T.C.
SELÇUK ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ
GEBELĠK SÜRECĠNDE PSĠKĠYATRĠK BOZUKLUĞU OLAN
ANNE BEBEKLERĠNDE NÖROTROFĠK VE
NÖROĠNFLAMATUAR FAKTÖR DÜZEYLERĠNĠN
MATERNAL PSĠKĠYATRĠK BOZUKLUKLARLA ĠLĠġKĠSĠ
Dr. Nursel AKBABA
TIPTA UZMANLIK TEZĠ
RUH SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI
DanıĢman
Doç. Dr. Bilge Burçak ANNAGÜR
T.C.
SELÇUK ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ
GEBELĠK SÜRECĠNDE PSĠKĠYATRĠK BOZUKLUĞU OLAN
ANNE BEBEKLERĠNDE NÖROTROFĠK VE
NÖROĠNFLAMATUAR FAKTÖR DÜZEYLERĠNĠN MATERNAL
PSĠKĠYATRĠK BOZUKLUKLARLA ĠLĠġKĠSĠ
Dr. Nursel AKBABA
TIPTA UZMANLIK TEZĠ
RUH SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI
DanıĢman
Doç. Dr. Bilge Burçak ANNAGÜR
Bu araĢtırma Selçuk Üniversitesi Bilimsel AraĢtırma Projeleri Koordinatörlüğü tarafından 15102020
proje numarası ile desteklenmiĢtir
i
ii. ÖNSÖZ ve TEġEKKÜR
Psikiyatri alanında çalıĢmaya baĢladığımdan beri bilgi, tecrübe ve içtenliğiyle her zaman yanımda olduğunu hissettiğim, çalıĢmam konusunda beni yönlendiren, cesaretlendiren ve tezimin her aĢamasında yardımını esirgemeyen değerli hocam ve tez danıĢmanım Doç.Dr. Bilge Burçak Annagür‘e,
Uzmanlık eğitimim sırasında bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım ve asistanı olmaktan onur ve mutluluk duyduğum Selçuk Üniversitesi Psikiyatri Anabilim Dalı öğretim üyeleri Prof.Dr. Özkan Güler, Prof.Dr. Asena Akdemir, Doç.Dr. Yavuz Selvi ve Yrd.Doç.Dr. Fatih Kayhan‘a,
Tezimin hazırlanma aĢamasında yardım ve desteğini esirgemeyen Doç.Dr. Ali Annagür, Uzm.Dr. Fikret Akyürek ve ArĢ.Gör. Dr. Hikmet Akbulut‘a,
Rotasyon yaptığım süreçte bilgi ve deneyimlerinden yaralandığım Nöroloji ve Çocuk ve Ergen Psikiyatri Anabilim Dalı öğretim üyelerine,
Birlikte çalıĢmaktan mutluluk duyduğum değerli çalıĢma arkadaĢlarıma, Eğitim, öğrenim ve meslek hayatım süresince manevi destekleriyle her zaman yanımda olan sevgili aileme teĢekkür ediyorum.
ii
iii. ĠÇĠNDEKĠLER
ii. ÖNSÖZ ve TEġEKKÜR ... i
iii. ĠÇĠNDEKĠLER ... ii
iv. SĠMGELER VE KISALTMALAR ... iv
v. TABLOLAR LĠSTESĠ ... v 1.GĠRĠġ VE AMAÇ ... 1 2.GENEL BĠLGĠLER: ... 2 2.1.Gebelik ve Depresyon: ... 2 2.1.1.Sıklık ve Yaygınlık: ... 2 2.1.2.Risk Faktörleri: ... 2 2.1.3.Klinik Görünüm: ... 3
2.1.4.Gebelikte Depresyonun Anne ve Bebeğe Etkileri: ... 3
2.2.Gebelik ve Anksiyete Bozukluğu: ... 5
2.2.1.Sıklık ve Yaygınlık: ... 5
2.2.2.Risk Faktörleri: ... 6
2.2.3.Klinik Görünüm: ... 6
2.2.4.Gebelikte Anksiyete Bozukluğunun Anne ve Bebeğe Etkileri: ... 6
2.3.Nörogenez ve Nöral Plastisite:... 8
2.3.1.Nörotrofik Faktörler ve Depresyonda Nörotrofik Hipotez: ... 9
2.3.2.Nörotrofik Faktörler ve Anksiyete: ... 13
2.4.Ġmmün Sistem ve Merkezi Sinir Sistemi: ... 14
2.4.1.Depresyonda Nöroinflamatuar Hipotez: ... 15
2.4.2.Anksiyete ve Ġmmün Sistem: ... 17
3.GEREÇ VE YÖNTEM ... 19
3.1.Örneklem Seçimi: ... 19
3.2.Veri Toplama Araçları: ... 19
3.2.1.Hasta Bilgi Formu: ... 20
3.2.2.SCID-I/CV (Structured Clinical Interview for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition/Clinical Version): ... 20
3.2.3.Edinburgh Doğum Sonrası Depresyon Ölçeği (EDSDÖ): ... 20
3.2.4.Hastane Anksiyete Depresyon Ölçeği (HADÖ): ... 21
3.3.Uygulama: ... 21
3.4.Biyokimyasal Parametrelerin ÇalıĢılması: ... 22
3.5.Verilerin Ġstatistiksel Değerlendirmesi: ... 23
4.BULGULAR ... 24
6.SONUÇ VE ÖNERĠLER ... 37
7.KAYNAKLAR ... 39
8.ÖZET ... 49
9.EKLER ... 51
EK-1:BilgilendirilmiĢ Onam Formu ... 51
EK-2:Sosyo-demografik Veri Formu ... 52
EK-3: Edinburgh Doğum Sonrası Depresyon Ölçeği ... 54
EK-4: Hastane Anksiyete Depresyon Ölçeği ... 56
EK-5: Etik Kurul Onayı ... 58
iv
iv. SĠMGELER VE KISALTMALAR
5HT-1A: 5-Hidroksitriptamin-1A AB: Anksiyete Bozukluğu
ACTH: Adrenokortikotropin Hormonu BDNF: Beyin Kaynaklı Nörotrofik Faktör, CRH: Kortikotropin Salıverici Hormon
EDSDÖ: Edinburgh Doğum Sonrası Depresyon Ölçeği ELISA: Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
FGF: Fibroblast Büyüme Faktörü GTP: Guanosin Trifosfat
HADÖ: Hastane Anksiyete Depresyon Ölçeği HPA: Hipotalamo-Pitüiter Adrenal Aks IFN-γ: Ġnterferon Gama
IGF-1: Ġnsülin Benzeri Büyüme Faktörü-1 IL: Ġnterlökin
MDB: Majör Depresif Bozukluk MSS: Merkezi Sinir Sistemi NT-3: Nörotrofin-3
NT-4/5: Nörotrofin-4/5
OKB: Obsesif Kompulsif Bozukluk PB: Panik Bozukluk
pCRH: Plasental Kortikotropin Salıverici Hormon PTSB: Post-Travmatik Stres Bozukluğu
S100B: S100 Kalsiyum Bağlayıcı Protein B
SCID-I/CV: DSM-IV Eksen I Bozuklukları Ġçin YapılandırılmıĢ GörüĢme Formu Klinik Versiyonu,
SF: Sosyal Fobi
SPSS: Statistical Package for the Social Sciences TGF β: Transforming Büyüme Faktörü Beta TH4: Tetrahidrobiopterin
TNF-α: Tümor Nekrozis Faktör Alfa Trk: Tirozin Kinaz Reseptörleri YAB:Yaygın Anksiyete Bozukluğu
v
v. TABLOLAR LĠSTESĠ
Tablo-4.1: Major depresyonu olan (MDB), anksiyete bozukluğu olan (AB) ve herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan sağlıklı kontrol (Kontrol) grupları arasında sosyodemografik ve klinik özelliklerin karĢılaĢtırılması
Tablo-4.2: Major depresyonu olan (MDB), anksiyete bozukluğu olan (AB) ve herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan sağlıklı kontrol (Kontrol) grupları arasında obstetrik özelliklerin karĢılaĢtırılması
Tablo-4.3: Major depresyonu olan (MDB), anksiyete bozukluğu olan (AB) ve herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan sağlıklı kontrol (Kontrol) grupları arasında depresyon ve anksiyete ölçek puanlarının karĢılaĢtırılması
1
1.GĠRĠġ VE AMAÇ
Gebelik süreci geçmiĢte kadın sağlığı açısından emosyonel iyilik hali olarak düĢünülmekteyken, güncel çalıĢmalarda gebelik sürecinde kadınların özellikle duygudurum ve anksiyete bozuklukları gibi psikiyatrik bozukluklar açısından artmıĢ riske sahip olduklarının ortaya konmasıyla bu görüĢ anlamını yitirmiĢtir (1). Gebelik sürecinde yaĢanan psikiyatrik bozukluklar maternal sağlığın kötü olması ve yetersiz prenatal bakımla iliĢkilidir (2). Ayrıca gebelik dönemindeki maternal psikiyatrik bozukluklar bebeğin emosyonel, kognitif ve fiziksel sağlığı üzerine birçok olumsuz etkiye sahiptir (3). Bütün bu bulgulara rağmen gebelik sürecindeki psikiyatrik bozukluklar postpartum döneme göre daha az araĢtırılmıĢ, özellikle annedeki psikiyatrik bozuklukların bebek üzerine kısa ve uzun dönemli etkileri yeterince çalıĢılamamıĢtır. Üstelik bu alanda yapılan çalıĢmalar klinik tanı bazlı olmaktan çok anksiyete ve depresif belirtilerin etkileriyle ilgilidir.
Gebelik döneminde tedavi edilmeyen depresyonun bebek üzerine etkilerinden birisi de kognitif ve davranıĢsal semptomlarla giden nöral geliĢimle ilgili sorunlara yol açmasıdır(4). Fakat gebelik sürecindeki maternal psikiyatrik hastalığın hangi mekanizmalar aracılığıyla fetal nörogeliĢimi etkilediği konusunda yeterince veri bulunmamaktadır. Biz çalıĢmamızda, annedeki psikiyatrik bozuklukların fetal kord kanında nörogenez ve nöral plastisitede rol aldığı bilinen nörotrofik ve nöroinflamatuar faktör düzeylerine etkisini araĢtırmayı hedefledik.
