46
Girifl
Streptococcus pneumoniae, farkl› hemen her dokuda in-feksiyon oluflturan, ancak akut pürülan menenjit ve pnömo-ni gibi mortalitesi yüksek infeksiyonlarla dikkati çeken bir mikroorganizmad›r. Özellikle yafll›lar, düflkünlü¤e yol açan hastal›¤› olanlar ve küçük çocuklarda önemli morbidite ve mortalite nedenidir (1,2).
Pnömokok infeksiyonlar› y›llarca ampirik penisilin uy-gulamas› ile kolayca tedavi edilebilmifltir. Ancak 1967’den bu yana, Avustralya ve Yeni Gine’den bafllayarak penisiline ve di¤er antibiyotiklere dirençli izolatlar›n saptanmas›, bu bakterilerin oluflturdu¤u infeksiyonlar›n kolayca tedavi edi-lemeyebilece¤i kuflkular›n› ortaya ç›karm›flt›r. Tüm dünya-dan farkl› epidemiyolojik veriler bildirilmekle birlikte, pnö-mokoklarda antibakteriyel ilaçlara karfl› y›llar içerisinde gi-derek artan bir direncin varl›¤›ndan söz edilmektedir. Pnö-mokoklarda penisilin direncinin bugüne kadar yükselen bir seyir göstermesi, birçok sa¤l›k biriminin antimikrobiyal ilaç kullan›m politikalar›n› yeniden gözden geçirmesine ve ilaç sektörünün de yeni tedavi aray›fllar›na neden olmakta-d›r (1).
Bu çal›flmaya S›vas flehir merkezinde hizmet veren
mik-robiyoloji laboratuvarlar›ndan izole edilen hastal›k etkeni pnömokok sufllar› dahil edilmifltir. Çal›flmam›zda penisiline direncin varl›¤› ve düzeyi ile di¤er antibiyotiklerin direnç oranlar›n›n belirlenmesi amaçlanm›flt›r.
Yöntemler
S›vas Asker Hastanesi, Cumhuriyet Üniversitesi, S›vas Numune Hastanesi ve K›z›lay T›p Merkezi Mikrobiyoloji Laboratuvarlar›ndan Aral›k-Temmuz 2001 döneminde izo-le ediizo-len 40 hastal›k etkeni pnömokok suflu çal›flmam›za da-hil edilmifltir. Klinik örneklerin kültürü, a -hemoliz yapan kolonilerin belirlenmesi, bakterilerin Gram boyamas› son-ras› mikroskopta incelenerek diplokoklar›n gösterilmesi, katalaz pozitifli¤inin ve optokin duyarl›l›¤›n›n ortaya kon-mas› ile safrada erime deneyinin olumlu olkon-mas› sonucu sufl-lar pnömokok osufl-larak tan›mlanm›flt›r. ‹zole edilen pnömo-kok sufllar›nda oksasilin, eritromisin, klindamisin, vanko-misin, rifampisin, levofloksasin ve kotrimoksazol (TMP-SMX) duyarl›l›¤› disk difüzyon yöntemi ile araflt›r›lm›fl ve oksasiline dirençli sufllarda direnç düzeyi Etest® (AB
Bi-odisk, Solna, ‹sveç) yöntemi kullan›larak saptanm›flt›r. Has-tal›k materyali olarak klinik bulgular do¤rultusunda pnö-moni tan›s› konulan hastalar›n balgam›, bakteriyemik hasta-lardan aseptik olarak, al›nan kan ya da kulak ak›nt›s›, apse içeri¤i ve dakriyosistit sürüntü materyali gibi pürülan eksü-dalar kullan›lm›flt›r.
