Yeni Yaklaşımlar

FABAD J. Plıarnı. Sci., 21, 37-44, 1996

BlLlMSEL TARAMALAR/ SCIENTIFIC REVIEWS

Antifungal İlaç Geliştirmede

Yeni Yaklaşımlar

Rahime ŞİMŞEK*, Cihat ŞAFAK'

Antifungal Ilaç Geliştirnıede Yeni Yaklaşınılar

Özet: Bu çalışmada,. son yıllarda antıfungal ilaçlar üzerindeki yeni yaklaşımlar ve çalışrnalar derleıırniştir.

Geliş tarihi: 29.5.1995 Kabul tarihi: 12.2.1996

Giriş

Fungusların neden olduğu enfeksiyonlar, insanda halen önemli hastalık ve ölüm nedeni olarak kar-

şımıza çıkmaktadır. Bu alandaki birçok gelişmelere

ve çok çeŞitli yapıda ilaç geliştirilmesine rağmen

halen patent, geniş spektrumlu ve yan etkileri en aza indirgenmiş bir ilaç yoktur. Özellikle; bakteriyel enfeksiyon kemoterapisi, kateterizasyon, kor- tikostero!d tedavisi, postoperatifdönem, diabet, ya-

nıklar, alkol ve ilaç suistimali, organ trans- plantasyonu, kanser ve AIDS gibi immün sistemin zayıfladığı ' durumlarda fırsatçı fungal en- feksiyonlarda artış gözlenmektedirl-5.

Antifungal olarak kullanılan ilaçlar, çeşitli kimyasal

yapılara sahip olabilirler. Son yıllarda üzerinde

yoğun olarak çalışılan antifungal bileşikleri şu şe­

kilde sınıflamak mümkündür :

1- Polien antibiyotikler (Amfoterisin, Nistatin, Gri- seofulvin, v.b.)

2- Azot türevleri 3- Florositozin

4- Hücre duvan sentezi inhibitörleri

5- Kitin sentezi inhibitörleri ve lipopeptidler Polien antibiyotikler

Polien antibiyotiklerin etki mekanizması hak-

Recent Advances in Antifungal Drug Developnıent Sunınuıry: In this article, tlıe stıtdies a11d neıv approaclıs

on antifungal drugs in recent years n1ere reviewed.

kındaki temel görüş; bu grup ilaçlann hücre memb-

ranındaki ergosterolü bağlayarak potasyum iyonu

başta olmak üzere hücre bileşenlerinin kaybı ile hücrenin disorganizasyonuna neden olduğu şek­

lindedir. Parenteral kullanılan polien bir antibiyotik olan Amfoterisin B; nefrotoksisitesine rağmen, en

yararlı sistemik antifungal maddedir3, 4. Bileşik, fun- gus membranının parçalanmasına neden olmaktadır.

Bileşiğin serum seviyesini ayarlamak, toksisilesini

azaltınak ve fungal popülasyonda ortaya çıkabilen

rezistans için çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Son yıl­

larda bileşiğin lipozornla verilmesiyle bileşiğin

neden olduğu azotemi riski ve toksisitesi azal-

tılmıştır4·6. Amfoterisin B'nin dezoksikolat türevi olan fungizon hazırlanarak sistemik Candida ve As- pergillosis enfeksiyonlarında kısıtlı da olsa başarılı kullanım alanı bulmuştur⁷. Amfoterisin B ve diğer

antifungal ilaçların insan nötrofilleri üzerinde et- kileri incelenmiş, antineoplastik ilaçlar ile arn- foterisin B arasında bir etkileşim gösterilmiştir. İlk

bilinen antifungal antibiyotiklerden olan gri- seofulvin, sistemik ve süperfisial mikozların te- davisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Selekti!

toksisitesi bilinmemekle birlikte keratince zengin dokularda konsantre olma eğilimindedir. Oral bi-

yoyararlanımı iyi değildir. Bu nedenle son yıllarda

partikül şekli düşürülerek rnikrosize ve ult- ramikrosize şekli geliştirilmiş, böylece ilacın gast- rointestinal kanalda dissolüsyonu hızlandırılarak

absorbsiyonu artırılmıştır. İlacın mikrosize şekli ye- rine ultramikrosize şeklinde verilmesi dozun 1/3

oranında azaltılmasına yol açmıştır.

* Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilinı Dalı, Ankara

Şimşek, Şafak

Diğer bir sistemik antifungal olan nistatin'in sik- lodekstrin ile ^yaptığı y-komplekslerin, C.albicans 'a

karşı kullanılışı üzerinde durulmuşturS,9_ Nis- tatin'in C.albicans üzerine etkisi elektron mik- roskobuyla yapılan taramalar sonucu incelenmiş ve

ilacın sitoplazma ^membranı üzerine kanal oluş­

turucu etkisi göstcrilmiştirl.