2
2.GENEL BĠLGĠLER:
2.1.Gebelik ve Depresyon:
2.1.1.Sıklık ve Yaygınlık:
YaĢam boyu depresyon sıklığı erkeklere oranla kadınlarda iki kat daha fazladır (5). Özellikle gebelik dönemi ve postpartum dönemde meydana gelen hormonal ve fizyolojik değiĢiklikler depresyona yatkınlığı artırabilmektedir. Önceleri daha çok postpartum döneme özgü olduğu düĢünülen depresyonun, gebelik döneminde de artmıĢ olabileceği konusundaki farkındalık giderek artmaktadır. Bu farkındalık depresyonda DSM-4‘te ‗postpartum baĢlayan‘ belirleyicisinin DSM-5‘te ‗peripartum baĢlayan‘ belirleyicisine dönüĢmesiyle de karĢımıza çıkmaktadır. Özellikle önceden depresyonu olan kadınlarda gebelik sürecinde yineleme ya da alevlenme riskinin arttığı bilinmektedir (6, 7). Gebe kadınların yaklaĢık üçte birinde, ilk depresyon atağı gebelik sırasında yaĢanmaktadır (8). Nitekim ülkemizde yapılan bir çalıĢmada postpartum dönemde depresyon saptanan kadınların %56‘sında depresyonun gebelik döneminde baĢladığı tespit edilmiĢtir (9). Yapılan çalıĢmalarda gebelikte depresif semptom görülme sıklığı %5-51 arasında bildirilmiĢtir (10, 11). Türkiye‘de sınırlı sayıda araĢtırma olmasına rağmen, Beck Depresyon Ölçeği ve Edinburgh Doğum Sonrası Depresyon Ölçeği kullanılarak yapılan farklı çalıĢmalarda bu oran %12 ile 36 arasında değiĢmektedir (12, 13). Gebelik döneminde depresif belirti görülme sıklığı gebelik aylarına göre değiĢkenlik gösterebilmektedir. Bennett ve ark‘nın yaptığı derleme çalıĢmada depresyon görülme olasılığı ilk üç ay için %7.4, ikinci üç ay için %12.8, üçüncü üç ay için %12 olarak bildirilmiĢtir (14). Gebe kadınların %18‘inin ise majör depresyon tanısı aldığı bildirilmektedir (15).
2.1.2.Risk Faktörleri:
Gebelik dönemindeki depresyon, ailede depresyon öyküsü, daha önce depresif bozukluk ya da premenstrüel disforik bozukluk öyküsü, 8 yıl eğitimden daha düĢük eğitim düzeyinde olmak, düĢük gelir düzeyi, psikososyal stres ile iliĢkilendirilmektedir (11, 16, 17). Daha önceki kürtaj, düĢük ya da erken doğum öyküsü, Ģiddete maruz kalma, sosyal destek azlığı da depresyon için risk faktörleri arasındadır (18, 19). Kolte ve ark, üç veya daha fazla gebelik kaybı yaĢayan
3
kadınlarda depresyon ve emosyonel stresin daha yüksek oranda görüldüğünü bildirmiĢler (20). Köken ve ark ise gebeliğin erken dönemindeki Ģiddetli bulantı kusmanın, gebelikte yaĢanılan anksiyete ve depresyonla iliĢkili olduğunu göstermiĢler (21). Viral enfeksiyonlar, kronik hastalıklar, oral kontraseptif kullanma, bazı sedatif ilaçlar da gebelikte depresyon geliĢmesine neden olan çevresel faktörlerdendir (15, 22). Gebelik öncesi antidepresan ilaç kullanan kadınlar, bebeklerine zarar vereceği endiĢesiyle tedavilerini sonlandırabilmekte, bu da depresyonun yinelemesi açısından önemli riskler taĢımaktadır.
2.1.3.Klinik Görünüm:
Perinatal depresyonun belirti ve bulguları genel popülasyondaki depresif bozukluğun belirti ve bulgularına benzerdir (23). Gebelerde kaygı ve depresyon belirtileri genellikle beraberdir ve bedensel belirtilerle karıĢık olarak ortaya çıkmaktadır (24). Ġlk trimesterde duygudurum dalgalanmaları, aĢırı yorgunluk ve konsantrasyon güçlüğü, libido azlığı daha çok görülürken son trimesterde bu belirtilere ek olarak doğumla ilgili kaygılar ön plana çıkmaktadır. Gebeliğin ikinci döneminde ise belirtiler nispeten daha hafif düzeydedir (25). Depresyonu olan gebelerde diğer depresif hastalara göre bulantı, mide ağrısı, sık soluk alıp verme, baĢ ağrısı gibi somatik Ģikayetler daha fazla görülmektedir (26). Bu belirtilere depresyon varlığında çökkün duygudurum ve zevk alamama eĢlik etmektedir. Gebeliğin fizyolojik belirtileriyle depresyondaki vejetatif belirtilerin benzer özellikte olması nedeniyle gebelik depresyonu farkedilmeyebilir. Bu nedenle fizyolojik değiĢiklikler olarak yorumlanan uyku bozuklukları, yorgunluk, gerginlik varlığında klinisyenler mutlaka depresyonu sorgulamalıdırlar. Perinatal dönemdeki bir kadında major depresif bozukluğu tanımada önemli bir özellik de belirtilerin o kiĢinin yaĢam koĢullarından beklenene oranla daha fazla olmasıdır (27).
2.1.4.Gebelikte Depresyonun Anne ve Bebeğe Etkileri:
Perinatal dönemde psikiyatrik rahatsızlıkların anne ve fetüs üzerine etkileriyle ilgili yapılan çalıĢmalar incelendiğinde, bu alandaki çalıĢmalar dünya literatüründe olduğu gibi ülkemizde de yapılan araĢtırmaların zenginliği ile daha çok postpartum döneme yoğunlaĢmıĢ olmakla birlikte, gebelik dönemiyle ilgili de giderek artan oranda çalıĢmalar yapılmaktadır. Son 20 yılda bu konuda yapılan
4
araĢtırmalar annenin mental durumu ve olası neonatal sonuçlar arasında tartıĢmalı olmakla beraber bir iliĢki olduğunu göstermektedir (28). Gebelikte tedavi edilmemiĢ depresyonun iĢlevsellikte bozulma, perinatal dönemde tıbbi ve obstetrik komplikasyonlar, annenin yaĢadığı olumsuz duyguları gidermeye çalıĢması amacıyla ilaç, alkol/madde kullanması, sigara kullanımı, intihar ve postpartum dönemde depresyon yineleme riskinde artıĢla iliĢkili olduğu çeĢitli çalıĢmalarda ortaya konmuĢtur (29, 30). Ülkemizde Annagür‘ün yaptığı bir derleme çalıĢmada annenin bebeğine sağlıklı bir Ģekilde bakabilmesi ve uzun dönem emzirebilmesi için öncelikle kendi beden ve ruh sağlığının yerinde olması gerektiği vurgulanmıĢtır (31). Bir metaanaliz çalıĢmasında postpartum depresyonun en güçlü yordayıcısının gebelik depresyonu olduğu bildirilmiĢtir (32). Gebelik döneminde depresyon ile artan kortizol yüksekliği insülin direncine yol açabilir ve eğer telafi mekanizmaları yeterli olmazsa gestasyonel diyabet ortaya çıkabilir. Aynı zamanda kan basıncında yükselme ve preeklampsi gibi gebeliğe bağlı istenmeyen durumların sıklığı artabilir (33). Kurki ve ark, yürüttükleri çalıĢmada gebelikte depresyon veya anksiyetenin preeklampsi riskini 3.1 kat artırdığını bildirmiĢtir.
Hollins ve Kathryn tarafından yapılan çalıĢmada antenatal dönemde geçirilen depresyonla preterm doğum ve düĢük doğum ağırlığı arasında belirgin bir iliĢki olduğu bildirilmiĢtir (3). Field ve ark, hem annelerinde distimi olan hem de annelerinde majör depresyonu bulunan bebeklerin daha küçük gestasyonel yaĢ, düĢük doğum ağırlığı, kısa doğum boyu ve daha kötü obstetrik komplikasyon skorları gösterdiğini bildirmektedir (34). Patel ve Prince, 270 gebe üzerinde yürüttükleri çalıĢmada, prenatal depresyonun düĢük doğum ağırlığına neden olduğunu bildirmiĢlerdir (35).
Deneysel çalıĢmalarda deney hayvanlarında depresyon modeli oluĢturulmuĢ, bu hayvanların yavrularında nörogenez ve sinaptogenezde azalmanın göstergesi olan beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF), S100 calcium-binding protein B (S100B) düzeylerinde azalma, apopitozisin arttığını gösteren caspase-3 aktivitesinde artma, ventral hipokampüste 5-Hidroksitriptamin-1A (5-HT-1A) reseptör bağlanmasında düĢme olduğu saptanmıĢtır (36, 37). Bazı çalıĢmalarda tedavi edilmemiĢ depresyonun spontan abortus riskini artırdığı gösterilmiĢtir (38). Yine gebelik döneminde tedavi
5
edilmemiĢ depresyon yenidoğanlarda düĢük apgar skoru ve büyüme geriliği (39), spontan erken doğum (40), perinatal ve doğumla ilgili komplikasyonlar(41) ile iliĢkili bulunmuĢtur. Gebelik döneminde daha yüksek depresyon skorlarının yenidoğanda daha düĢük motor tonus, daha fazla refleks anormalliği, daha düĢük aktivite seviyesi, daha düĢük sağlamlılık ve dayanıklılıkla iliĢkili olduğu çeĢitli çalıĢmalarda öne sürülmüĢtür (42, 43). Ayrıca depresyonu daha fazla olan anne bebekleri, depresyonu daha az olan annelerinkine göre mutlu ve ĢaĢkın yüzlere daha az yüz ifadesi göstermiĢlerdir (44). Maternal prenatal depresyon skorlarıyla yenidoğan EEG aktivitelerinin karĢılaĢtırıldığı bir çalıĢmada ise, depresyon skorları daha yüksek olan anne bebeklerinde daha fazla sağ frontal EEG asimetrisi ve daha düĢük sol frontal EEG aktivitesi saptanmıĢtır(45). Field ve ark ise depresif semptomu olan anne bebeklerinin daha yüksek kortizol seviyesi, daha düĢük dopamin ve serotonin seviyelerine sahip olduğunu göstermiĢlerdir (46). 2.2.Gebelik ve Anksiyete Bozukluğu:
2.2.1.Sıklık ve Yaygınlık:
Gebelik döneminde psikiyatrik bozukluklarla ilgili çalıĢmaların daha çok depresyonla ilgili olduğunu, anksiyete ile ilgili verilerin sınırlı olduğunu görüyoruz. Gebelikte anksiyete bozukluğu (AB) sıklığı özellikle ilk trimester ve son trimesterde artmaktadır(47). Gebelikte anksiyete bozukluklarına yüksek oranda depresyon eĢlik etmektedir. Gebelikte yaygın anksiyete bozukluğu (YAB) tanısı alan kadınların yaklaĢık yarısında diğer bir anksiyete bozukluğu ya da majör depresif bozukluk (MDB) ektanısı saptanmaktadır. Özellikle YAB ve obsesif kompulsif bozukluk (OKB) doğumdan sonra genel topluma göre yüksek oranlarda görülmektedir (48). Ülkemizde Arslan ve ark‘nın 452 gebe olgu üzerinde yaptıkları bir çalıĢmada gebelerde anksiyete semptomları sıklığı %28,8 olarak bulunmuĢtur (49). Tüm dünyada bu alanda yapılan çalıĢmalarda farklı oranlar verilmekle birlikte, gebelik döneminde anksiyete prevalansının %27‘ye varan oranlarda olduğu bildirilmektedir (24). YapılandırılmıĢ klinik görüĢmelerde gebelerde YAB ve OKB genel popülasyona göre perinatal olgularda daha yaygın olduğu tespit edilmiĢti (50). Öte yandan çalıĢmalarda tespit edilen peripartum dönemdeki %1,4‘lük panik bozukluk(PB) prevalansı ve %1,7-9 arasındaki
post-6
travmatik stres bozukluğu (PTSB) prevalansı genel popülasyonla kıyaslanabilir düzeydedir (51).