Antibiyotik duyarl›l›k testlerinde 2001 y›l› NCCLS (3) kriterleri esas al›nm›flt›r. Disklerin potenslerini kaybetme-meleri için kapal› kutuda muhafaza edilkaybetme-meleri sa¤lanm›fl, nemli ortamdan korunmufl ve s›v› ile temas etmelerinden
ka-Klimik Dergisi●Cilt 15, Say›:2 ●2002, s:46-48
S›vas Bölgesinde Hastal›k Etkeni Pnömokoklarda
Direnç
Hakan Erdem
1, Oral Öncül
2, fiaban Çavufllu
2, Alaaddin Pahsa
3(1) S›vas Asker Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi, S›vas
(2) Gülhane Askeri T›p Akademisi, Haydarpafla E¤itim Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi, Haydarpafla-‹stanbul
(3) Gülhane Askeri T›p Akademisi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Etlik-Ankara
Özet: Streptococcus pneumoniae hemen her dokuda infeksiyon oluflturabilen bir mikroorganizmad›r. Bu çal›flmada S›vas flehir merkezinde hizmet veren mikrobiyoloji laboratuvarlar›ndan izole edilen hastal›k etkeni 40 S. pneumoniae suflu irdelenmifltir. Disk difüzyon yöntemi ile oksasilin, eritromisin, klindamisin, vankomisin, rifampisin, levofloksasin ve trimetoprim-sülfametoksazol duyarl›l›¤› araflt›r›lm›fl; oksasiline dirençli 10 suflta Etest®ile M‹K tayini yap›lm›flt›r.
Bunlardan 2’si penisiline duyarl›; 1’i penisiline yüksek düzeyde, 7’si ise orta düzeyde dirençli bulunmufltur. Sufllar›m›zdan 3’ü eritromisine, 1’i klindamisine, 16’s› ise kotrimoksazole dirençli idi. Çal›flmam›zda vankomisin, rifampisin ve levofloksasin direnci görülmemifltir.
Anahtar Sözcükler: Pnömokok, antibiyotik direnci.
Summary: Resistance among invasive pneumococci in S›vas province. Streptococcus pneumoniae is a microorgan-ism which causes infection in almost all tissues. In this study 40 invasive S. pneumoniae strains isolated in microbiology laboratories settled in S›vas city center were evaluated. Oxacillin, erythromycin, clindamycin, vancomycin, rifampicin, lev-ofloxacin and trimethoprim-sulphamethoxazole susceptibilities were investigated and Etest® strips were applied to 10
oxacillin-resistant strains. Two of them were found to be susceptible while 1 of them was highly and 7 were intermediate-ly resistant. Three strains were resistant to erythromycin, 1 isolate was nonsusceptible to clindamycin and 16 bacteria showed resistance to trimethoprim-sulphamethoxazole. No vancomycin, rifampicin and levofloxacin nonsusceptibility was shown in our study.
Klimik Dergisi●Cilt 15, Say›:2 47
ç›n›lm›flt›r. Ayr›ca diskleri içeren her kutu aç›ld›¤›nda disk potensleri referans pnömokok suflu ile (S. pneumoniae ATCC® 9619) kontrol edilmifltir. Düflük potensli antibiyotik disklerinin çal›flma d›fl› b›rak›lmas›na özen gösterilmifltir.
Sonuçlar
Bu çal›flmaya toplam 40 patojen pnömokok suflu dahil edilmifltir. ‹zolatlar›n 20’si balgamdan, 6’s› kan kültüründen, 7’si dakriyosistit materyalinden, 4 tanesi kulak ak›nt› mater-yalinden, 1’i akci¤er ve 1’i iskelet kas› apsesinden, 1’i de yara kültüründen izole edilmifltir. Bu sufllardan oksasiline di-rençli 10 pnömokoka Etest®yöntemi uygulanm›flt›r.
Bunlar-dan 2’si penisiline duyarl› (MIC, <0.12 µg/ml), 1’i penisili-ne yüksek düzey dirençli (YDD; MIC, ≥ 2 µg/ml), 7’si ise orta düzey dirençli (ODD; MIC, 0.12-1 µg/ml) bulunmufltur. Sufllar›m›zdan 3’ü eritromisine, 1’i klindamisine, 16 sufl ise TMP-SMX’e dirençli idi. Eritromisine dirençli sufllardan bi-risi, klindamisin ve TMP-SMX’e; birisi de penisilin ve TMP-SMX’e dirençli idi. Çal›flmam›zda vankomisin, rifam-pisin ve levofloksasin direnci saptanmam›flt›r.