Arnfoterisin B'ye benzeyen fakat vajinal en-

feksiyonların tedavisinde kullanılan trikornisin A ve trikomisin ^B, rnikonazol ile karşılaştırıldığında

iyi antikandidal aktivitc göstermektedir. Trikomisin . A, trikornisin B analoguna oranla 8 kat daha güçlü

bulunmuştur³, IO-B

Polien antifungallerin geliştirilmesinde diğer bir

yaklaşım, polienlerin hidrazin türevi haline ge- tirilrnesidir14. Bu ^yaklaşım sonucu candidin, ae- rofacin gibi ilaçlar geliştirilmiş ve bu değiŞiklik

ilaçlarda iyi suda çözünürlük ve daha az toksisite gibi üstünlükleri beraberinde getirmiştir.

Azol Türevleri

Azal yapısına sahip antifungal ilaçlar; ^geniş etki spektrurnuna sahip. ^olmaları, oral aktif olmaları, yavaş metabolize olmaları, insan sterol sentezine az etkili olmaları ve fungal enzimlere spesifik ^olmaları gibi üstünlüklere sahiptirler1-4. Yüksek kon- santrasyonda fungusidal, ^düşük konsantrasyonda fungustatiktirler. Fungusidal etki, hücre memb-

ranının harabiyeti ile potasyum iyonu ve aminoasit gibi hücrenin temel bileşenlerinin kaybıyla ortaya

çıkar. Fungal sitokrom P-450 ye ^bağımlı enzimlerin enzim sisteminin inhibisyonu ile ergosterol ya-

pımının engellenmesi sonucu metil sterol bi- rikmekte ve sonuçta fosfolipid ^yapımı ve hücre ge-

lişmesinin bozulmasına yol açmaktadır. Bu grup bi-

leşiklerin başlıca yapısal gereksinimi, molekülün

diğer kısmına C-N bağı ile bağlı bazik azol halkası

ile en azından bir halojen taşıyan aromatik halka sistemleri taşımasıdır. Azol yapısına sal1ip an- tifungal ilaçlar taşıdıkları azol yapısına göre sı­

nıflandırılabilir.

A) İmidazoller

Öncü bileşik olan ketokonazol; hepatotoksisite, se- rebrospinal sıvıya iyi absorbe olamama, testesteron biyosentezinin inhibisyonu ve fungisid olmaktan çok fungustatik olması gibi dezavantajlara sahiptir^3, 4, ıs. Ketokonazolün jinekomasti ve yüksek dozda li- bidoyu azaltma ve sperm üretimi üzerine etkileri bi- linmektedir. Bu antihormonal etkilerin bir sonucu olarak ilacın prostat kanserinde kullanılışı bil-

dirilmiştirl, 3_

"

a-0

Bifonazol daha yüksek derecede fungal enzim spe- sifitcsi ve ketokonazol'e oranla 3-4 kez daha yüksek eliminasyon yarı ömrün&c-sahip imidazo] türevi bir antifungal ^ilaÇtır. Bifonazol'ün özellikle der- matofitler üzerinde fungusidal aktiviteye sahip ol-

duğu bildirilmiştir2, 16_ Bu ilaçlar, ketokonazole re- zistans olan AEpergillus fuınigatus ve menenjitin ana nedeni olan Cryptococcus türlerine ^karşı aktiftir. Bi- fonazol, günde bir kez kullanılarak kandidiazis ve dermatofitozisin tedavisinde kullanılan bir ilaçtır.

Bu kullanım rejimi günde 2 kez verilen mikonazol kadar aktiftir.

o-o+H o

r>

Bifonazol ( Mycospor • )

FJ\BAD J. Pharnı. Sci., 21, 37-44, 1996

Diğer bir imidazol yapısı taşıyan zinokonazol'ün dermatofitler ve C.albicans 'a karşı lungusidal ak- tivite gösterdiği, klotrimazol ile karşılaştırılabilir

bir aktiviteye sahip olduğu bulunmuşturl.4,5.

Zinokonazol

Son yıllarda yan zincirde benzotiyofen ve al- kilmcrkapto gibi kükürtlü yapılar içeren diazol tü- revleri geliştirilmiştir²•³•¹7,!8. Benzotiyofen yapısı içeren bileşiklerde C.albicans ve Trichophyton ınen­

tagrophytes'e karşı geniş spektrumlu topik aktivite

gözlenmiştir.

Alkilmerkapto türevinin Cryptococcus, Aspergillus, Candida'ya karşı olan etkileri ketokonazol ile kar-

şılaştırılmış ve üstünlükleri gösterilmiştir. Bileşik

ketokonazol'un inaktif olduğu Aspergillosiste aktif

buluı1rnuştur²,³.