2.2.2.Risk Faktörleri:
En yaygın risk faktörleri yüksek algılanan stres düzeyi, düĢük sosyal destek ve geçmiĢ psikiyatrik hastalık öyküsü yanısıra düĢük ekonomik durum, sağlık bakım sistemlerinin yetersiz olması, iĢsizlik, aile iĢyükünün fazla olması , yakın iliĢkilerde gerginlik ve gebelikle iliĢkili komplikasyonlardır (52, 53). Ülkemizde Arslan ve ark, 450 gebe olgu üzerinde yaptıkları çalıĢmada eğitim düzeyi ve aylık gelir düĢüklüğü, ev hanımı olma, gebelik sırasında çalıĢmama ve sigara kullanımı, toplam gebelik sayısı, yaĢayan çocuk sayısı, ölü doğum sayısı ve düĢük sayısının, gebelikte anksiyete ve depresyon görülme sıklığını anlamlı oranda arttırdığını saptamıĢlardır (49). Ayrıca cinsel travma öyküsü de maternal anksiyete ile iliĢkili bulunmuĢtur (54).
2.2.3.Klinik Görünüm:
Gebelikte anksiyete iliĢkili fizyolojik değiĢiklikler ve somatik
yakınmalardan ayırt edilmeyebilir ve sıklıkla gözden kaçabilir. Örneğin taĢikardi, terleme, baĢ dönmesi, nefes darlığı gibi bazı fizyolojik belirtiler yatkın bireylerde fiziksel bir hastalığın belirtisi yorumlanabilmektedir. Ġlk kez anne olacak gebe kadınlar özellikle son üç ayda daha fazla anksiyete yaĢamaktadırlar. Gebelikteki anksiyetenin klinik görünümü toplumdaki bireylerinkine benzer olsa da anksiyete belirtileri bebeğin sağlığıyla ilgili endiĢeler Ģeklinde yoğunlaĢabilir. Doğumla ve perinatal komplikasyonlarla ilgili ciddi düzeyde kaygılar görülebilir. Perinatal dönemde obsesif kompulsif belirtiler bebeğin sağlığı ile ilgili obsesyonel
düĢünceler Ģeklinde görülebilir. Ayrıca PTSB olan gebelerde, doğumdan önceki haftalarda PTSB belirtilerinin pik yapma olasılığından bahsedilmektedir (55). 2.2.4.Gebelikte Anksiyete Bozukluğunun Anne ve Bebeğe Etkileri:
Anksiyete bozukluklarının ve eĢikaltı anksiyete semptomlarının annenin iyilik hali ve bebeğin geliĢimi üzerine olumsuz etkileri olduğuna dair kanıtlar giderek artmaktadır. Gebelik dönemindeki anksiyete bozukluğunun postnatal anksiyete ve depresyon için prediktör olduğu saptanmıĢtır. Örneğin geç gebelik dönemindeki anksiyetenin postpartum 6-8 haftada depresyon geliĢimini 3 kat
7
artırdığı tespit edilmiĢtir (18, 56). Ayrıca gebelik döneminde anksiyetesi olan kadınlarda sağlıklı kadınlara göre bulantı, halsizlik gibi daha fazla fiziksel yakınma, daha sık hastane baĢvurusu, gebelik döneminde daha fazla yeti yitimi bildirilmiĢtir (57).
Gebelikte anksiyete infantın sağlığı ve geliĢimi üzerine de olumsuz etkilere sahiptir. Maternal anksiyete prematürite, intrauterin büyüme geriliği, düĢük doğum ağırlığı, düĢük apgar skoru, fetal kalp atım sayısı ve motor aktivite üzerine olumsuz etkilerle iliĢkili bulunmuĢtur (58). Huizink ve ark, maternal anksiyete ile gözlemlenen infant irritabilitesi arasında iliĢki bulmuĢlardır (59). Bu sonuçların, prenatal stresin fetal beyin geliĢimi üzerine etkisi ve maternal ve fetal hipotalamo-pitüiter adrenal (HPA) aks iĢlevindeki değiĢiklikler aracılığıyla gerçekleĢebileceği yönünde kanıtlar vardır (60, 61). Strese cevaben hipotalamus tarafından kortikotropin salıverici hormon (CRH) salgılanır ve CRH‘nin etkisiyle de pitüiter bezden adrenokortikotropin hormonu (ACTH) salgılanır. ACTH ise adrenal korteksten kortizol salınımına yol açar. Primatlarda plasental CRH (pCRH) üretimi kortizol varlığında pozitif geri bildirim aracılığıyla stimüle edilir. Anormal pCRH konsantrasyonları artmıĢ erken doğum riski ve erken membran rüptürüyle iliĢkili bulunmuĢtur (62). Ayrıca koyunlar üzerinde yapılan çalıĢmalar, yüksek kortizol seviyesinin insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) üretimini baskıladığını ve gestasyonel büyümeyi yavaĢlatarak fetal büyüme geriliğine yol açtığını göstermiĢtir (63). Gebelik esnasında strese maruz kalma HPA aksı, otonomik sinir sistemi, glukokortikoid ve katekolaminlerin aktivasyonu aracılığıyla immün sistem bileĢenlerini inhibe ederek maternal enfeksiyonlara yatkınlığı artırır (62). Maternal enfesksiyonlar ise proinflamatuar sitokinlerin salınımını tetikleyerek spontan doğum ve erken membran rüptürüne yol açabilirler (64). Kurki ve ark, gebelikte depresyon ve anksiyetenin preeklampsi riskini artırdığını ortaya koymuĢlardır (65). Infantil dönemden ergenlik dönemine dek yapılan izlem çalıĢmalarında gebelik anksiyetesinin 4-6 yaĢ arasında dikkat problemleri, yürütücü iĢlevlerde bozukluk, emosyonel problemlerle; 8-9 yaĢlar arasında dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu ve davranıĢ problemleriyle; 14-15 yaĢlar arasında artmıĢ dürtüsellik ve kognitif test puanlarında düĢüklükle iliĢkili olduğu saptanmıĢtır (66, 67). Maternal stres ayrıca strese maruz kalan annelerin çocuklarından majör mental bozukluklarla da iliĢkili bulunmuĢtur (68).
8
2.3.Nörogenez ve Nöral Plastisite:
Beynin çeĢitli biliĢsel, emosyonel ve sensorimotor fonksiyonları glial hücre yapısı içerisine yerleĢmiĢ karĢılıklı nöronların multipl bağlantılarına bağlıdır. Beynin fonksiyonel bağlantıları, embriyonik geliĢimin erken evrelerinde oluĢan nöron topluluklarından kaynaklanmaktadır. Farklı beyin bölgeleri ve nöron toplulukları geliĢimin farklı zamanlarında oluĢmaktadır. Ekstraselüler büyüme faktörü ve aynı kökenli reseptörler gibi spesifik moleküler sinyaller hücrenin birçok geliĢme evresinde rol oynamaktadır. Örneğin, hem IGF-1 hem de BDNF geliĢme esnasında hücre proliferasyonu, sağkalım desteği, nöron migrasyonu gibi birçok süreci ve süreçlerin doğal sonucunu ve öğrenme ve hafızanın altında yatan anlık sinaptik modifikasyonlar (plastisite) gibi matür nöron fonksiyonlarını düzenler. Bu durum çevresel olaylar veya genetik mekanizmalarla bir ligand veya reseptörünün ekspresyon ve düzenlenmesindeki değiĢikliklerin birçok geliĢimsel veya matür süreç üzerine etkili olabileceğini göstermektedir (69).
Beyin dinamik ve sürekli değiĢim halinde olan bir organdır. Prenatal dönemde baĢlayan beyin geliĢimi çeĢitli basamaklardan oluĢur. Bunlar nöronların oluĢumu (nörulasyon, nörogenez), nöronların doğru yere göçü (migrasyon), nöronların birbirine bağlanmasını sağlayacak akson ve dendritlerin oluĢumu (nöronal diferensiyasyon ve path-finding), sinapsların oluĢumu (sinaptogenez), sinapsların arıtılması, geliĢtirilmesi (olgunlaĢma) ve sonuç olarak nöronların çevresinde destek dokuların ve etkili iletiĢimi sağlayacak dokuların oluĢması (gliagenez ve myelinizasyon). Diferansiyasyon ve migrasyon ile birlikte nöronlar fonksiyonellik kazanır. Bunu daha sonra özellikle yaĢamın ilk yıllarında hızlı bir sinaptogenez izler. Tüm bu iĢlemler genetik yapı ve çevrenin etkisi ve etkileĢimi ile gerçekleĢir (70, 71). Beyin geliĢiminde üç faktör önemli rol oynamaktadır, temel olarak iletimin hızını belirleyen myelinizasyon (davranıĢ deneyimleri ve beslenmeden etkilenir), nöron hücreleri arasındaki iletiĢimi sağlayan sinaps oluĢumu (deneyim ve uyarıdan etkilenir) ve davranıĢların düzenlenmesi ve deneyimlerden öğrenmemizi sağlayan beyin biyokimyası (72). Nöronların büyümesi, nöronal göç ve programlanmıĢ hücre ölümü (apoptoz) doğumdan önce tamamlanan dinamik süreçlerdir. Sinaptik budanma, ergenlik döneminde tamamlanır. Sinaptogenez, myelinizasyon, dendritik ve aksonal dallanma bireyin yaĢamı boyunca devam eden süreçlerdir. Öğrenme, bellek gibi fizyolojik
9
süreçlerde, patolojik durumda hasarlanan dokunun tamirinde, bozulan iĢlevlerin yeniden kazanılmasında ise plastisiteden yararlanılır. Beyinde plastisiteyle değiĢebilen parametreler korteks kalınlığı, iĢleve ayrılmıĢ korteks alanının büyüklüğü, kortikal ve subkortikal aksonal bağlantılar gibi anatomik özellikler, ve hücre büyüklükleri, sayıları, dendritik ve aksonal çıkıntıların sayısı, sinapsların morfolojisi gibi mikroskobik düzeydeki özelliklerdir. GeliĢimde belirli iĢlevlerin belirli yaĢlarda kazanılmasında kritik dönemler plastisitenin fazla olduğu dönemlerdir. YaĢ, etkinlik (aktivite), cinsiyet, iĢlevin türü ve ilgili beyin bölgesi plastitisteyi etkileyen etmenlerdir. Plastisite, uyaran geldiğinde aktifleĢen birçok biyokimyasal ve fizyolojik basamak ve elemanın katılımı ile gerçekleĢir: DNA transkripsiyonu, protein, özellikle de büyüme faktörü sentezi ve salınımı, nöronal sinapsların organizasyonu, reseptörler, hücre içi sinyal sistemleri gibi birçok mekanizmanın etkinlik derecesindeki değiĢikliklerle sağlanır (73).