‹rdeleme
Penisiline dirençli pnömokoklar tüm dünyada sorun ol-maya devam etmektedir. Özellikle, toplu yaflam merkezleri olan yurtlar, askeri kamplar, cezaevleri ve hastanelerde bu-lunan yetiflkinlerde, kimsesizlerde, krefl çocuklar›nda ve alt-ta yaalt-tan hasalt-tal›¤› olan düflkün hasalt-talarda yaflamsal sorunlar oluflturabilmektedir (2,4,5). Bu nedenlerle pnömokoklarda penisilin ve di¤er antibiyotik dirençlerinin tan›mlanmas›, direnç de¤ifliminin izlenmesi, uygun antibiyotik seçimi aç›-s›ndan önem tafl›maktad›r.
Pnömokoklarda giderek art›fl gösteren penisilin direnci yaln›zca ülkemiz aç›s›ndan de¤il tüm dünyada sorun haline gelmifltir. ABD’de 1978-1987 y›llar› aras›nda CDC’ye ula-flan 5 000 invazif pnömokok izolat›n yaln›zca bir tanesi pe-nisiline dirençli iken, bu oran 1991’de 60 katl›k bir art›flla %1.3 seviyelerine ulaflm›flt›r (5). Aradan geçen süre boyun-ca ABD’de bölgeler aras› farkl› bildirimler bulunmakla bir-likte, günümüzde bu oranlar %40-50 düzeylerine eriflmek-tedir. Güney Afrika’da yap›lan bir çal›flmada 1979’da %4.9 olan penisilin direncinin 1990 y›l›nda %14.4, 1996 y›l›na gelindi¤inde de % 40 düzeyine ulaflt›¤› bildirilmifltir (4,6). Benzer flekilde, Fransa’da da 1984-86 y›llar›nda penisilin direnci %1.1 iken, 1990 y›l›na kadar aflamal› bir art›fl gös-tererek %12 düzeyine ulaflm›fl; 1997-1998 döneminde ise %41-55 aras›nda bildirimler yap›lm›flt›r (6-8). Bizim çal›fl-mam›zda ise bölgemizde 1’i (%2.5) penisiline YDD olmak üzere, toplam 8 suflta (%20) penisilin direnci gösterilmifltir. Ülkemizde TMP-SMX’e %7.4-85, eritromisine %7-13.5, kloramfenikole %3-10, tetrasikline %8.7 oran›nda di-renç saptanm›flt›r (10-15). Çal›flmam›zda eritromisin diren-ci %7.5, TMP-SMX direndiren-ci %40, klindamisin direndiren-ci ise %2.5 saptan›rken levofloksasin, vankomisin, rifampisin di-renci gösterilememifltir. Bu sonuçlar ülkemiz verileri ile uyumludur. Rifampisin direncinin bulunmamas› olumlu bir gösterge olarak kabul edilebilir. Bu antibiyoti¤in giderek azalan klinik kullan›m› sonucu, bakteriler üzerindeki selek-tif etkinli¤in azald›¤›, dirençli sufllar›n yerini zamanla du-yarl› sufllara b›rakt›¤› düflünülebilir. Aksine, çok fazla kul-lan›lan TMP-SMX’in bölgemiz aç›s›ndan pnömokok infek-siyonlar›nda art›k yeri olmad›¤›n› söylemek pek de yanl›fl olmaz. Ülkemizde, ne yaz›k ki bugüne kadar yap›lan
çal›fl-malar›n ço¤unlu¤u penisilin eksenli olarak yürütülmüfltür (10-17). Bununla birlikte, di¤er antibiyotiklere dönük kap-saml› epidemiyolojik verilere de ulafl›lmas› ve penisilin d›-fl› antibiyotiklerin kullan›m alanlar›n›n yurdumuzda görü-len pnömokok infeksiyonlar› aç›s›ndan belirgörü-lenmesi yerin-de olacakt›r.