B) Triazoller

Flukonazol, suda çözünen, oral yoldan absorbe edi- len triazol türevi. olup sistemik rnikozlara karşı op- timal aktiviteye sahiptir. Kandidiazisde optimal ak- tivite fenil halkasında bir veya daha fazla halojen içermesi halinde gözlenmektedirl,4,5.

Bileşik, sisternik ve süperfisial Candida en-

feksiyonlarında, ketokonazol'e oranla 10-100 kez

OH

N./~~~N

L_N

&

_x ^N~_j

Flukmıazol

x

Flukonazol:

=

daha aktiftir19~2ı. Flukonazo], imrnün sistem üzerine az etkili olmasına rağmen, itrakonazol kuvvetli bir immünosuprcsif etkiye sahiptir22 . Bileşiği diğer azollerden farklı kılan özellikler; oral %100 ab- sorbsiyon, proteine az bağlanma, uzun plazma yarı

ömrü ve %82'ye varan değişmeden idrarla ah-

lırndır. İlaç, özellikle özafagus ve üriner sistem can- didiyozisinde iyi bir etkinlik göstermektedir. İlacın

testesteron biyosentezi üzerine olumsuz etkisi yok- tur.

Daha sonra geliştirilen itrakonazol, Sch 39304 ve ICI 195739 gibi ilaçlar daha yüksek derecede fungal enzim spesifitesi ve ketokonazol'e oranla 3-4 kez daha yüksek eliminasyon yarı ömrüne sahiptir4,23.

ltrakonazol, oral absorbe edilen dermatofitler, ma- yalar ve aspergillusa karşı son derece aktif bir an- tifungaldir. Itrakonazol ile vajinal kandidiazisde ke- tokonazol'ün 1/4 dozunda iyi bir cevap alındığı gösterilmiştir. Bu durum farmakokinetik faktörlere

bağlanmaktadır. Deney hayvanlarında yapılan ça-

lışmalarda teratojenik etkisinin belirlenmesi, ilacın

hamilelerde kul1anımını kısıtlayan bir unsurdur24.

F

Sch-39304

Şinı§ek, Şafak

Ketokonazol ve mikonazol'ün immün sistem üze- rine etkileri orta derecededir. Bu etki, insan po- limorfonükleer lökositlerinde 5-lipoksigenaz'ın in- hibisyonu ile ilgili olabilir. Sapcrkonazol, son ge-

liştirilen azal bileşiklerinden biri olup ^geniş spekt- rumlu fungusidal aktiviteye sahiptir3. Bu ^bileşik, li- pofilik azal ^taşıyıcı olarak siklodckstrin kul-

lanılarak geliştirilmiştir. Bu azollerin tümü C-14 la- nosterol demetilaz'ı inhibe ederler. Fentikonazol'ün, C.albicans tarafından salgılanan asit protcinazın

sentezini inhibe ettiği öne sürülmektedirl-3.

Ketakonazolün triazol ^analoğu olan terkonazol, ter- minal piperazin azotunda lipofilik sübstitüent ta-

şımaktadır. Bileşik özellikle maya ve misel ^oluş­

turan funguslara karşı invitro aktif bulunmuşhır4,5.

Vibunazol ve ICI-153066 gibi triazol ^yapısına sahip

bileşikler geliştirilerek Aspergillus, Candida gibi

suşlara karşı etkili olduğu gösterilmiştir. Tersiyer alkol fonksiyonu ve triazol yapısı taşıyan ICI 153066 adlı bileşik vagina! kandidiaziste etkin, po- lietilenglikol içindeki topik uygulanışı ke- tokonazol'den 10 kez daha aktif, buna ^karşın tok- sisitesi de ketokonazol'un 2 ^katı kadar bu-

lunmuştur1-5.

JCI-1 53tJ06

C) Tetrazoller

Pirolomisin yapısındaki antifungal etkili antibiotik

araşt1rmaları sonucu kazanılan -1-(2,3,3-triiyodo-2- propenil) tctrazol yapısındaki CN-146 isimli bileşik,

topik antimikotik olarak etki göstermiş, fakat sis- temik olarak etkisiz bulunm11ştur1-4. Bileşiğin ay-

rıca Gram (-) ve Gram (+) bakterilere karşı an- tibaktcriyel etkileri saptanmışh r1.

CN-146

Bileşiğin klotrimazol, tolnaftat gibi ilaçlarla kar-

şılaştırmalı olarak yapılan çalışmalarda önemli de- recede aktivite saptanm1ş ve bu maddelerle çapraz rezistans gözlenmemiştir. Az.ol yapısındaki an- tifungal ilaçlardan yola çıkıldığında yeni bir ajan olan naftifin türevlerine erişilrniştir²¹⁵¹²². Bunlar; al- lilamin yapısına sahiptir ve oral aktivite gös- termektedir. Yap1nın esas kısm1, traııs yapıya sahip konjuge enin ^klsmıd1r. Gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda bileşiğin 250 mg/kg dozda oral kul-

lanımı sonucu dcrmatofitlere ^karşı etkin ^olduğu

gösterilmiştir. Naftifin, Candida parapsilosis 'te sterol bioscntezinc etki ederek sterol miktarında azalmaya yol açmaktadır².