2.3.1.Nörotrofik Faktörler ve Depresyonda Nörotrofik Hipotez:
Nörotrofik faktör ailesi protein yapıda moleküllerdir ve farklı gruplardan oluĢur; nörotrofinler [sinir büyüme faktörü (NGF), BDNF, nörotrofin-3 (NT-3) ve nörotrofin-4/5 (NT-4/5)] sitokin ailesi üyeleri (silier nörotrofik faktor, lokemia inhibitor faktör, kardiotropin), fibroblast büyüme faktörü (FGF) üyeleri (asidik ve bazik fibroblast growth faktör), transforming büyüme faktörü beta-TGF β- süperailesi (TGF β1-2-3, TGF α, GDNF, neurturin), insülin ve insülin benzeri büyüme faktörü, interlökin (IL) 1-2-3-6 gibi faktörler bulunmaktadır (74). Nörotrofinlerden NGF, BDNF, NT-3 ve NT-4 sinir sisteminde en çok eksprese olan ve iĢlevleri en çok bilinenlerdir. ÇeĢitli iç ve dıĢ nedenlerden dolayı nörotrofinlerin azalma göstermesi birtakım biyolojik olaylar zincirini tetikleyerek etkiledikleri nöronların ölümü ile sonuçlanır. Nörotrofik faktörler nöronal hücreleri etkilediği gibi, aynı zamanda endokrin, immün, kardiyovasküler, üreme hücreleri gibi nöronal olmayan hücreleri de etkilemektedir (75).
Nörotrofinlerin biyolojik rolü sinir sisteminin geliĢimi sırasında belirlenmiĢtir; yetiĢkin sinir sisteminde, sinaptik bağlantıları, sinaps yapısını, nörotransmitter salınımını, uzun dönem potansiyalizasyonu, mekanik duyuyu, ağrıyı düzenlemek gibi görevleri vardır. Nörotrofik faktörler aynı zamanda plastisitenin oluĢabilmesi için zemin hazırlar ya da doğrudan sinapsları etkilerler.
10
Pek çok nöron topluluğu sadece hücre sağkalımı açısından değil aynı zamanda nöronal aktiviteyi düzenleme konusunda da nörotrofinlere bağımlıdır. Alzheimer hastalığı ve Huntington hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarda ve depresyon ya da madde kullanımı gibi psikiyatrik bozukluklarda nörotrofin düzeylerinde değiĢiklikler saptanmıĢtır. Nörotrofinler geliĢimin erken dönemlerinde eksprese olur ve değiĢik geliĢim dönemlerinde bazı hücre topluluklarının yaĢaması için elzemdirler. Nörotrofik hipotez; sinir sisteminin geliĢiminde nörotrofik faktörlerin rolünü özetler ve sinir sistemi geliĢimi sırasında aynı hedef nörona doğru yaklaĢan nöronların sınırlı miktardaki hedef kaynaklı trofik faktörler için yarıĢtıklarını söyler. Bu yolla sinir sistemi en uygun bağlantıları oluĢturarak kendini Ģekillendirir. Bu hipotezden iki tahmin ortaya çıkar. Birincisi, hücre sağkalımının etkinliği geliĢim sırasında üretilen trofik faktörlere bağlıdır. Ġkincisi, belli hücre topluluklarındaki özgün reseptör ekspresyonu hücresel cevaplılığı kontrol eder (76).
Nörotrofik faktörler tanımlanmıĢ iki farklı reseptör üzerinden etki gösterirler; afinitelerinin yüksek olduğu tirozin kinaz reseptörleri (Trk) ve afinitelerinin daha düșük olduğu pan-nörotrofik reseptör p75‘tir. Sinyal iletimini modüle etme özellikleri P75‘in Trk reseptörleri ile kompleks bir yapı oluĢturmasıyla meydana gelir. Spesifik etkili tirozin kinaz reseptörün, Trk A, Trk B ve Trk C olmak üzere üç tipi vardır. NGF, Trk A reseptörüne bağlanırken; BDNF ve NT–4 Trk B reseptörüne; NT–3 ise Trk C reseptörüne bağlanmaktadır. Trk reseptörleri sinir hücreleri yaĢam ve geliĢimi ile ilgili biyolojik aktivitelere ve özellikle apoptozun programlanmasına, baĢlatılmasına ve yürütülmesine aracılık eder. Reseptörlerine bağlanan nörotrofik faktörler, reseptörleri ile beraber hücre içine alınmaktadır(77).
1970‘li yıllardan beri depresyon üzerine birçok hipotez tartıĢılmıĢ; son yıllarda bu alanda birçok yeni görüĢ ortaya çıkmıĢtır. Giderek artan oranda yapılan moleküler ve hücresel çalıĢmalar, depresyon ve stresin yol açtığı amigdala, hipokampüs, prefrontal korteksi içine alan limbik beyin bölgelerinde hücre kaybı ve nöronal atrofiyle nörotrofik faktör ekspresyonu arasında bir iliĢki olduğunu ve depresyondaki bu etkilenmenin antidepresan tedaviyle tersine çevrilebildiğini ortaya koymaktadır. Beyin görüntüleme çalıĢmaları depresyonda özellikle hipokampüs ve prefrontal korteks hacminde ve limbik beyin bölgelerinin
11
hacminde azalma olduğunu göstermektedir (78, 79). Preklinik çalıĢmalar kronik tekrarlayan strese maruz kalmanın hipokampüs ve prefrontal korteks nöronlarında atrofiye yol açtığını ortaya koymaktadır (80). Depresyon veya stresin limbik beyin bölgelerinde belirli faktörlerin ekspresyonunu azaltması nörotrofik faktörlerin hücre kaybı ve hücre atrofisinde rol oynadığını göstermektedir. BDNF gibi nörotrofik faktörler nöronal sağkalım, büyüme, iĢlevsellik ve plastisitede yer alan proteinlerdir (81). Nörotrofinlerin sadece nöronal sağkalımda değil, hedef doku için yarıĢan nöronlar içerisinde hedef dokuyla en iyi bağlantıyı kuran nöronların seçilmesinde ve bu nöronların sayısının optimize edilmesindeki rolünün anlaĢılması önemlidir (82). Bu faktörler ayrıca hipokampal plastisitede yer aldığı ve sinaptik gücü artırdığı için son yıllarda depresyonun nörotrofik hipotezi üzerinde durulmaktadır (83). Bu hipotez azalmıĢ nörotrofik faktör seviyesinin depresyona yatkınlık oluĢturduğunu, nörotrofik faktör seviyesinin artırılmasının antidepresan etki oluĢturduğunu ileri sürer. Nörotrofik faktörlerden özellikle BDNF, NT-3 ve FGF‘nin MDB‘u olan hastalardan elde edilen kan, serebrospinal sıvı ve postmortem beyin dokularında değiĢiklikler gösterdiği ile ilgili veriler giderek artmaktadır.
BDNF, çoğunlukla merkezi sinir sistemi (MSS) nöronlarında sentezlenir (84). BDNF ekspresyonunun, fetal geliĢim sırasında düĢük seviyelerde olduğu, doğum sırasında arttığı ve eriĢkinlerde azaldığı gösterilmiĢtir (85). BDNF‘nin baĢlıca fonksiyonu hipokampal ve kortikal nöronların, kolinerjik nöronların ve periferik duyu nöronlarının sağkalımını sağlamaktır (86). Beynin geliĢim döneminde immatür nöronların büyüme ve farklılaĢmasında rol oynar (87). Depresyonun nörotrofik hipoteziyle iliĢkili üzerinde en çok çalıĢılan nörotrofik faktör BDNF‘dir. Depresyon ve BDNF arasındaki ilișkiye değinen klinik çalıșmalar giderek artmaktadır. Fare modellerinde farklı Ģekillerde fiziksel ve sosyal strese maruz kalmanın hipokampüs ve prefrontal kortekste BDNF seviyelerini azalttığı gösterilmiĢtir (88, 89). Post-mortem çalıĢmalarda da depresif bireylerin post-mortem incelenen beyinlerinde bu bölgelerde BDNF seviyesinde azalma bildirilmiĢtir (73). Bu çalıĢma daha sonra depresyonu olan hastalarda serum BDNF seviyesinin azaldığını ve antidepresan tedaviyle bunun tersine çevrilebildiğini ve dolayısıyla BDNF‘nin depresyonda ve antidepresan tedavi yanıtında bir biomarker olarak kullanılabileceğini gösteren çalıĢmalara yol
12
göstermiĢtir (90, 91). Stres ve depresyonun tersine antidepresan tedavi hipokampüs ve prefrontal kortekste BDNF ekspresyonunu artırır (73, 74). SSRI ve NSRI‘yı içeren farklı antidepresanların kronik uygulanması sonrasında BDNF upregülasyonu gözlenmiĢtir. Depresyonu olan hastaların trombositlerinde azalmıĢ BDNF miktarı ve periferal kan lenfositleri ve mononükleer hücrelerinde azalmıĢ BDNF mRNA ekspresyonu olduğunu bildiren çalıĢmalar mevcuttur (92). BDNF‘yi kodlayan gendeki bir polimorfizmin pro-BDNF denilen molekülün oluĢumuyla sonuçlandığı ve bu molekülün bir çok depresyon popülasyonunda duygudurum bozukluklarıyla iliĢkili olduğu saptanmıĢtır (93).
