G
Güünncceell GGaassttrrooeenntteerroolloojjii
Güncel Gastroenteroloji 11/4 226
N
Nö
örro
offiib
brro
om
ma
atto
oz
ziis
stte
e A
An
ne
em
mii
v
ve
e G
Ga
as
sttrro
oiin
ntte
es
sttiin
na
all S
Siis
stte
em
m
T
Tu
uttu
ullu
um
mu
u
Yusuf BOZKUfi, Mehmet BEKTAfi, Ali ÖZDEN
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dal›, Ankara
N
örofibromatozis tip-1 (NF-1) otozomal do-minant geçiflli nörokutanöz sendrom olup Von Reckling Hausen hastal›¤› olarak da bi-linir ve insidans› yaklafl›k 1/3000dir. NF-1, nörofib-romatozislerin yaklafl›k %85’ini oluflturur. Hastal›-¤›n karakteristik lezyonlar› multiple cafe-au-lait le-keleri ve kutanöz nörofibromlard›r. Multiple nöro-fibromlar vücudun her bölgesinde oldu¤u gibi gas-trointestinal sistemde de görülebilir. Nörofibromato-ziste gastrointestinal sistem tutulumu nadir olup ge-nellikle intestinal hemoraji veya kronik anemi sap-tand›¤› zaman flüphelenmek gerekir (1).Nörofibromatozisli hastalarda kronik aneminin en s›k nedeni intestinal nörofibromlar›n yol açt›¤› he-morajiye ba¤l› demir eksikli¤i anemisidir. Bu yaz›da ise vitamin B12 eksikli¤ine ba¤l› kronik anemisi olan nörofibromatozis olgusu irdelenmektedir.
O
OL
LG
GU
U
54 yafl›nda erkek hasta iki aydan beri var olan halsiz-lik yak›nmalar›yla baflvurdu¤u merkezde anemi tespit edilmesi üzerine klini¤imize sevk edilmiflti. Hastan›n özgeçmiflinde 40 y›ldan beri tüm vücudunda, ciltten kabar›k, yumru fleklinde kahverengi lezyonlar ve
cilt-ten al›nan biyopsilerle nörofibromatozis tan›s› mev-cuttu (Resim 2). Soy geçmiflinde özellik saptanmad›. Fizik muayenesinde konjuktivalarda solukluk, tüm vücutta en büyü¤ü 1-3 cm çapl› nodüler cilt lezyonla-r› mevcuttu (Resim 1). Laboratuar incelemelerinde (Tablo 1) Hb: 9.1g/dL, Hct: %26.5, MCV: 123fL, MCH: 42pg/cell, WBC: 4300/ÌL, Plt: 124000/ÌL, se-rum demir düzeyi: 215 Ìg/dL, ferritin düzeyi: 325 ng/ml, total demir ba¤lama kapasitesi: 278 Ìg/dL, transferrin satürasyonu: %77,3 bulundu. Biyokimya-sal incelemelerde ise LDH: 1862 UI/L, vitamin B12 80 pg/mL, folik asit düzeyi 10,7 ng/mL saptand›. Pe-riferik yaymada anizositoz, makrositoz,
hiperseg-R
GG 227
mente nötrofiller görüldü. Serum gastrin düzeyi 517pg/mL (normali: 25-111) saptand›.
Üst gastrointestinal endoskopide kardia-ösefagial bi-leflkede çepeçevre 2-3 mm çapl› sar›mt›rak renkli mamiller lezyonlar izlendi. Korpus, antrum ve kardi-o-ösofagial bileflkeden al›nan biyopsi örneklerinde anlaml› patoloji saptanmad›. 4 saatlik mide pH ölçü-münde, zaman›n %100’ünde mide pH>4 saptand›. CLO test, sitolojik inceleme ve kültürde H. pylori pozitif saptand›. Kolonoskopik inceleme, ince barsak grafisi normaldi.
Hastaya vitamin B12 eksikli¤ine ba¤l› anemi teflhisi konuldu. ‹ntramuskular vitamin B12 replasman› ya-p›ld› ve ayn› zamanda H. pylori eradikasyon tedavi-si verildi. Vit B12 replasman tedavitedavi-sinin 1. ay›nda Hb de¤eri 14,9g/dL, MCV: 89,9 fL MCH: 29,4 pg, MCHC: 32,7 g/dL, LDH 377 ölçüldü. Hastada klarit-romisin (Klacid 2x500 mg), lansaprazol (Lansor 30 mg 2x1), amoksisilin (Largopen 2x1 gr) ile H. pylo-ri eradikasyon tedavisi yap›ld›. Tedavi sonras› 6. haf-tada C14 üre nefes testinde H. pylori negatif saptan-d›. Hastan›n halsizlik flikayeti tedavinin 4. ay›nda dü-zeldi.