Naftifln

Naftifin, amorolfin ve benzer ^yapı içeren ter- binafin'in Candida albicans ve C.parapsilosis'den ha-

zırlanan enzim preparasyonlarında squalen epok-

sidazın patent bir inhibitörü olabikceği gös-

terilmiştir. Terbinafin'in kobaykı_t ,_ üie'rinde tri- kofitozis'e karşı yapılan incelemesiı1de bileşiğin

oral yoldan naftifin'e oranla 100 kez daha aktif ol-

duğu saptanmıştır. ilacın topik olarak kul-

lanımında griseofulvin'den çok daha hızlı etkidiği saptanmıştır25. Terbinafin, Lamisil ticari adıyla te- daviye girmiştir.

FABAD]. Plıarm. Sci., 21, 37-44, 1996

Terbinafin (Lamisil*)

Amorolfin

D) Oksazoller

Nonsteroidal antienflamatuar olarak geliştirilen Ti- oksaprofen'in Trihophyton, Mycroporum ve Can- dida türlerinde mitokondrial respirasyonu et- kileyerek aktivite gösterdiği bulunmuştur26.

CI~ CH3

1 o /

"'-

N COOH

1

cı'

Tioksaprof en

E) Kondanse Azoller

Azol türevlerinin yanısıra bunların kondanse tü- , revlerinde de son yıllarda oldukça yoğun ça-

lışmalar yapılarak antifungal etkili bileşikler ka-

zanılrnıştır27-30.

5-Fluorositozin

Antikansorejen olarak geliştirilen dar spektrumlu bir ilaçtır. 5-Florositozin (5FC), sitozin permeaz ile RNA biyosentezinin prekürsörü olan 5-florouridin trifosfat ve timidilat sentetaz ile 5-

florodeoksiüridilata metabolize olur4,S,27,28,31. Bu iki ürün, hücre gelişmesini etkiler. 5FC kullanımın başlıca dezavantajı, rezistans gelişimi ve kemik iliği

supresyonudurs,11, 12.

N_).)F NHz

o=l_

7

5-Florositozin

Hücre Duvarı Sentezi İnhibitörleri

Halen incelenmekte olan ajanlar, glukan sentaz'ı in- hibe eden cilofungin ve kitin sentetaz'ı inhibe eden nikomisin Z'dir 3,10,ı⁹,³o,³2-34. Cilofungin, dar spekt- rumlu olmakla birlikte Candida türlerine karşı ak- tiftir. Bu nontoksik ajanlar, mikromolar seviyede kitin sentetazı inhibe ederken gelişmeyi inhibe etmek için daha yüksek konsantrasyon gerektirirler.

Nikomisin Z, yüksek kitin yapısına sahip Coc- cidioides immitis ve B/astmyces dermatitidis gibi fun- guslara azollerden daha potenttir.

1,3-P-D-Glukan sentezi inhibisyonu, diğer an- tifungal ajanlarla yeterince sağlanamayan can- didiazis tedavisinde önemli bir yaklaşım olarak gö- rünmektedir4,12. Cilofungin'in glukan sentezi üze- rine etkisi bilinrne'melçtedir. Echinocandin ana-

logları AIDS'li hastalarda başlıca ölüm nedeni olan P.carinii'den kaynaklanan pnömonide etkili ol-

maktadır3,35,36

Kitin sentezi inhibitörleri ve lipopeptidler

Üriner sistem antiseptiği olan kinolin türevi nit- roksolin'in antikandidal - etkisi 5-florositozinden

düşük, amfoterisinle aynı, fakat azol an- tifungallerden üstün bulunmuştur3.

OH

(0

1 N·

~ N02

Nitroksolin

:;iinışek, Şafak

Bazı oksazolo(4,5-b) piridin türevleri C.albicaııs'a karşı etkin bulunmuşıur37,38.

a ^{o h}

R N N

n y

R

Bazı Cleistopholis türlerinden izole edilen sam-

..

pangin türevleri olan 3-metoksisampangin ve Me- ridin isimli bileşikler sitotoksik ve antiviral etkili ol-

malarının yamsıra anticandidal etkiye sahip bu-

lunmuşlardır. Mcridin'in nüklcik asit biosentezini -etkileyerek C.albicans ve C.neoformans'ın gelişmesini

önlediği gösterilmiştir3,39.