NT-3 spesifik nöron tiplerinin hayatta kalmasını sağlayan nörotrofin protein ailesinin bir üyesidir (94). NT-3 yoğun olarak hipokampüsün dentat girusunda bulunur. Dentat girustaki NT-3 delesyonunun farklılaĢmıĢ hipokampal progenitör hücre sayısını azalttığı gösterilmiĢtir (95). NT-3 depresyon patogenezinde ve antidepresanların terapotik mekanizmasında yer almaktadır. NT-3‘ün MDB‘nin patofizyolojisiyle iliĢkili olan lokus sereleustaki nöradrenerjik nöronların dejenerasyonunu önlediği bulunmuĢtur (96). NT-3 infüzyonunun serebral kortekste BDNF m-RNA‘sında upregülasyona yol açtığı gösterilmiĢtir (97). Yine Schmidt ve Duman sıçan hipokampusunda tekrarlayan stres sonrası artmıș NT–3 ekspresyonu bildirmiĢler (98). Kronik stresin özellikle hipokampüs olmak üzere beyinde depresyona yol açan yapısal değiĢiklikler ve nöronal hasara yol açtığı bilinmektedir(99). Rodentlerde tekrarlayan immobilizasyon stresi oluĢturulmasına cevaben hipokampüs ve dentat girusta NT-3 m-RNA seviyesinin upregüle olduğu bildirilmiĢtir (100). Hock ve ark‘nın yürüttüğü çalıĢmada MDB‘u olan yaĢlı hastaların serebrospinal sıvılarında NT-3 miktarı artmıĢ olarak tespit edilmiĢtir (101). Bir baĢka çalıĢmada ise özkıyım kurbanlarının hipokampuslarında NT-3 m-RNA miktarının azaldığı gösterilmiĢtir (102). Maninin hayvan modelinde lityum ve valproatın hipokampal NT-3 seviyesini artırdığı tespit edilmiĢ, dolayısıyla NT-3‘ün depresyon yanısıra bipolar bozuklukta da rolü olabileceği öne sürülmüĢtür (103).
FGF-2 MSS‘de yaygın olarak eksprese olan major nörotrofinlerden biridir. Psikiyatrik bozukluklarda BDNF daha fazla araĢtırılmıĢtır; fakat FGF ile psikiyatrik bozukluklar arasındaki iliĢkinin incelenmesi de giderek artmaktadır. FGF-2 bFGF (basic FGF) olarak da adlandırılır. Erken beyin geliĢiminde,
13
nöroproteksiyonda, yetiĢkin nörogenezinde ve nöroplastisitede anahtar role sahiptir (104). Öte yandan yaralanma esnasında iyileĢmeye yardım eder, öğrenme ve belleği güçlendirir (105). Erken yaĢamda hipoksi, sosyal stres gibi olumsuz koĢullara maruziyetin FGF-2 ekspresyonunda yaĢam boyu süren azalmaya yol açacağı ve FGF sistemindeki bozulmaların özellikle beyin geliĢiminin kritik dönemlerinde nöral geliĢim üzerine önemli etkisinin olduğu bildirilmiĢtir (106). FGF ailesinin en az 23 üyesi vardır ve bunların 22‘si 5 adet FGF reseptörü içeren MSS‘de dağılım göstermektedir. FGF-1 ve FGF-2 salındıktan sonra direk olarak hedef hücredeki intraselüler sinyal kaskadlarını regüle ederler (107). FGF-2 farelerde travmatik beyin yaralanması sonrasında hipokampal nörogenezisi teĢvik eder ve hipokampal hacimdeki azalmayı hafifleĢtirir (108). Depresyonun hayvan modellerinde ve post-mortem çalıĢmalarda frontal kortikal bölgelerde ve hipokampüste FGF-2 ekspresyonunun azaldığını gösteren çalıĢmalar mevcuttur (109, 110). MDB‘u olan hastalarda, antidepresan tedaviyle geri dönebilen düĢük serum FGF-2 seviyeleri tespit edilmiĢtir (109). Ayrıca sıçan ve farelerin beynine FGF-2 infüzyonunun depresyonun hayvan modellerinde antidepresan etki ortaya çıkardığı gösterilmiĢtir (111). He ve ark, düĢük serum FGF-2 seviyesinin depresyonun patofizyolojisinde rol alabileceğini ve FGF-2‘nin MDB‘de tedavi ile iliĢkili periferal biyolojik markır olarak kullanılabileceğini öne sürmüĢlerdir (112).
2.3.2.Nörotrofik Faktörler ve Anksiyete:
Nörotrofik faktörler ve psikiyatrik bozukluklar arasındaki çalıĢmalar daha çok depresyon ve Ģizofreniye odaklanmıĢtır. Anksiyeteyle ilgili preklinik çalıĢmalar diğer psikiyatrik bozukluklarda da görülebilen anksiyete benzeri davranıĢlarla iliĢkilidir. Ġnsan çalıĢması ve hayvan modellerinde anksiyete bozukluklarından BDNF seviyesi ile ilgili veriler farklılıklar göstermektedir (113, 114). Yapılan klinik çalıĢmalardan elde edilen bulgular genel olarak anksiyete bozukluklarında BDNF seviyeleri daha düĢük olduğu yönündedir. Özellikle OKB‘de BDNF seviyeleri diğer anksiyete bozukluklarına göre daha düĢük seviyede bulunmuĢtur. Yine insan beyninin postmortem analiziyle ilgili yapılan çalıĢmalarda BDNF‘nin duygudurum ve anksiyete bozukluklarının patofizyolojisinde yer aldığıyla ilgili bulgular mevcuttur (115). Bununla beraber bulgular bu alanda yapılan çalıĢmaların sınırlı olduğunu ve daha ileri araĢtırmalara
14
ihtiyaç olduğunu göstermektedir (116). Hayvan çalıĢmalarında düĢük BDNF seviyesi anksiyete benzeri davranıĢlarla iliĢkili bulunmuĢ ve hayvanlara uygulanan farklı stresörlerin BDNF ekspresyonunu azalttığı gösterilmiĢtir (117, 118).
NT-3 reseptör geni korku alarm devresinde önemli rolü olan lokus sereleus bölgesinde yüksek ekspresyon gösterir (119). Deneysel çalıĢmalarda NT-3‘ün lokus sereleus bölgesindeki nöronlar için trofik etki gösterdiği ve stres ve antidepresan tedavinin NT-3 aracılığıyla lokus sereleus iĢlevi ve plastisitesi üzerinde etkisi olduğu gösterilmiĢtir (120). Kronik sınırlayıcı stresin rat hipokampüsünün farklı bölgelerinde NT-3 mRNA upregülasyonuna yol açtığı gözlemlenmiĢtir (100). Bununla beraber literatürde depresyon, duygudurum bozuklukları ve Ģizofreni ile NT-3 iliĢkisini gösteren çalıĢmalar mevcuttur; fakat bildiğimiz kadarıyla anksiyete bozukluğuyla ilgil bir çalıĢma yoktur (121).
Deneysel çalıĢmalarda FGF-2 lökomotor aktivite, anksiyete seviyesi ve depresif davranıĢlarla iliĢkili bulunmuĢtur. Perez ve ark‘nın yaptığı bir çalıĢmada yüksek anksiyete davranıĢı gösteren ratların hipkampüsünde düĢük FGF-2 mRNA ekspresyonu gözlemlenmiĢtir (122). Fumagalli ve ark, prenatal stresin yetiĢkin ratların prefrontal korteksinde FGF-2 ekspresyonunda belirgin azalmaya yol açtığını bulmuĢlardır (123). Molteni ve ark ise akut stresin hipokampüs ve prefrontal korteksi içeren farklı beyin bölgelerinde FGF-2 mRNA seviyesinde belirgin artıĢa yol açtığı gösterilmiĢtir. Akut strese verilen FGF-2 yanıtının nöronal atrofi gibi stresin uzun dönem yıkıcı etkilerinden korunmada etkili olabileceği düĢünülmektedir (124).
2.4.Ġmmün Sistem ve Merkezi Sinir Sistemi:
Ġmmün sistem vücudumuzu virüs, bakteri, mantar ve parazit gibi çeĢitli yabancı patojenlerden korumakla görevlidir. Ġmmün sistem aynı zamanda neoplastik transformasyona uğrayan hücreleri tanıyabilir ve gerektiğinde bu hücreleri elimine eder. Bu fonksiyonları, immün hücrelerde bulunan spesifik reseptörler ve sitokinler adı verilen immün sistem hücreleri arasında haberleĢme ve etkileĢimi sağlayan zengin bir iletiĢim ağı aracılığıyla gerçekleĢtirirler. Ġmmün sistem ve MSS arasındaki etkileĢimler vücut homeostazisinin sürdürülmesinde hayati öneme sahiptir. MSS iĢlevlerindeki değiĢikliklere yol açan stresörler aynı
15
zamanda immün sistemi de etkilemektedir. Bu etkiler birçok hormonal ve nörotransmitter yolakların devereye girmesiyle ortaya çıkar. Ġmmün sistem hücreleri ve mikrogliadan köken alan sitokinlerin MSS üzerindeki etkilerine dair kanıtlar giderek artmaktadır. Enfeksiyöz ve otoimmün hastalıkların psikiyatrik bozuklukların patofizyolojisinde yer aldığının anlaĢılmasıyla birlikte sitokinlerin ve bunların sinyal yolaklarının çeĢitli psikiyatrik bozukluklardaki rolü artan ilgi konusu haline gelmiĢtir. ÇalıĢmalarda kronik stres ile gribal enfeksiyonlara yatkınlık, aĢılara azalmıĢ antikor cevabı, gecikmiĢ yara iyileĢmesi arasında iliĢki saptanması stresin immüniteyle iliĢkili sağlık sonuçlarına yol açtığını göstermektedir (125).