Çoklu ilaç direnci, penisiline direnç gösteren pnömo-koklar›n penisilin d›fl›nda en az iki non-ß-laktam antibiyoti-¤e daha direnç gelifltirmifl olmas› anlam›na gelmektedir (18). Bu durum pnömokoksik infeksiyonlar›n tedavisinde karfl›lafl›lan sorunlardan birisidir. Bölgemizde sadece pnö-monili bir hastan›n balgam›ndan izole edilen bir suflta (%2.5) çoklu ilaç direncine (penisilin/eritromisin/TMP-SMX) rastlad›k. Bu oran her ne kadar düflük görünse de, söz konusu izolat›n klonal diseminasyon sonucu dominant hale dönüflebilece¤i varsay›l›rsa, özellikle ampirik tedavi-nin bafll›ca iki seçene¤i olan penisilin ve makrolid direnci-nin gelecekte sa¤alt›mda bölgesel sorunlar oluflturabilme olas›l›¤›ndan söz edilebilir.
Baz› pnömokoklarda eritromisini bakteri d›fl›na pompa-layan bir aktif proton eflüks sisteminin varl›¤› gösterilmifl-tir. Bunlara M fenotipik bakteriler denilmektedir. Bu bakte-riler makrolide dirençli iken, ayn› hedef bölgeye etki eden klindamisine duyarl›d›r (9). Bunun d›fl›nda, ribozomal böl-gede oluflan modifikasyonlar sonucu oluflan makrolid, lin-kozamid ve streptogramin (MLS) kombine direnci ise fark-l› bir fenotiptir (19). Bizim çafark-l›flmam›zda eritromisine di-rençli 3 sufltan 2’si M fenotipik karakterini sergilemektedir. ‹zole etti¤imiz eritromisine dirençli di¤er pnömokok ise MLS tipi direnç fenotipi ile uyumlu olup klindamisine de dirençlidir.
Türkiye’de 1996-1998 döneminde yap›lan çal›flmalar irdelendi¤inde M‹K de¤erleri test edilen toplam 149 pnö-mokok suflundan 39’unda (%26.2) ODD ve 8’inde (%5.4) YDD saptanm›flt›r (10-13,20). Çal›flmam›z›n da dahil oldu-¤u 1999-2001 döneminde ise 137 sufltan 34’ünde (%25) ODD ve 5’inde (%3.6) ise yüksek düzey direnç saptanm›fl-t›r (21). Peki, penisilin direncindeki art›flta bir dura¤anl›¤›n görülmesi dirençli ve duyarl› izolatlar aras›nda oluflmufl muhtemel dengeye mi, çal›flmalar›m›z›n standardizasyon sorunlar›na m›, yoksa veri eksikli¤ine mi ba¤lanmal›d›r? Bu sorular›n cevab› henüz aç›k olmamakla birlikte, direnç trendinin ortaya konulabilmesi için daha fazla tan›mlay›c› ve bölgesel düzeyde yinelenen araflt›rmalara gereksinim vard›r. Ancak günümüzde, bahsedilen veriler ›fl›¤›nda kaba-ca denilebilir ki, ülkemizde yaklafl›k her dört sufltan birisi penisiline dirençli ve bu dirençli izolatlar›n da yaklafl›k on-da biri YDD’dir (4,10-17,22-24).
fiu ana dek dünyada pnömokoklarda saptanm›fl vanko-misin direnci bulunmamaktad›r (3,4) Biz de bölgemizde vankomisine dirençli izolat saptamad›k. Ancak vankomisi-ne toleran sufllar›n varl›¤› da bilinmektedir. Teorik olarak, ortaya ç›kacak ekstra mutasyonlar sonucu toleran sufllar tam dirençli sufllara dönüflebilir (25). Sonuçta, vankomisi-nin pnömokoksik infeksiyonlardaki güven verici etkinli¤i-nin kaybedilmemesi çok önemlidir. Bu nedenle glikopep-tidleri rastgele ampirik kullan›mdan sak›nmak gerekmekte-dir. Yeni kinolonlar, streptograminler, ketolidler, oksazoli-dinonlar ise son dönemde bulunan ve araflt›rma aflamas›n-daki umut verici ilaçlardand›r (26). Kinolonlarca oluflturu-lan bakteriyel klirens ile penisilin duyarl›l›¤› aras›nda bir korelasyon bulunmamaktad›r (27,28). Bunun penisiline
di-48 Klimik Dergisi●Cilt 15, Say›:2
rençli pnömokok infeksiyonlar›n›n sa¤alt›m›nda bir avantaj olaca¤› aç›kt›r. Ülkemizde nadir de olsa levofloksasin rencinden bahsedilmektedir (29). Çal›flmam›zda kinolon di-renci gösterilemeyifli S›vas bölgesi aç›s›ndan sevindirici bir durumdur. Ancak bu tip etkin antibiyotiklerin salt ticari amaçlarla pazarlanmalar› ve solunum yolu infeksiyonlar›n-da ilk tercih olarak sunulmalar›n›n infeksiyonlar›n-da k›sa zamaninfeksiyonlar›n-da direnç geliflimi ile sonuçlanaca¤› aç›kt›r.