N

3-Metoksisampangin Meridin Antifungal ilaç geliştirmede günümüzde önem ka- zanan yeni yaklaşım ve hedefler, funguslar üze- rinde biyokimyasal bilgilerin derinleştirilmesi ve genetik metodolojinin kullanılması üzerine otur-

tulmaktadır. Fungus genlerinin tanımlanması, vi- rülanstan sorumlu kısnun belirleı1mesi ve genlerin

bozulması gibi yaklaşımlar yeni ilaç geliştirmeye ışık tutmaktadır. Fungal ve memeli hücreler ara-

sındaki farklılık fungal hücrede selektif etkiye neden olabilmektedir. Gen bozma metodolojisi kul-

lanılarak Saccharoınyces cerevisiae'nın 2 genli kitin

sentetazı tanımlanmış ve bunlardan birinin hücre bölünmesinden sorumlu olduğu bulunmuştur4.

Tübülinler:

Hücre iskeletini oluşturan bazı proteinler hücre bö- lünmesi, sekresyon, hareketlilik ve hücre mor- folojisinde ana rol oynayan mikrotübüllerdir. Bu kompleks yapılar, a- ve ~- tübülinler olmak üzere 2 protein komponentine sahiptirler4,4D. An-

tineoplastik olarak kullanılan bazı doğal kaynaklı bileşiklerin mikrotübül inhibisyonu ile hücre bö- lünmesini geri ^dönüşsüz olarak durdurduğu bu-

lunmuştur. Doğal kaynaklı bileşiklere ilaveten Be- nomil gibi antihelmintik etkili ^bazı benzimidazol

karbamatların tübülin bağlayıcı olarak rol oynadığı gösterilmiştir. Antineoplastik olan nocodazol'de tü- bülinlere yüksek afinite gösterir4.

o

/ N OMe /'---N~oMe

CC

^~"A

oyl~~ o CC!

C ^{Slf~~H ~}

1 _ _ __il ~N/ N~OMe

Benomil

H Nocodazole

Fungal Proteinazlar

Virulans faktörleri olarak fungal proteinazlar in-

celenmiş, Candida türlerinin proteinaz salgıladığı

ve bunların dokuya bağla11ma, penctrasyon ve immün sistem üzerindeki rolü üzerinde du- rulmuştur4. Candida tarafından oluşturulan pro- teinazlar, pepsitatin tarafından inhibe edilmektedir.

Günümüzde üzerinde yoğun olarak durulmakla be- raber proteinaz inhibitörleri sadece hayvan mo- dellerinde incelenmiş, bu gruptan herhangi bir ilaç tedaviye girmemiştir4Al.

Yüzey Bileşenleri

Bazı yüzey bileşenleri hücre duvarı sentezinde pro- teinler ve kitin arasında transglikozidasyon re- aksiyonlarında rol oynamaktadır⁴. Fungus ta-

rafından salgılanan bazı polipeptitler fungusa letal olup bunlara öldürücü proteinler denilmektedir. Pic- hia anomala'dan salgılanan bir polipeptit üzerinde

yapılan çalışmalarda bunun C.albicans'a letal etkili

bulunmuştur4A²A³. Böyle bir yüzey aktif kom- ponentin varlığı, l1ücre ölümüne yol açaı1 inak- tivasyondan sorumlu gibi görünmektedir. ^Olası re- septörün tanırnlamnası ilaç geliştirmede yeni bir hedef sağlayabilir.

Sonuç

Fungusların neden olduğu hastalıkların te- davisindeki gelişmelere ve çeşitli yapıda ilaçlar ge-

liştirilmekle beraber polen!, geniş spektruma sahip

FABAD J. Plıarm. Sci., 21. 37-44, 1996

ve yan etkileri olmayan bir ilaç henüz ge- liştirilememiştir.· Özellikle vücut direncinin düş­

tüğü durumlarda fırsatçı fungal enfeksiyonlarda

artış gözlenmekte ve insanlık için önemli bir prob- lem oluşturmaktadır.

Antifungal tedavi için günümüze değin aşı veya se- rumun geliştirilememesi de en büyük eksikliktir.

Bu grup ilaçlarda yeni türevlerin geliştirilmesinin yanısıra Amfoterisin gibi geleneksel ilaçların li- pozomlar gibi değişik farmasötik şekillerde ve- rilmesi yeni bir gelişme olarak karşımıza çık­

maktadır. Bugün fungal enfeksiyonların te- davisindeki gelişmeler, fungus hücrelerinin ya-

pısının aydınlatılması için biyokimyasal bilgilerin

derinleştirilmesi ve fungus genlerinin tanımlanarak

etkiden sorumlu kısmın belirlenmesi yeni ilaç ge-

liştirmeye ışık tutmaktadır. Fungal hücredeki yüzey bileşenlerin hücre duvarı sentezindeki rolü ve varolduğu düşünülen reseptörün tanımlanması

antifungal ilaç geliştirmek için bir çıkış yolu gibi görünmektedir.