2.4.1.Depresyonda Nöroinflamatuar Hipotez:
Son on yılda yapılan çalıĢmalar major depresif bozukluğu da içeren birçok farklı kronik rahatsızlıkta immün-inflamatuar yolakların aktive olduğunu göstermektedir (126-130). Maes‘e göre depresyon immün aktivasyonu içeren psikonöroimmünolojik bir hastalıktır ve davranıĢsal, nöroendokrin ve nörokimyasal bozulmadan bu süreç sorumludur (131). Birçok çalıĢmada kardiyovasküler hastalıklar, tip-2 diyabet, romatoid artrit, psöriyazis, inflamatuar barsak hastalıkları gibi kronik inflamatuar hastalıklarla MDB arasında güçlü bir iliĢki olduğu bildirilmektedir (132-134). Aynı zamanda Hepatit C gibi enfeksiyöz hastalıklar ve kanser immünoterapisi alan hastalarda depresyon prevalansının yüksek olması da MDB ve proinflamatuar sitokinler arasındaki iliĢkiye iĢaret etmektedir (135, 136). ÇalıĢmalar antidepresanların inflamatuar süreçler üzerine düzenleyici etkilerinin bulunduğunu göstermektedir. Raison ve ark, depresyonda uygulanan antidepresan ilaçlar, egzersiz, EKT ve psikoterapi gibi müdahalelerin anti-inflamatuar veya immün düzenleyici etkilerinin olduğunu, tedavi cevabıyla iliĢkili bir Ģekilde immün-inflamatuar yanıt aktivasyonunda azalmaya yol açtığını öne sürmüĢlerdir (137). Gülöksüz ve ark, yaptıkları derleme çalıĢmada tek seanslık EKT‘nin akut ve geçici bir immün aktivasyona yol açtığını, tekrarlayan EKT uygulamasının ise immün aktivasyonda uzun dönemli down regülasyon oluĢturduğunu bildirmiĢlerdir (138). Son yıllarda, antidepresan tedavilerin immün sistem üzerindeki etkilerinin yanı sıra anti-inflamatuar ajanların duygudurum düzenleyici etkileri üzerinde durulmaktadır. Ġnfliximab ve etanercept gibi tumor necrosis factor alfa (TNF-α) antagonistlerinin depresyon üzerine olumlu etkileri
16
gösterilmiĢtir (139, 140). Diğer bir anti-inflamatuar ilaç olan asetilsalisilik asitin SSRI‘larla kombine edildiğinde antidepresan cevabı hızlandırdığı gösterilmiĢti (141). Bütün bunlar bağıĢıklık sisteminin etkilenmesinin ve pro-inflamatuar sitokinlerin artmıĢ üretiminin depresyonun etiyopatogenezinde rol oynayabileceği hipotezini desteklemektedir.
Yapılan insan çalıĢmaları ve hayvan modellerinden elde edilen bulgular MDB‘a hücre aracılı immün yanıt ve kronik inflamatuar cevabın eĢlik ettiğini, IL-1β, IL-2, IL-6, interferon(IFN)-γ, TNF-α, soluble IL-6 reseptor gibi proinflamatuar sitokinlerin ve bunların reseptörlerinin arttığını ortaya koymaktadır (142, 143). Sitokinler, serotonin baĢta olmak üzere monoamin metabolizmasını etkilemektedir. IL-1, IL-6, TNF-α gibi sitokinler, serotonin taĢıyıcısının mRNA ve proteinlerinde upregülasyona yol açarak serotonin nörotransmisyonunu artırmakta ve serotonin miktarını azaltmaktadırlar(144). TNF-α proinflamatuar mediatörler içerinde immün cevabın önemli bir etkileyicisidir. TNF-α embriyonal ve yetiĢkin dönemde nöral progenitör hücreleri inhibe etmek yoluyla nörogenez üzerinde olumsuz etkiye sahiptir (145, 146).
Neopterin interferon gama (IFN-γ) gibi proinflamatuar sitokinlerin etkisi ile T hücrelerinden salınır ve hücresel bağıĢıklık yanıtının önemli belirteçlerinden biridir. Neopterin ölçümü hücresel bağıĢıklık yanıtının takibini sağlar. Neopterinin özgül iĢlevi net olarak bilinmemekle birlikte hücre içi sinyal yolaklarını etkileyebileceği ve apopitozisi tetikleyebileceği gösterilmiĢtir (147). IFN-γ gibi proinflamatuar sitokinler guanosin trifosfattan (GTP) neopterin oluĢumunu artırırlar, bu sırada tetrahidrobiopterin(TH4) oluĢumu azalır. TH4, triptofanın serotonine dönüĢümünü sağlayan triptofan hidroksilazın koenzimidir. Proinflamatuar sitokinler aynı zamanda indolamin 2,3 deoksijenaz etkinliğini artırarak triptofan yıkımını artırırlar. Triptofan hidroksilaz aktivitesinin azalması ve triptofan yıkımının artması sonucu serotonin oluĢumunda ve serotonerjik iĢlevlerde azalma ortaya çıkar. Sonuç olarak neopterin düzeyinde artmanın depresyon patogenezinde rolü olduğu varsayılmaktadır (148). Maes ve ark, çalıĢmalarında depresif bireylerin plazmalarında hücresel immün aktivasyonun göstergesi olan neopterin düzeylerinin normal kontrollere göre yüksek olduğunu ve %90 özgüllükle melankolik hasta grubunun %61‘inin neopterin düzeylerinin arttığını göstermiĢlerdir (149, 150). Ayrıca Çelik ve ark, iki veya daha fazla
17
depresif epizod geçiren bireylerde tek atak geçirenlere oranla plazma neopterin seviyesinin daha yüksek olduğunu bildirmiĢlerdir (151).
Depresyonun patogenezinde yer alan immün inflamatuar yanıttaki anormallikler depresyonun anhedoni, yorgunluk, somatik yakınmalar gibi semptomlarıyla klinik olarak uyumludur (152). Deney hayvanlarına inflamasyonu provoke eden lipopolisakkaritler ve IL-1β, IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuar sitokinlerin uygulanması, hayvanlarda ‗hastalık davranıĢı‘na yol açmaktadır (153-156). Hastalık davranıĢı, azalmıĢ psikomotor aktivite, azalmıĢ fiziksel ve sosyal aktivite, yorgunluk, letarji, yeme içme davranıĢında azalma, uyku anormallikleri, kognisyonda bozulmayı içerir. Deney hayvanlarına IL-6 uygulanması depresyon benzeri davranıĢ problemlerine yol açarken, IL-1β uygulanması hastalık davranıĢını, anksiyeteyi, yorgunluğu, bellek bozukluklarını ve melankolik özellikleri artırmaktadır (157). TNF-α ise anksiyete ve yorgunlukla iliĢkili bulunmuĢtur (158).
2.4.2.Anksiyete ve Ġmmün Sistem:
Ġmmün sistem ve psikiyatrik bozukluklar arasındaki iliĢki daha çok depresyon üzerine odaklanmıĢ, bu konudan anksiyete bozukluklarıyla ilgili yeterince veri ortaya konmamıĢtır. Bakımveren stresi, çocukluk dönemi olumsuz yaĢam olayları, düĢük sosyoekonomik durum gibi farklı stresörlere maruz kalan bireylerde bazı proinflamatuar sitokinlerin artmıĢ olduğu yönünde bildirimler vardır (159, 160). Ayrıca toplum önünde konuĢma yapma ve kompleks aritmetik ödevler verilerek deneysel olarak stres oluĢturulan durumlarda da proinflamatuar sitokinlerde artıĢ tespit edilmiĢtir (161, 162). Bryndon ve ark, düĢük ve yüksek sosyoekonomik durumu olan bireylerde deneysel ortamda stres indükleyerek kronik stres ve akut strese immün yanıt arasında potansiyel bir iliĢki ortaya koymuĢlardır (163). Anksiyete bozukluklarında bazı sitokinlerin artabileceği yönünde araĢtırmalar olsa da, bu alandaki çalıĢmalar depresyona kıyasla daha azdır ve bulgular arasında farklılıklar vardır. ÇalıĢmalarda PTSB‘li bireylerde periferal TNF-alfa, IFN-gama, IL-1-beta, and IL-6‘nın yükseldiği, PB‘li bireylerde ise TNFalfa, 1a, 2, and 3‘te belirgin yükselme olmadığı, IL-1-beta‘nın arttığı, lenfosit kaynaklı IL-2‘nin ise azaldığı gösterilmiĢtir. Sitokinlerle ilgili çalıĢmalar özellikle panik atak ve travmayla iliĢkili yeniden
18
yaĢantılama semptomlarının önemli ve tekrarlayıcı psikolojik ve fizyolojik stres olarak değerlendirildiği PB ve PTSB üzerine yoğunlaĢmıĢtır. Aslında deneysel olarak oluĢturulan ve inflamatuar yanıtı indükleyen stres ödevleri sırasında gözlenen fizyolojik aĢırı uyarılma, beklenti anksiyetesi gibi panik ve yeniden yaĢantılama semptomlarının intrinsik bir bileĢenidir. Bu yüzden PB ve PTSB‘li bireylerde proinflamatuar sitokinlerin artması beklenen bir durumdur (164-168). Ülkemizde Uğuz ve ark‘nın yaptığı bir çalıĢmada gebeliğinde OKB‘si olan anne bebeklerinin kord kanında TNF-alfa seviyesinin yüksek olduğu gösterilmiĢtir (169). Bütün bu veriler ıĢığında immün sistem ve anksiyete bozuklukları arasında depresyonda olduğu gibi yakın bir iliĢki olabileceği gündeme gelmektedir.
Makrofajlardan salınan bir biopterin prekürsörü olan neopterinin psikiyatrik bozukluklarda önemli bir immünolojik markır olabileceği yönünde giderek artan kanıtlar vardır (170, 171). Glukokortikoidlerin hücre aracılı immün sistemi baskılayabileceği ve neopterin seviyesini azaltabileceği düĢünülmektedir (172, 173). Bu durum neopterin ve anksiyete bozuklukları arasında potansiyel iliĢkiyi gündeme getirmekle birlikte bu alanda yapılmıĢ yeterli çalıĢma ve veri yoktur. Atmaca ve ark, PTSB olan hastalarla yaptıkları bir çalıĢmada PTSB olan grup kontrol grubuna kıyasla neopterin seviyesinin anlamlı oranda azaldığını tespit etmiĢlerdir (174). Anksiyete ve duygudurum belirtileri göstermesi nedeniyle OKB‘li hastalarla yapılan bir çalıĢmada ise OKB‘li hastalarda neopterin seviyesi normal düzeyde saptanmıĢ olmakla birlikte bu alanda daha fazla araĢtırmaya ihtiyaç vardır (175).
