iddeti ve frekansı, nanoparçacık tipi ve alansız noktanın obje üzerindeki tarama yörüngesi MPG görüntüsünü etkileyen

(4)

S¸ekil 5: Gauss metre ekipmanı ile ölçülen ve aynı zamanda benzetimi de yapılan (a) seçme alanı s¸iddeti ve (b) seçme alanı gradyanı (G = dH_dz).

S¸ekil 6: (a) Perimag (micromod GmbH) nanoparçacıklarıyla hazırlanan fantom ve (b) 9,7 kHz eksitasyon alan frekansında ve 10 mT eksitasyon alan s¸iddetinde uyarılarak elde edilmis¸ 2 boyutlu MPG tarayıcı görüntüsü.

parametrelerdendir. Bu nedenle MPG tarayıcı için kullanılan donanımın uygulamaya ba˘glı seçilmesi önem tas¸ımaktadır.

Bu çalıs¸madaki MPG tarayıcının azami görüs¸ alanı x-y x-yönünde 2,5 cm çapındadır (eksen x-yönü olan z-x-yönünde herhangi bir sınır yoktur). Bu çap küçük hayvan deneyleri için yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle bir sonraki hedefimiz daha genis¸ çaplı ve preklinik görüntülemeye uygun bir MPG tarayıcı yapmaktır.

MPG’nin uygulama alanları gittikçe genis¸lemektedir. Bunlardan bir tanesi olan viskozite haritalama günümüzdeki biyomedikal görüntüleme yöntemleri ile non-invaziv olarak yapılamamaktadır. MPG bu alanda önemli bir potansiyele sahiptir. Bir sonraki adım olarak, bu çalıs¸mada sunulan MPG tarayıcı ile önceden gelis¸tirdi˘gimiz vizkozite haritalama yöntemimizi [14] görüntüleme deneyleri ile do˘grulamayı hedeflemekteyiz.

5. Kaynaklar

[1] B. Gleich and J. Weizenecker, “Tomographic imaging using the nonlinear response of magnetic particles.,” Nature, vol. 435, no. 7046, pp. 1214–7, 2005.

[2] J. Weizenecker, B. Gleich, J. Rahmer, H. Dahnke, and J. Borgert, “Three-dimensional real-time in vivo magnetic particle imaging.,” 2009.

[3] K. Lu, P. W. Goodwill, E. U. Saritas, B. Zheng, and S. M. Conolly, “Linearity and shift invariance for quantitative magnetic particle imaging.,” IEEE transactions on medical imaging, vol. 32, no. 9, pp. 1565–75, 2013. [4] B. Zheng, M. P. von See, E. Yu, Beliz Gunel,

K. Lu, T. Vazin, D. V. Schaffer, P. W. Goodwill, and S. M. Conolly, “Quantitative Magnetic Particle Imaging Monitors the Transplantation, Biodistribution, and Clearance of Stem Cells In Vivo,” Theranostics, vol. 6, no. 3, pp. 291–301, 2016.

[5] K. Them, J. Salamon, P. Szwargulski, S. Sequeira, M. G. Kaul, C. Lange, H. Ittrich, and T. Knopp, “Increasing the sensitivity for stem cell monitoring in system-function based magnetic particle imaging,” Physics in Medicine and Biology, vol. 61, no. 9, pp. 3279–3290, 2016. [6] E. Yu, M. Bishop, P. W. Goodwill, B. Zheng, M. Ferguson,

K. M. Krishnan, and S. M. Conolly, “First Murine in vivo Cancer Imaging with MPI,” in 6th International Workshop on Magnetic Particle Imaging (IWMPI), (L¨ubeck), p. 148, 2016.

[7] P. W. Goodwill and L. R. Croft, “A 7 T/M 3D X-space MPI mouse and rat scanner,” 3rd International Workshop on Magnetic Particle Imaging (IWMPI), vol. 1, no. 2, p. 262502, 2013.

[8] K. Murase, T. Konishi, Y. Takeuchi, H. Takata, and S. Saito, “Experimental and simulation studies on the behavior of signal harmonics in magnetic particle imaging.,” Radiological physics and technology, vol. 6, no. 2, pp. 399–414, 2013.

[9] P. Vogel, M. A. Ruckert, P. Klauer, W. H. Kullmann, P. M. Jakob, and V. C. Behr, “Traveling wave magnetic particle imaging.,” IEEE transactions on medical imaging, vol. 33, no. 2, pp. 400–407, 2014.

[10] G. Bringout, J. Stelzner, M. Ahlborg, A. Behrends, K. Bente, C. Debbeler, A. von Gladiß, K. Gr¨afe, M. Graeser, C. Kaethner, S. Kaufmann, K. L¨udtke-Buzug, H. Medimagh, W. Tenner, M. Weber, and T. M. Buzug, “Concept of a rabbit-sized FFL-scanner,” 2015.

[11] P. W. Goodwill and S. M. Conolly, “The X-space formulation of the magnetic particle imaging process: 1-D signal, resolution, bandwidth, SNR, SAR, and magnetostimulation,” IEEE Trans Med Imaging, vol. 29, no. 11, pp. 1851–1859, 2010.

[12] P. W. Goodwill and S. M. Conolly, “Multidimensional X-Space Magnetic Particle Imaging,” IEEE transactions on medical imaging, vol. 30, no. 9, pp. 1581–1590, 2011. [13] E. Bozkurt and E. ¨U. Sarıtas¸, “Signal-to-noise ratio

optimized image reconstruction technique for magnetic particle imaging,” Journal of the Faculty of Engineering and Architecture of Gazi University, vol. 32, no. 3, 2017. [14] M. Utkur, Y. Muslu, and E. U. Saritas, “Relaxation-based

viscosity mapping for magnetic particle imaging,” Physics in Medicine and Biology, vol. 62, no. 9, pp. 3422–3439, 2017.