Kaynaklar

1. Barrett, J.F., Klaubert, D.H. "Recent Advances in An- tifungal Agents", Annual Reports In Medicinal Chemistry, 27: 149-57, 1992.

2. Koltin, Y. "Targets Far Antifungal Drug Discovery", lbid, 25: 141-8, 1989.

3. Kenneth, R., Marriott, M.S. "Antifungal Agents", lbid, 22: 159-67, 1987.

4. Gravestock, M.B., Ryley, J.F. "Antifungal Chemo- theraphy", lbid, 19: 127-36, 1984.

5. Polak, A., Hartman, P.G. "Antifungal Chemotheraphy Are We Winning?", Prog.in Drug Res., 37: 181-269, 1991.

6. Barza, M., Bauın, J., Trembley, C., Szoka, F., D'amico, D.J. "Ocular Toxicity of Intravitreally Injected Lip- oson1al Amphotericin Bin Rhesus Monkeys", Anı. J.

Ophtalmol., 100: 259-63, 1983.

7. Clark, j.M., Whitney, R.R., Olsen, S.J., George, R.j., Swerdel, M.H .. , Kunselman, L., Bonner, D.P. "Am- potericin B Lipid Complex Therapy of Experimental Fungal Infections in Mice", Antimic. Agents and Chemother., 35(4): 615-21, 1991.

8. Taft, C.S., Stark, T., Selitrenkoff, C.P. "Cilofungin (LY 121019) lnhibits Candida albicans (1-3)-~-D-Glucan

Synthase Activity", lbid, 31(12): 1901-3, 1988.

9. Doorne, H.V., Boset, E.H. "Stability and Invitro Ac- tivity of Nystatin and its y-Cyclodextrin Complex

Against Candida albicans", lnt. ). Pharm., 73(1): 43-9, 1991.

10. Decker, .H., Walz, F., Bormann, C., Zahner, H.₁ Ficd- ler, H.-P., Heitsch, H., Könlg, W.A., "Metabolic Prod- ucts of Microorganisms 225 Niccomycins W z and W x New Chitin Synthetase Inhibitors from Streptomyces Tendae", ). Antibotics, 43: 43-8, 1990.

11. Komori, T. "Trichornycin B, A Polyene Macrolid from Streptomyces", lbid, 43(7): 778-82, 1990.

12. Komori, T., Morimoto, Y., Niwa, M., Hirata, Y.,

"Structure of Trichomycin A, A Polyene Macrolide

Froın Streptomyces, Tetrahedron Letters, 30(29):

3813-6, 1989.

13. Komori, T., Morin1oto, Y. "Trichomycin A, A Hep- taen Macrolide: Isolation and Characterization", J.

Antibiotics, 43: 904-6, 1990.

14. Etienne, G., Armau, E., Tiraby, G., "A Screening Method for Antifungal Substances Using Sac- charomyces Cerevisiae Strains Resistance to Polyene Macrolides", lbid, 43: 199-206, 1990.

15. Symoens, J., Cauwenbergh, G., "Ketokonazole, A New Step in The Management of Fungal Disease", Progr. in Drug Res., 27: 63-84, 1983.

16. Plernpel, M., Regel, E., Buchel, K.H., "Antimycotic Ef- ficacy of Bifonazole Invitro and Invivo", Arzneim.

Forsch., 33(1) 4: 517-24, 1983.

17. Cutsem, J.V., Gerven, F.V., Zaman, R., Janssen, P.A:

J.1 "Terconazole - A New Broad Spectrum Anti- fungal", Chemotherapy, 29: 322-3, 1983.

18. Heres, J., Hendricks, R., Cutsem, J.V., "Antimycotic Azoles 6. Synthesis and Antifungal Properties of Ter- conazole - A Novel Triazo1e Ketal", J.Med.Chem., 26:

611-3, 1983.

19. Troke, P.F., Andrews, R.J., Brammer, K.W., Marriot, M.S., Richardson, K., "Efficacy of UK-49, 858 (Flu- conazole) Against Candida albicans Experimental In- fections in Mice", Antimicrobial Agents and Chemo- therapy, 28(6): 815-8, 1981.

20. Fernandez, E.B., Patino, M.M., Graybill, J.R., Tarbit, M.H., "Treatment of Cryptococcal Meningitis in Mice With Fluconazole", J. Antimicrobial Chernotherapy, 18(2) : 261-70, 1986.

21. Lyman, C.L., Sugar, A.M., Diamond, R.D., "Compar- ative Activities of UK-49858 and Amphotericin B Against Blastomyces Dermatitis lnfections in 1\!lice", Antimicrobiol Agents and Chemotherapy, 29(1) : 161-2, 1986,

22. Stutz, A., Georgopoulos, A., Granitzer, W., Petranyi, G., Berney, D., "Synthesis and Structure - Activity Relationships of Naftifine - Related Allylaminc Anti- mycoties" ). Med. Chem., 29: 112-25, 1986.