T
TA
AR
RT
TIIfi
fiM
MA
A
Nörofibromatozis (NF) s›k görülen bir nörokutanöz sendrom olup olgular›n %85’ini NF tip 1 oluflturur. Otozomal dominant bir hastal›k olup insidans› yakla-fl›k 1/3000 dir. Olgular›n yaklayakla-fl›k yar›s› familyaldir ve kalanlarda yeni mutasyonlar saptanm›flt›r (2). NF1 geni 17q11.2 kromozomunda olup, genin ürünü olan nörofibromin adl› protein beyin, böbrek, dalak ve timus gibi pek çok organda eksprese olabilir (3). NF1 genindeki mutasyonlar, fonksiyonel nörofibro-min proteininde kay›plara yol açar ve sonucunda NF1 iliflkili tümörler dahil genifl klinik bulgu spek-trumu ile kendini ortaya koyan hastal›k tablosu orta-ya ç›kar.
R
Reessiimm 22.. Nörofibom. Çekirde¤i küçük koyu renkli olan; uzam›fl dalgal› i¤si hücre gruplar› aras›nda çok say›da pembe boyanan kollajen lif gruplar› izlenmektedir.
T
Taabblloo 11.. Hastan›n baflvuru esnas›ndaki ve tedavinin 1. ay›ndaki laboratuar sonuçlar› B
Baaflflvvuurruu TTeeddaavviinniinn 11..aayy››
Beyaz küre (/ÌL) 4300 5800 K›rm›z› küre (106hücre/Ìl) 2,16 5,07 Hgb (g/dL) 9,1 14,9 Hct (%) 26,5 45,6 MCV (fL) 123 89,9 MCH (pg/hücre) 42 29,4 MCHC (gHb/dLErcs) 34,1 32,7 PLT (/ÌL) 124000 383000 LDH 1862(100-190 UI/L) 377(220-450U/L) Vitamin B12 (160-970pg/mL) 80 1401 Ferritin 325(30-400ng/mL) 27,1(24-336ng/mL) Demir 215(59-158Ìg/dL) 63(49-167Ìg/dL)
N
NFF11 ttaann›› kkrriitteerrlleerrii ((44));;
1) Ailede NF1 hastas› bulunmas›
2) Ciltte 6 ya da daha çok say›da sütlü kahve leke bulunmas›
3) Ciltte 2 yada daha fazla nörofibrom olarak adlan-d›r›lan bezelye büyüklü¤ünde kabart›lar›n bulun-mas› veya ciltte bir adet pleksiform nörofibrom olarak adland›r›lan, genifl alana yay›lm›fl yumu-flak flifllik bulunmas›
4) Koltuk alt›nda yada kas›klarda çillenme
5) ‹riste 2 yada daha fazla hamartom (Lisch nodülü) 6) ‹skelet sistemindeki anomaliler bacaklarda
e¤il-me, omurgada e¤ilme (skolyoz) gibi
7) Göz sinirlerinde görmeyi engelleyen tümör gelifl-mesi (optik glioma). Bu kriterlerden 2 ya da daha fazlas›n›n bulunmas› NF1 Tan›s› koydurur. Sen-drom bir çok benign ve malign tümör ile iliflkili-dir. Bunlar aras›nda nörofibromlar, optik sinir gliomu, astrositom, pleksiform nörofibromlar›n malign dönüflümü ile oluflan periferal sinir k›l›f› tümörleri (nörofibrosarkom veya schwannom olarak da bilinir), feokromasitoma, rabdomiyo-sarkom say›labilir (5). Pigmente lezyonlar ve pleksiform nörofibromlar çocuklarda daha s›k görülürken, nörofibromlar yetiflkinlerde daha s›k görülür. Yap›lan bir çal›flmada segmental nöro-fibromatozis tip1 tan›s› olan 124 hastada en s›k izole pigmentasyon de¤iflikli¤i ve izole nörofib-rom görülmüfltür (6). Bizim hastam›zda da yetifl-kinlerdeki en s›k segmental nörofibromatozis tip1 prezentasyon flekli olan izole nörofibromlar bu-lunmaktad›r.