19
3.GEREÇ VE YÖNTEM
3.1.Örneklem Seçimi:
ÇalıĢmaya Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği‘nin Obstetri Servisi‘ne 1 ocak 2015 ve 1 nisan 2015 tarihleri arasında, elektif sezeryan veya normal doğum için yatırılan 18-40 yaĢ arası, çalıĢma Ģartlarını karĢılayan gönüllü gebe kadınlar alındı. ÇalıĢmaya dahil edilme ölçütleri, anneler için elektif sezeryan ve normal doğum amacıyla obstetri kliniğinde yatıyor olmak, 18-40 yaĢ arasında olmak ve çalıĢmaya katılmayı kabul etmek; bebek için 37 hafta ve üzerinde, herhangi bir anomalisi olmamaktı. ÇalıĢmadan dıĢlama ölçütleri ise Ģunlardı: ciddi medikal hastalık öyküsü( diyabetik ketoasidoz gibi ciddi endokrin anormallikler, kardiyovasküler ve pulmoner yetmezlik öyküsü, nörolojik hastalıklar, metabolik hastalıklar), gebelikle iliĢkili komplikasyonlar(abortus imminens, plasenta previa ve diğer plasental anomaliler, vajinal kanama, gestasyonel hipertansiyon, gastasyonel diyabet), yenidoğanlarda herhangi bir malformasyon, fetal büyümeyi olumsuz etkileyen maternal enfeksiyon (toksoplazma, rubella, sitomegalovirüs, herpes simpleks, mikoplazma ve klamidya vb), annede mental retardasyon, multipl gebelik varlığı, intrauterin büyüme geriliği, düĢük doğum ağırlığı, preterm doğum ve acil sezeryan, fetal kord kanı nörotrofik ve nöroinflamatuar faktör düzeylerini etkileyebileceği için gebelik boyunca bildirilen alkol, sigara kullanım öyküsü, doğum esnasında bebekte hipoksi oluĢumu (kan gazı pH 7.2‘nin altı, 5. dk APGAR skoru 3‘ün altı).
3.2.Veri Toplama Araçları:
Sosyodemografik ve hastalıkla ilgili özellikleri içeren tarafımızca oluĢturulan hasta bilgi formu, bilgilendirilmiĢ onam formu, SCID-I/CV: DSM-IV eksen I bozuklukları için yapılandırılmıĢ görüĢme formu klinik versiyonu, Edinburgh Doğum Sonrası Depresyon Ölçeği (EDSDÖ), Hastane Anksiyete Depresyon Ölçeği (HADÖ) veri toplama araçları olarak kullanıldı.
ÇalıĢma Helsinki Deklarasyonu Prensipleri‘ne uygun olarak yapıldı. Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi GiriĢimsel Olmayan Klinik AraĢtırmalar Etik Kurulu‘ndan 2015/15 sayılı karar ile onay alındı. Katılımcılar, çalıĢmanın
20
baĢlangıcında katılımcılara çalıĢmanın amacı, tasarımı ve yapılacak uygulamalar hakkında bilgi vermeyi amaçlayan yazılı bilgilendirilmiĢ onam formunu okuyup imzaladıktan sonra çalıĢmaya dahil edildiler. Okuryazar olan hastalar formu kendisi okuyup imzalarken, okuryazar olmayan hastalara form tarafımızdan okunarak onam alınmıĢtır.
3.2.1.Hasta Bilgi Formu:
AraĢtırmaya alınan kiĢilerin sosyodemografik ve gebelikle ilgili özelliklerini, önceki psikiyatrik hastalıklarla ilgili öykülerini tespit etmeye yönelik tarafımızca hazırlanan bir formdur. Form hastalara ait yaĢ, medeni durum, eğitim yılı, çalıĢma durumu, sosyoekonomik durum, çocuk sayısı, doğum Ģekli, kaçıncı doğum olduğu, gestasyonel yaĢ, bebeğin cinsiyeti, bebeğin doğum kilosu, sezeryanda verilen anestezi türü, ölü-düĢük doğum öyküsü, gebelikte psikiyatrik ilaç kullanımı, psikiyatrik özgeçmiĢi, gebelik döneminde omega-3/folik asit kullanıp kullanmadığını, betametazon gibi sistemik kortikosteroid uygulanıp uygulanmadığını içermekteydi.
3.2.2.SCID-I/CV (Structured Clinical Interview for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition/Clinical Version):
First ve ark tarafından geliĢtirilen yapılandırılmıĢ bir klinik görüĢme ölçeğidir (176). Özkürkçügil ve ark tarafından Türkçe geçerlilik ve güvenilirlik çalıĢması yapılmıĢtır (177). Deneklerde/hastalarda DSM-4'e göre eksen-I psikiyatrik bozukluk tanısını araĢtırmak amacıyla görüĢmeci tarafından uygulanır. Toplam 38 tane birinci eksen bozukluğunu tanı ölçütleri ile ve 10 tane birinci eksen bozukluğunu tanı ölçütleri olmadan araĢtırmaktadır. Ġki modül duygudurum epizotları ve duygudurum bozuklukları, iki modül psikotik semptomlar ve psikotik bozukluklar için ayrılırken madde kullanım bozuklukları ve anksiyete bozuklukları ve diğer bozukluklar birer modülde yer almaktadır. Bilgi kaynakları hasta, hastanın ailesi ve yakınları, klinik ortamdaki gözlemler ve tıbbi kaynaklardır. Uygulama ortalama 30–60 dakika sürmektedir.
3.2.3.Edinburgh Doğum Sonrası Depresyon Ölçeği (EDSDÖ):
Cox ve ark tarafından geliĢtirilen bu ölçek doğum sonrası dönemdeki kadınlarda depresyon riskini belirlemeye yöneliktir (178). Tanı koydurucu bir
21
ölçek olmayıp semptom tarama amacıyla kullanılmaktadır. EDSDÖ her biri annenin geçen hafta süresince nasıl hissettiğini dört farklı seçenekten birini iĢaretleyerek bildirmesini isteyen toplam 10 sorudan oluĢan bir ölçektir. Her bir maddeye 0-3 arasında bir puan verilerek toplam puan hesaplanır. Ölçekten alınabilecek en düĢük puan 0 ve en yüksek puan 30 olmaktadır. Değerlendirmede 1.,2., ve 4. maddeler 0,1,2,3 Ģeklinde puanlanırken, 3.,5.,6.,7.,8.,9., ve 10. maddeler 3,2,1,0 Ģeklinde, ters olarak puanlanmaktadır. EDSDÖ‘nin Türkçe uyarlaması Engindeniz tarafından gerçekleĢtirilmiĢtir (179). EDSDÖ‘nin kesme noktası 13 olarak hesaplanmıĢ olup, ölçek puanı 13 ve daha fazla olan kadınlar risk grubu olarak kabul edilmiĢtir.
3.2.4.Hastane Anksiyete Depresyon Ölçeği (HADÖ):
Bedensel hastalığı olan hastalar ve birinci basamak sağlık hizmetine baĢvuranlarda anksiyete ve depresyon yönünden riski belirlemek, düzeyini ve Ģiddet değiĢimini ölçmek amacıyla geliĢtirilmiĢ bir kendini değerlendirme ölçeğidir (180). Ölçeğin amacı tanı koymak değil bedensel hastalığı olanlarda anksiyete ve depresyonu kısa sürede tarayarak risk grubunu belirlemektir. Aydemir ve ark tarafından Türkçeye çevrilmiĢ, geçerlilik ve güvenilirlik çalıĢması yapılmıĢtır (181). Hasta tarafından doldurulan ve yedisi(çift sayılar) depresyon, yedisi(tek sayılar) anksiyete belirtilerini araĢtıran toplam 14 maddeden oluĢmaktadır. Dörtlü Likert tipi ölçüm sağlamaktadır. HADÖ Türkçe formunun kesme noktaları anksiyete alt ölçeği için 10 ve depresyon alt ölçeği için 7 olarak saptanmıĢtır.
3.3.Uygulama:
Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği‘nin Obstetri Servisi‘ne 1 ocak 2015 ve 1 nisan 2015 ayları arasında, elektif sezeryan ve normal doğum için yatırılan ve çalıĢma Ģartlarını sağlayan katılımcılardaki elektif sezaryen endikasyonu veya planı çalıĢma prosedüründen bağımsız olarak kadın doğum uzmanları tarafından konuldu. ÇalıĢmanın amacı ve yapılacak uygulamalar tüm katılımcılara anlatıldı ve yazılı bilgilendirilmiĢ onam formları alındı. Tarafımızca oluĢturulan bilgi formu kullanılarak katılımcıların sosyodemografik ve gebelikle ilgili özellikleri kaydedildi. Annelere ölçeklerin nasıl doldurulacağı hakkında bilgi verilerek HADÖ ve EDSDÖ uygulandı.
22
Psikiyatrist tarafından SCID-I kullanılarak görüĢme yapıldı, depresyon ve anksiyete bozuklukları tarandı. Normal doğum ve sezeryan operasyonu esnasında BDNF, NT-3, FGF-2, Neopterin, TNF-alfa analizi için, plasentayla bebek dolaĢımı arasındaki iliĢki kesildikten hemen sonra bir pediatrist tarafından umblikal korddan EDTA‘lı biyokimya tüpüne alınan kan örnekleri 30 dakika oda ısısında bekledikten sonra 3000 rpm de 10 dakika santrifüj edildi. Serum örnekleri eppendorf tüplere porsiyonlanarak çalıĢma gününe kadar numuneler -80°C‘ye kaldırıldı ve çalıĢıldığı ana kadar muhafaza edildi. ÇalıĢma günü numuneler oda ısısında çözdürüldükten sonra vortekslenerek çalıĢmaya baĢlandı.
3.4.Biyokimyasal Parametrelerin ÇalıĢılması:
Human NT-3: RayBiotech (USA) marka ticari kitler kullanıldı. Kitler çalıĢma prosedürlerine uygun olarak Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya AraĢtırma Laboratuvarında bulunan Rayto-2100C Microplate Reader (India) cihazında, Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) yöntemi ile analiz edildi. Birimler pg/ml dir.
Human bFGF (FGF-2): RayBiotech (USA) marka ticari kitler kullanıldı. Kitler çalıĢma prosedürlerine uygun olarak Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya AraĢtırma Laboratuvarında bulunan Rayto-2100C Microplate Reader (India) cihazında, ELISA yöntemi ile analiz edildi. Birimi pg/ml olarak kabul edildi.
TNF-α: DIAsource Immuno assay SA (USA) marka ticari kitler kullanıldı. Kit çalıĢma prosedürlerine uygun olarak Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya AraĢtırma Laboratuvarında bulunan Rayto-2100C Microplate Reader (India) cihazında, ELISA yöntemi ile analiz edildi. Birimi pg/ml olarak kabul edildi.