Sistem aç›s›ndan ise pnömokoklarda direnç art›fl›n›n en önemli nedenlerini, dirençle mücadelenin yeterince anlafl›-lamamas›, etkin sa¤l›k politikalar›n›n güçlü ilaç sektörleri karfl›s›nda aksamas›, halk›n ve ne yaz›k ki hekimlerin anti-biyotik kullan›m› konusunda yeterince bilgilendirilememe-si, riskli çocuk ve ileri yafl grubunu korumak üzere geliflti-rilen afl›lar›n henüz uygulamaya konulmamas› ve pnömo-koksik infeksiyonlarla mücadeleyi verecek ülke kaynakl› referans kurulufllar›n henüz oluflturulamamas› olarak özet-lemek mümkündür.
Kaynaklar
1. Austrian R. Streptococcus pneumoniae. In: Gorbach SL, Bar-lett JG, Backlow NR, eds. Infectious Diseases. Second ed. Phi-ladelphia: WB Saunders, 1998:1719-23
2. Musher DM. Streptococcus pneumoniae. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. Fifth ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000: 2128-47 3. National Committee for Clinical Laboratory Standards.
Per-formance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Eleventh Informational Supplement. NCCLS Document M100-S11. Wayne, Pa:NCCLS, 2001
4. Öncül O, Çavufllu fi,Yenen Ofi. Penisiline dirençli pnömokok-lar ülkemiz için gerçekter bir sorun mu? Flora 1999; 4(Suppl 2):3-23
5. Breiman RF, Butler JC, Tenover FC, Elliott JA, Facklam RR. Emergence of drug-resistant pneumococcal infections in the United States. JAMA 1994; 271(23):1831-5
6. Kornhof, HJ, Wasas A, Klugman KP. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: a South African perspective. Clin Infect Dis 1992; 15:84-94
7. Geslin P, Buu-Hoi A, Fremaux A, Acar JF. Antimicrobial resis-tance in Streptococcus pneumoniae: an epidemiological sur-vey in France, 1970-1990. Clin Infect Dis 1992; 15:95-8 8. Geslin P. Resistance du pneumocoque aux antibiotiques.
Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire 1992; 7:29-31 9. Schmitz FC, Verhoef J, Fluit AJ, SENTRY Participants Group.