Literatürde NF vakalar›n›n %10-25’inde gastrointes-tinal tutulum oldu¤u belirtilmektedir (7-10). NF-1’in gastrointestinal manifestasyonlar› 4 grupta toplan›r: nöronal displazi; gastrointestinal stromal tümörler; duodenum ve periampuller bölgenin endokrin hücre-li tümörleri; di¤er çeflithücre-li tümörleri (2, 10). ‹ntestinal tümörlerin ço¤unlu¤unu nörofibromlar oluflturur ve ço¤unlu¤u jejunumda lokalizedir. Nörofibromatosis tip 1 hastalar›nda intestinal malignitelerin toplam
in-228 Aral›k 2007
sidans› yaklafl›k %10 civar›ndad›r (11). Bizim vaka-m›zda olas› bir ileal nörofibroma ba¤l› vitamin B12 eksikli¤i ekarte edilmifltir.
Gastrointestinal nörofibromatoziste gastrointestinal kanama ve obstrüksiyona ba¤l› semptomlar görüle-bilir. Nörofibrosarkomlara malign transformasyon ise nadirdir (12). En s›k semptomlar hematemez, me-lena ve kar›n a¤r›s›d›r (1). Ço¤unlukla okült kanama-ya ba¤l› kronik anemi fleklinde prezente olsa da cid-di kanama ve obstrüksiyon nedeni ile acil cerrahi müdahale yap›lan vakalar da bulunmaktad›r. Litera-türde hemorajik flok ile acile baflvuran nörofibroma-tosis olgusu bulunmaktad›r (13). Nadir de olsa perfo-rasyona ba¤l› semptomlar görülebilece¤i gibi ender vakalarda tümör kar›n içinde palpe edilebilir. ‹ntesti-nal tümörler asemptomatik olup genellikle ülseras-yona ba¤l› kanama ve demir eksikli¤i anemisi ile prezente olurlar. Olgumuzda yap›lan görüntüleme ve laboratuar incelemelerinde intestinal tümör veya de-mir eksikli¤i saptanmam›flt›r.
Literatürde NF olgular›nda kanamaya ba¤l› anemi-nin yan›nda otoimmün hemolotik anemi de rapor edilmifltir (14). Bizim vakam›zda coombs testi nega-tif, retiklülosit düzeyi ve idrarda ürübilinojen düze-yi normaldi.
Literatürde gastrik karsinoid tümör ve pernisyöz anemi ile birlikte olan NF1 vakas› bildirilmifltir (15). Gastrik karsinoid tümör ile NF aras›ndaki ba¤lant› ilk olarak 1970 y›l›nda Lee ve Garber taraf›ndan ta-n›mlanm›flt›r (16). Her iki hastal›¤›n efl zamanl› bu-lunmas› nedeni ile her ikisinin de nöral krestin hüc-relerinden orijin alm›fl oldu¤u yorumu yap›lmaktad›r (17). Olgumuzda ösefagus, mide, kolon ve rektumda karsinoid veya nöroendokrin neoplazi saptanmam›fl-t›r. 4 saatlik mide pH ölçümünde anasidite, gastrin düzeyindeki yükseklik ve serum vitamin B12 düflük-lü¤ü nedeni ile pernisyöz anemi düflünülmüfltür. Ol-gumuzdaki vitamin B12 eksikli¤i pernisyöz anemiye ba¤l› olabilece¤i gibi var olan H. pylori enfeksiyonu ile de iliflkili olabilir. Türkiye’den yap›lan bir çal›fl-mada (18) serum B12 düzeyi düflük olan 138 hasta-n›n 77’sinde endoskopi ile H. pylori enfeksiyonu tes-pit edilmifl ve bunlar›n 31 tanesinde enfeksiyon
era-GG 229
K
KA
AY
YN
NA
AK
KL
LA
AR
R
1. Hahn JS, Chung JB, Han SH, et al. Intestinal neurofibromatosis in von Recklinghausen's disease: presenting as chronic anemia due to recurrent intestinal hemorrhage. Korean J Intern Med 1992; 7: 137-42.
2. Riccardi, VM. Neurofibromatosis: Phenotype, Natural History, and Pathogenesis. Johns Hopkins University Press, Baltimore 1992.
3. Ledbetter, DH, Rich, DC, O'Connell, P, et al. Precise localization of NF1 to 17q11.2 by balanced translocation. Am J Hum Genet 1989; 44: 20.