Şimşek, Şafak

23. Grant, S.M., Clissold, S.P., "A Review of Its I'har- macodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Use in Superficial and Systemic My- coses", Drugs, 37: 310-4•. 1 nc9.

24. Peeters, F., Pos, H.V., Proost, J., Janssens, D., Snau- waert, E., Cutsem, J.V., Cauwenbergh G., "It- raconazole (R51211), A New Orally - Active Triazole Derivate, for--Treatment of Vaginal Candidosis", Cur- rent Therapeutic Research, 39(4): 496-504, 1986.

25. Ryder, N.S., Dupont, M.C., "lnhibition of Squalene Epoxidase by Allylamine Antimycotic Compounds", Biochem. J., 230 : 765-70, 1985.

26. Kawai, K., atanabe, R., Nazawa, Y., Nozaki, M., Tsu- rumi, K., Fujimura, H., "A New Antimycotic Drug Tioxaprofen and Its Uncoupling Effect on Isolated Mitochondria", Experientia, 39: 889-90, 1983.

27. Şafak, C., Şahin, F., Ertan, M., "Bazı l-Arilidenamino - 1,2,3 - Benzotriazol Türevleri", Fabad ^Farın. Bil.

Der., 13: 310-18 (1988).

28. Şafak, C., Şahin, F., Ertan, M., Yuluğ, N., "Bazı l- Sübstitüe Benzimidazol Türevlerinin Antifungal Ak- tivitelerinin Araştırılması", Hac. Üniv. Ecz. Fak.

Der., 9(2) : 65-8 (1989).

29. Şafak, C., Türeli, A., Abbasoğlu, U., "Synthesis and Antimicrobial Activities of Some S-(Benzimidazole - 2-ylmethyl) - N, N-Disübstituted Dithiocarbamates",

Doğa -Tr. J. Pharm., 1:128-35 (1991).

30. Arçay, N., Şafak, C., Abbasoğlu, U., "Benzoksazol - 2 - Tiyon Türevlerinin N- Mannich ^Bazları ve Bunların

Antimikrobiyal Etkileri", Hac. Üniv. Ecz. Fak. Der., 12(1): 1-12 (1992).

31. Chovini - Lalane, N., Malel - Martino, M.C., Martino, R., Michel, G., "Study of The M.!tabolism of Flu- cytosine in Aspergillus Species by ¹⁹F Nuclear Mag- netic Resonance Spectroscopy", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33(11): 1939-45, 1989.

32. Kerridge, D., "Mode of Action of Clinically lm- portant Antifungal Drugs", Advances in Microbial Physiology, 27: 1-11, 1986.

33. Krainer, E., Becker, J.M., Noider, F., Synthesis and Biological Evaluation of Dipeptidyl and Tripeptidyl Polyoxin and Nikkomycin · Analogues as Anti- candidal Prodrugs", ). Med. Chem., 34: 174-80, 1991.

34. Barret, A.G.M., Lebold, S.A., "Applications of Cro- tyldiisopinocan1phelyboranesin Synthesis: The Total Synthesis of Nikkomycin B", ). Org. Chem., 56: 4875- 84, 1991.

35. Debaro, M., Abbott, B.J., Fukuda, D.S., Barnhard, M., Willard, K.E., Molloy, R.M., Miche, K.E., Turner, J.R., Butler, T.F., Hunt, A.H., "Synthesis A New Analogs of Echinocandin B by Enzymatic Deacylation and Chemical Reacylation of The Echinocandin B Pep- tide: Synthesis of The Antifungal Agent Cilofungin (LY121019)", ). Antibiotics, 42: 389-397, 1989.

36. Adefarati, A.A., Giscobbe, R.A., Hensens, O.D., Tkocsz, J.S., "Biosynthesis of L-671, 329- Echinocandin - Type Antibiotic Produced by Zoler- ion arboricola : Origins of Soıne of The Unusal An1i- no Acids and the Dimethyln1yristic Acid Side Chain", ). Anı. Chem. Soc., 113(9): 3542-5, 1991.

37. Yalçın, İ., Şener, E., Özden, T., Özden, S., Akın, A.,

"Synthesis and Microbiological Activity of 5-Methyl - 2- [p-Substituted phenyl]benzoxazoles", Eur. ). Med.

Chem., 25: 705-8, 1990.

38. Şener, E., Yalçın, İ., Sungur, E., "QSAR of Some Anti- fungal Benzoxazoles and (4,5-b) Pyridines Against Candida Albicans", Quant. Struct. Act. Relat., ^10:

223-8, 1991.

39. Liu, S., Oguntimein, B., Hufford, C.D., Clark, A.M.,

"3-Methoxysampangine : A Novel Antifungal Copy- rine Alkaloid from Cleistopholia Patents", Anti- microbiol Agents and Chemotherapy, 34( 4) : 529-33, 1990.