Comparative activity of 27 antimicrobial compounds against 698 Streptococcus pneumoniae isolates originating from 20 European university hospitals. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999; 18: 450-3
10. Ak Ö, Oltan N, Ersöz G, Özer S. Steril bölgelerden izole edi-len Streptococcus pneumoniae sufllar›nda penisilin ve eritro-misin direnci. Flora 1999; 4:187-9
11. Gönüllü N, Berkiten R. Çeflitli klinik örneklerden izole edilen Streptococcus pneumoniae sufllar›nda penisilin ve sefotaksim M‹K de¤erleri. Türk Mikrobiyol Cemiy Derg 1999; 29:47-50 12. Gür D, Tunçkanat F, fiener B, Kanra G, Akal›n HE. Penicillin
resistance in Streptococcus pneumoniae in Turkey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13:440-1
13. Kansak N, Öksüz L, Kaygusuz A, Öngen B, Töreci K. Ha-emophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus
pneumoniae sufllar›nda antibiyotik direnci. Ankem Derg 1998; 12:1-7
14. Öncül O. Streptococcus pneumoniae sufllar›nda penisilin di-rencinin araflt›r›lmas› [Uzmanl›k Tezi]. ‹stanbul: GATA Hay-darpafla E¤itim Hastanesi, 1997
15. Öngen B, Kaygusuz A, Özalp M, Gürler N, Töreci K. Penicil-lin resistance in Streptococcus pneumoniae in Istanbul, Tur-key. Clin Microbiol Infect 1995; 1: 150
16. Öztürkeri H, Cerraho¤lu K, Aydilek R. Pnömoni etkeni olarak izole edilen Streptococcus pneumoniae sufllar›n›n antibiyotik-lere duyarl›l›klar›. Ankem Derg 1998; 12:8-12
17. Tunçkanat F, Akan Ö, Gür D, Akal›n HE. Streptococcus pne-umoniae sufllar›nda penisilin direnci. Mikrobiyol Bül 1992; 26:307-13
18. Doern GV, Brueggemann AB, Huynh H, Wingers E, Rhom-berg P. Antimicrobial resistance with Streptococcus pneumo-niae in the United States, 1997-98. Emerg Infect Dis 1999; 5:757-65
19. www.protekt.org
20. Kanra G, Akan Ö, Ceyhan M, Erdem G, Ecevit Z, Seçmeer G. Çocuklarda hastal›k etkeni olan Streptococcus pneumoniae sufllar›nda antibiyotik direnci. Mikrobiyol Bül 1996; 30:25-31 21. Erdem H. Streptococcus pneumoniae sufllar›nda penisilin
di-rencinin araflt›r›lmas› [Uzmanl›k Tezi]. ‹stanbul: GATA Hay-darpafla E¤itim Hastanesi, 2000
22. Mülaz›mo¤lu L, Erdem I, Tafler B, Semerci I, Korten V. Na-sopharyngeal carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae (penRSP) at day-care centers in Istanbul [Abst-ract]. In: 7th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Vienna, Austria, March 26-30, 1995) Abstracts. Taufkirchen: European Society of Clinical Microbi-ology and Infectious Diseases, 1995:62
23. Ertek M, Erol S, Özkurt Z, Taflyaran MA. Akut pürülan me-nenjitli olgulardan izole edilen Streptococcus pneumoniae sufl-lar›n›n çeflitli antibakteriyel ajanlara duyarl›l›¤› [Özet]. In: Cengiz AT, Erdem B, Dolapç› G‹, Tekeli FA, eds. XXIX. Türk Mikrobiyoloji Kongresi (8-13 Ekim 2000, Antalya) Program ve Özet Kitab›. ‹stanbul: Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti & Kli-nik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon hastal›klar› Derne¤i, 2000:337
24. Erbafl O, Önde U, Kurt B, Açar N, ‹çten B. Pnömokoklarda pe-nisilin direncinin saptanmas›. Ankara Hastanesi T›p Bül 1991; 26:219-21
25. Novak R, Henriques B, Charpentier E, et al. Emergence of voncomycin tolerance in Streptococcus pneumaniae. Nature 1999; 399: 590-3
26. Harwell JI, Brown RB. The drug-resistant pneumococcus: clini-cal relevance, therapy, and prevention. Chest 1998; 117:530-41 27. Bauernfeind A. Pharmacodynamics of levofloxacin and oflo-xacin against Streptocococcus pneumoniae. J Antimicrob Che-mother 1999; 43(Suppl C):77-82
28. Fremaux A, Sissia G, Geslin P. In-vitro bacteriostatic activity of levofloxacin and three other fluoroquinolones against peni-cillin-susceptible and penicillin-resistant Streptococcus pne-umoniae. J Antimicrob Chemother 1999; 43(Suppl C): 9-14 29. Ak Ö, Benzonana N, Özer S, Eraksoy H. Türkiye’de izole
edi-len ilk fluorokinolon dirençli Streptocococcus pneumoniae izolat› [Özet]. In: X. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Kongresi (15-19 Ekim, 2001, Adana) Program Kitab›. ‹stanbul: Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›k-lar› Derne¤i & Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti, 2001: 282