Human BDNF : RayBiotech (USA) marka ticari kitler kullanılarak, kit çalıĢma prosedürlerine uygun olarak Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya AraĢtırma Laboratuvarında bulunan Rayto-2100C Microplate Reader (India) cihazında, ELISA yöntemi ile analiz edildi. Birimi ng/ml olarak kabul edildi.
Neopterin: Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Biyokimya Laboratuvarı‘nda bulunan Yüksek Performanslı Likid Kromotografi
23
(HPLC) Agilent 1200 (USA) cihazında, Phenomenex Luna marka C18 kolon kullanılarak analizler yapıldı. Mobil faz olarak KH2PO4 ve K2HPO4 distile suda çözülerek kullanıldı. Birimi ng/ml olarak kabul edildi. DeğiĢik konsantrasyonlarda standartlar hazırlanarak hasta sonuçları hesaplandı.
3.5.Verilerin Ġstatistiksel Değerlendirmesi:
Verilerin değerlendirilmesinde SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) 15 programı kullanıldı. DeğiĢkenler ortalama ± standard sapma olarak verildi. Tüm parametrik verilerin, One-Sample Kolmogorov–Smirnov testi ile normal dağılıma uygun olup olmadığına bakıldı. ÇalıĢma gruplarındaki katergorik veriler Ki-Kare testi kullanılarak karĢılaĢtırıldı. Çoklu gruplar arası karĢılaĢtırmalarda tek yönlü varyans analizi (One-Way ANOVA), alt grupların karĢılaĢtırılmasında Tukey çoklu karĢılaĢtırma testi kullanıldı. Sonuçlar anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirilmiĢtir.
24
4.BULGULAR
ÇalıĢmaya alınmak üzere normal doğum ve sezeryan için S.Ü. Tıp Fakültesi Hastanesi Obstetri Servisi‘ne yatırılan 18-40 yaĢ arası 186 gebe ile görüĢme yapıldı. GörüĢme yapılan gebelerden 50 tanesi oligohidramniyoz, prematürite ve düĢük doğum ağırlığı, plasental anomalisi, yüz geliĢ Ģeklinde komplikasyonlu doğum, klinik olarak hafif düzeyde mental retardasyon, sigara kullanımı, gestasyonel diyabet, insülin kullanımı, hipofiz kisti, bromokriptin kullanımı, hidrosefali nedeniyle ventrikülo-peritoneal Ģant takılı olması nedeniyle ve kord kanı örneklerinin çeĢitli sebeplerle biyokimyasal analizlerinin yapılamaması nedeniyle çalıĢmaya dahil edilmedi.
ÇalıĢmaya dahil edilen 136 gebeden SCID-I‘e göre yaĢam boyu herhangi bir psikiyatrik bozukluk tanısı olanlar (n=45) %33.1 idi. Tanılar tek tek incelendiğinde (n=35) %25,7‘sinde MDB, (n=22) %16,2‘sinde herhangi bir anksiyete bozukluğu, (n=6) %4,4‘ünde PB, (n=5) %3,7‘sinde OKB, (n=1) %0,7‘sinde Sosyal Fobi (SF), (n=14) %10,3‘ünde YAB tanısı mevcuttu.
Tüm grubun (n=136) SCID-I‘e göre gebelik döneminde psikiyatrik bozukluk tanıları incelendiğinde, (n=43) %31,6‘sında herhangi bir psikiyatrik bozukluk tanısı, (n=25) %18,4‘ünde MDB, (n=5) %3,7‘sinde PB, (n=5) %3,7‘sinde OKB, (n=1) %0,7‘sinde SF, (n=10) %7,4‘ünde YAB mevcuttu.
AraĢtırmaya katılanların verileri incelendiğinde yaĢ ortalamasının 27,76±5,31 (18-40), eğitim yılı ortalamasının 7,99±3,00 (0-16), çocuk sayısı ortalamasının 2,16±0,96 (1-5), doğum sayısı ortalamasının 2,19±0,97 (1-5), doğum haftası ortalamasının 38,91±1,04 (37-41), doğum kilosu ortalamasının 3279,50±347,5 (2500-4060), bebek boyu ortalamasının 49,10±1,91 (33-52), baĢ çevresi ortalamasının 34,34±1,54 (32-48) olduğu saptandı. ÇalıĢmaya alınan gebeler gebelik döneminde sadece MDB‘si olanlar (n=25), sadece AB‘si olanlar (n=18) ve herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan sağlıklı kontroller (n=93) olmak üzere 3 gruba ayrıldı. AB olan grup YAB, PB, OKB, SF ve YAB-OKB birlikteliği olan katılımcıları içermekteydi. ÇalıĢmaya alınan gebeler gebelik döneminde herhangi bir psikotrop ilaç kullanmamaktaydı.
25
Tüm katılımcıların sosyodemografik ve klinik özelliklerine bakıldığında yaĢ, eğitim düzeyi, medeni durum, çalıĢma durumu, sosyoekonomik durum, omega-3, folik asit ve B-metazon kullanımı, doğum Ģekli, anestezi türü, bebek cinsiyeti, çocuk sayısı ve doğum sayısı açısından 3 grup arasında anlamlı farklılık yoktu (Bütün karĢılaĢtırmalar için p>0,05). Gebeliğinde MDB olan grupta sağlıklı kontrollerle ve AB olan grupla karĢılaĢtırıldığında gebelikte gebelik bulantı kusması, idrar yolu enfeksiyonu, hipotiroidi gibi sağlık problemi görülme sıklığı anlamlı olarak daha fazlaydı (p=0,020). Ayrıca geçmiĢte psikiyatrik hastalık öyküsü AB olan grupta daha fazlaydı (p=0,000). ÇalıĢmaya alınan gebelerin sosyodemografik ve klinik özellikleri tablo-4.1‘de yer almaktadır.
Tablo-4.1: Major depresyonu olan (MDB), anksiyete bozukluğu olan (AB) ve herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan sağlıklı kontrol (Kontrol) grupları arasında sosyodemografik ve klinik özelliklerin karĢılaĢtırılması
Kontrol (n=93) MDB (n=25) AB (n=18) p
YaĢ, ort ± SD, yıla Eğitim, ort ± SD, yıla Medeni Durum, n (%)b Evli ÇalıĢma Durumu, n (%)b ÇalıĢıyor ÇalıĢmıyor Sosyo-ekonomik durum, n (%)b DüĢük Orta Yüksek Gebelikte Sağlık Problemi, n (%)b Var Yok Psikiyatrik Hastalık Öyküsü, n (%)b Var Yok Omega-3, n(%)b Var Yok Folik Asit, n(%)b Var Yok B-metazon, n(%)b Var Yok 27,25 ±5,51 7,96 ± 2,81 93(68,4) 6(85,7) 87(67,4) 64(68,1) 26(66,7) 3(100) 31(60,4) 62(68,9) 3(23,1) 90(73,2) 5(55,6) 88(69,3) 67(69,8) 26(65) 3(60) 60(68,7) 29,08±4,32 7,84±3,83 25(18,4) 0(0) 25(19,4) 17(18,1) 8(20,5) 0(0) 13(28,3) 12(13,12) 4(30,8) 21(17,1) 3(33,3) 22(17,3) 18(18,8) 7(17,5) 1(20) 24(18,3) 28,55±5,38 8,33±2,76 18(13,2) 1(14,3) 17(13,2) 13(13,8) 5(12,8) 0(0) 2(4,3) 16(17,8) 6(46,2) 12(9,8) 1(11,1) 17(13,4) 11(11,5) 7(17,5) 1(20) 17(13,0) 0,252 0,861 0,430 0,820 0,020* 0,000* 0,488 0,638 0,887
26 Doğum ġekli, n(%)b Normal Sezeryan Anestezi Türü, n(%)b Yok Genel Lokal
Çocuk Sayısı ort ± SDa Doğum Sayısı ort ± SDa
63(75) 30(57,7) 63(75,9) 3(60) 27(56,3) 2,04 ± 0,91 2,08 ± 0,95 13(15,5) 12(23,1) 13(15,5) 0(0) 12(25) 2,40±0,81 2,40±0,81 8(9,5) 10(19,2) 7(8,4) 2(40) 9(18,8) 2,50±1,24 2,50±1,24 0,095 0,051 0,075 0,136
SD= Standart Deviasyon, MDB= Major Depresyon olan grup, AB= Anksiyete
Bozukluğuolan grup, Kontrol= Herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan sağlıklı kontrol grubu
a
=ANOVA, b= χ2 testi, *= p<0,05
Tüm katılımcılar obstetrik özellikleri bakımından karĢılaĢtırıldığında doğum haftası, doğum kilosu, baĢ çevresi, 1. dk ve 5. dk apgar skorları açısından 3 grup arasında anlamlı farklılık yoktu (Bütün karĢılaĢtırmalar için p>0,05). Diğer yandan bebek boyu açısından gruplar arasında anlamlı farklılık vardı. Post-hoc Tukey‘s HSD testi kullanılarak gruplar arasında ikili karĢılaĢtırmalar yapıldığında, bebek boyu AB olan grupta sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha küçüktü (p=0,014). Fakat kontrol grubuyla MDB grubu arasında anlamlı fark yoktu (p=0,541). Ek olarak MDB ve AB grubu arasında bebek boyu açısından benzerlik saptandı (p=0,252). Gruplar arasında obstetrik özelliklerle ilgili bulgulara tablo-4.2‘de yer verildi.
Her 3 grup kord kanı BDNF, Neopterin, NT-3, FGF-2, TNF-α düzeyleri açısından kıyaslandığında 3 grubun kord kanı BDNF, NT-3 ve TNF-α seviyeleri benzerlik göstermekteydi (p>0,05). Kord kanı neopterin seviyesi gruplar arasında anlamlı farklılık göstermekteydi (p=0,012). Kord kanı neopterin seviyesi için gruplar arasında ikili karĢılaĢtırmalar yapmak üzere post-hoc Tukey‘s HSD testi uygulandığında neopterin seviyesi AB olan grupta sağlıklı kontrol grubuna göre (p=0,018) ve MDB olan gruba göre (p=0,015) anlamlı düzeyde yüksekti. Bununla beraber sağlıklı kontrol grubu ile MDB grubu arasında kord kanı neopterin düzeyi açısından anlamlı farklılık yoktu (p>0,05). Ayrıca kord kanı FGF-2 seviyesi açısından da gruplar arasında anlamlı farklılık vardı (p=0,000). Gruplar arasında çoklu karĢılaĢtırmalar yapmak amacıyla post-hoc Tukey‘s HSD testi yapıldı. Buna