40. Yen, T.J., Machlin, P.S., Cleveland, D.W., "Autoregu- lated Instability of P-Tubulin mRNAs by Recognition of The Nascent Amino terminus of P-Tubulin", Na- ture, 334: 580-5, 1989.

41. Kwon - Chung, K.J., Lehman, D., Good, C., Magee, P.T., "Genetic Evidence for Role of Extracellular Pro- teinase in Virulence of Candida albicans", Infection and lmmunity, 49(3): 571-5, 1985.

42. Brill, S.J., Stillman, B., "Yeast Replication factor - A Functions in The Unwinding of The SV 40 Origin of DNA Replication", Nature, 342: 92-5, 1989.

43. Botstein, D., Fink, G.R., "Yeast: An Experimental For Modern Biology", Science, 240: 1439-43, 1989.

DÜZELTME

Dergimizin Cilt 20, Sayı 4, Sayfa 139-148 (1995) sa-

yısında yayınlanmış bulunan "Bukkal Mukoza ve İlaç Uygulamasındaki Yeri" başlıklı derleme ma- kalesinde şekillerin yerleşiminde bir hata ol-

muştur. Sayfa 140'da bulunan Şekil l'in alt yazısı doğru olmakla birlikte, çerçeve içine yerleştirilen

çizim sayfa 143'te bulunan şekil 4'e aittir. Sayfa 143'te bulunan şekil 4'ün alt yazısı da doğru olup,

yerleştirilen çizim ise şekil l'e aittir. Basım sı­

rasında yapılan bu yanlışlıktan dolayı özür dileriz.

45

ECZACIBAŞI İLAÇ ISO 9001 BELGESİ ALDI

• Eczacıbaşı İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş., BVQI (Bureau Verilas Quality International)'den, Türkiye ilaç endüstrisinde ISO 9001 belgesi alan ilk ilaç kuruluşu ...

Eczacıbaşı İlaç kuruluşu, modern ilaç üretiminde öngörülen tüm nitelikleri tek bir kompleks içinde

bütünleştiren 60 bin metrekarelik kapalı alana ku- rulu Lüleburgaz tesislerinde en gelişmiş yön- temlerle üretim yapıyor.

Türkiye'de çağdaş ilaç sanayisinin oluşumuna, ku-

rulduğu 1942 yılından bu yana öncülük eden Ec-

zacıbaşı İlaç kuruluşu, uluslararası kalite onay ku- rumu BVQI (Bureau Veritas Quality ln- ternational'den ISO 9001 Kalite Belgesi alarak Türk ilaç sanayisinde yeni bir 'ilk'e daha imzasını attı.

BVQI'nin verdiği ISO 9001 Kalite Belgesi, Eczacı başı İlaç'ın, beşeri ve veteriner ilaçlar ile bakım ürünlerini kapsayan çalışmalarında uyguladığı kalite düzeyini,

tasarımdan üretim, satiş ve satiş sonrası hizmetlere dek tüm aşamalarda güvenceye adığını onay-

lamaktadır.

VU CONGRESO ARGENTINO DE FARMACIA Y BIOQUIMICA INDUSTRIAL

EXPOFYBI '96 JOFYBI'96 3 al de juııio de 1996

Buenos Aires Sheraton Hotel & Towers Buenos Aires - Argentina Segııııdo Progranıa novienıbre de 1996

Secretaria del Congreso

SAFYBI

Asociaciôn Argentina de Farmacia y Bioguimica Industrial Uruguay 469 - 2° "B" 1015 - Buenos Aires - Argentina

IAREA TECHNOLOGIA FARMACEUTICA

l

Coordinadores: Dr Carlos Bregni y Dr. Carlos D. Zanetti

• Respuestra frente ala globalizaciôn de la economia mundial

• Preparaciôn de microcapsulas esteriles

• Mejorarniento de la calidad / productividad en base al disef\o experimental.

• Altemativas en la adrninistraciôn de farmacos al tracto respiratorio par medio de sistemas de inhalaciôn.

• Evaluaciôn de microesferas de dipiridamol preparadas por diferentes methodos

• Los aerosoles y los nouevos sis temas de administraciôn par via ocular.

• Preparaciôn de microesferas de acido poliliictico por el metoda de secado par spray.

• Nuevos propelentes para aerosoles de uso farmaceutico.

• Aplicaciones de la technologia nuclear en el area farmaceutica.

Ing. Jose Viego (USA) Dra. Diane Burgess (USA)

Dra. Magdalena Nannei

Dr. Jürgen Nagel (Aleınania)

Dra. Ayla Gursoy (furquia)

Dr. Jean Marc Afache (Francia)

Dr. Ubaldo Conte (Italia) Dr. ]ulio Vega

Dr. Eduardo Sınolko