4. Gutmann, DH, Aylsworth, A, Carey, JC, et al. The diagnostic eva-luation and multidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2. JAMA 1997; 278: 51.
5. Zoller, M, Rembeck, B, Akesson, HO, Angervall, L. Life expec-tancy, mortality and prognostic factors in neurofibromatosis type 1. A twelve-year follow-up of an epidemiological study in Gote-borg, Sweden. Acta Derm Venereol 1995; 75: 136.
6. Ruggieri, M, Huson, SM. The clinical and diagnostic implications of mosaicism in the neurofibromatoses. Neurology 2001; 56:1433. 7. Lie AK, Lindboe CF, Tommerup N, Johnsen G. Gastrointestinal manifestations in neurofibromatosis Tidsskr Nor Laegeforen 1993; 113: 454-6.
8. Pinsk I, Dukhno O, Ovnat A, Levy I. Gastrointestinal complicati-ons of von Recklinghausen's disease: two case reports and a revi-ew of the literature. Scand J Gastroenterol, 2003; 38: 1275-8. Re-view.
9. Bakker JR, Haber MM, Garcia FU. Gastrointestinal neurofib-romatosis: an unusual cause of gastric outlet obstruction. Am Surg 2005; 71: 100-5. Review.
10. Fuller CE. Williams GT, Gastrointestinal manifestations of type 1 neurofibromatosis. Histopatology 1991; 19: 1-11.
11. Rizzi M, Spanghero S, Fontana A, et al. Von Recklinghausen's di-sease and intestinal neurofibromatosis: a case report Chir Ital 2003; 55: 261-5.
12. Martinez-Ordaz JL, Esmer-Sanchez DD, Suarez-Moreno R, et al. Gastrointestinal neurofibromatosis. A rare cause of abdominal sur-gery (Rev Gastroenterol Mex) 2000; 65: 34-6. Spanish. 13. Kramer K, Siech M, Strater J, et al. GI hemorrhage with fulminant
shock induced by jejunal gastrointestinal stromal tumor (GIST) coincident with duodenal neuroendocrine carcinoma (NET) + ne-urofibromatosis (NF) -- case report and review of the literature Z Gastroenterol 2005; 43: 281-8.
14. Tekin F, Ozutemiz O, Carcurgan S, Ilter T. Autoimmune haemoly-sis as an unusual cause of anaemia in von Recklinghausen's disea-se. Neth J Med 2004; 62: 337-9.
15. D'Alessandro A, Fongano E, Peronato G, Bernardini D. Gastric carcinoid tumor associated with pernicious anemia and Von Reck-linghausen's disease Minerva Dietol Gastroenterol 1987; 33: 369-72.
16. Lee HY, Garber PE: Von Recklinghausen's disease associated with pheochromocytoma and carcinoid tumor. Ohio State Med J 1970; 66: 583-6.
17. Jager RM, Polk HC: Carcinoid apudomas. Curr Pobl Cancer 1997; 1: 1-53.
18. Kaptan, K, Beyan, C, Ural, AU, et al. Helicobacter pylori Is it a novel causative agent in Vitamin B12 deficiency? [In Process Ci-tation]. Arch Intern Med 2000; 160: 1349.
dike edildikten sonra vitamin B12 replasman› yap›l-madan anemi tablosu düzelmifl ve serum B12 vita-min seviyesi normalleflmifltir.
S
SO
ON
NU
UÇ
Ç
NF gastrointestinal sistemi tutan bir hastal›k olup, genellikle intestinal hemoraji veya kronik demir ek-sikli¤i anemisi ile prezente olmaktad›r. Bunula bir-likte ciddi kanama ve obstrüksiyon nedeni ile acil cerrahi müdahale yap›lan vakalar da bulunmaktad›r.
Nadiren literatürde otoimmün hemolotik anemi, per-nisyöz anemi, gastrik karsinoid tümör ile birlikte olan pernisyöz anemi olgular› da bildirilmifltir. Bu nedenle anemi saptanan bireylerde öncelikle demir eksikli¤i anemisi ve GIS kaynakl› okült hemoraji ne-denleri araflt›r›lmal›, demir eksikli¤i olmayan birey-ler ise pernisyöz anemi baflta olmak üzere, H. pylori enfeksiyonu ve di¤er tüm anemi nedenleri yönünden tetkik edilmelidirler.
