The benefit of lowering blood pressure in hypertension has been clearly demonstrated. However, apart from their role in lowering blood pressure, there is debate as to whether some antihypertensive drugs confer protection from car-diovascular events. Recently, the effectiveness of beta-blockers has been questioned in the treatment of hyper-tension. Many controlled randomized trials have compared the older (diuretics and beta-blockers) and newer (calcium channel blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers) antihypertensive agents. Meta-analyses of these trials have shown that both the older and newer agents are associated with similar reductions in cardiovascular end points. Even though beta-blockers, along with diuretics, have recently been shown to be associated with new diabetic cases, they are still effec-tive in reducing cardiac events in diabetic patients. In the comparison of antihypertensive agents, findings of all recent major studies but one do not negate the effective-ness of beta-blockers. On the basis of available data, one class of antihypertensive drug cannot be favored over oth-ers on the grounds that it offoth-ers specific benefits apart from its inherent use. Therefore, it is still convenient to consider beta-blockers for the initiation and maintenance of antihy-pertensive therapy in the majority of hyantihy-pertensive patients. Key words: Adrenergic beta-antagonists/therapeutic use/ adverse effects; antihypertensive agents/therapeutic use; cardiovascular diseases/prevention & control; diuretics/ therapeutic use; hypertension/drug therapy.
Gelifl tarihi: 21.02.2005 Kabul tarihi: 28.04.2005
Yaz›flma adresi: Dr. Adnan Abac›. Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal›, 06500 Beflevler, Ankara. Tel: 0312 - 202 56 31 Faks: 0312 - 212 90 12 e-posta: abaci@gazi.edu.tr
Hipertansiyon tedavisinde beta-blokerler: Kral gerçekten ç›plak m›?
Beta-blockers for the treatment of hypertension: does the Emperor really have no clothes on?
Dr. Adnan Abac›
Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal›, Ankara
Hipertansiyonda kan bas›nc›n› düflürmenin yarar› kesin olarak gösterilmifltir. Buna karfl›n, baz› antihipertansifle-rin kan bas›nc›n› düflürme etkileantihipertansifle-rinden ba¤›ms›z olarak kardiyovasküler koruma sa¤lay›p sa¤lamad›klar› tart›fl-mal›d›r. Son zamanlarda, beta-blokerlerin hipertansiyon tedavisindeki etkinli¤i hakk›nda elefltiriler öne sürülmüfl-tür. Birçok randomize çal›flmada, genellikle eski (diüre-tik ve beta-bloker) ile yeni (kalsiyum kanal blokeri, anji-yotensin dönüfltürücü enzim inhibitörü, anjianji-yotensin re-septör blokeri) antihipertansif ilaçlar karfl›laflt›r›lm›flt›r. Bu çal›flmalar›n meta analizleri, eski ile yeni ilaçlar›n kardiyovasküler sonlan›m noktalar›n› önlemede benzer olduklar›n› göstermifltir. Son zamanlarda, diüretikler ile beta-blokerlerin yeni diyabet geliflimine yol açabilece¤i gösterilmifl ise de, beta-blokerler, diyabetik hastalarda da kardiyak olaylar› önlemede etkilidirler. Beta-blokerler ile di¤er ilaçlar› karfl›laflt›ran yeni, büyük çal›flmalar›n bi-ri d›fl›nda tümünde beta-blokerler daha az etkili bulun-mam›flt›r. Elimizdeki bilgiler ›fl›¤›nda, bir antihipertansif ilaç grubunun kan bas›nc›n› düflürmenin ötesinde yarar sa¤lad›¤›n› söylemek mümkün de¤ildir. Sonuç olarak, beta-bloker grubu antihipertansif ilaçlar, birçok hastada, hipertansiyon tedavisine bafllamada ve idamede kulla-n›labilir.
Anahtar sözcükler: Adrenerjik beta-antagonist/terapötik kullan›m/yan etki; antihipertansif ilaç/terapötik kullan›m; kardiyovasküler hastal›k/önleme ve kontrol; diüretik/tera-pötik kullan›m; hipertansiyon/ilaç tedavisi.
Hipertansiyon tedavisinde, hangi ilaç grubunun tercih edilmesi gerekti¤i konusundaki tart›flma bit-meyecek gibi görünmektedir. Bu tart›flma daha çok, eski ilaçlar (diüretik ve beta-bloker) ile yeni ilaçlar-dan kalsiyum kanal blokeri (KKB), anjiyotensin dö-nüfltürücü enzim inhibitörü (ACE‹), anjiyotensin re-septör blokeri (ARB) hangisinin tercih edilmesi
ge-rekti¤i üzerine yo¤unlaflmaktad›r. Son zamanlarda hipertansiyon tedavisinde beta-bloker kullan›m› ile ilgili olumsuz görüfller öne sürülmüfltür.[1-5] Messerli
ve Grossman[1,2]
taraf›ndan yap›lan bir meta-analize[3]
te-davisinde beta-bloker kullan›lmamas› gerekti¤i nok-tas›na gelmifltir. Messerli ve ark.[4]bu görüfllerini bir
dergide aç›k mektup fleklinde yay›nlam›fllard›r. Beta-blokerlerin hipertansiyon tedavisine girme-leri, ilk beta-bloker olan ve angina tedavisi için gelifl-tirilen pronethalolun kan bas›nc›n› düflürdü¤ünün fark edilmesi ile bafllam›fl ve yan etki profili daha iyi olan propranololun gelifltirilmesi ile sürmüfltür.[6]
Y›l-lar içinde, farkl› özellikleri olan çok say›da beta-blo-ker gelifltirilmifltir. Beta-blobeta-blo-kerler hipertansiyon teda-visinde, uzun süre diüretikler ile birlikte en s›k kulla-n›lan ilaçlar olmufl ve uzun y›llar çeflitli hipertansi-yon k›lavuzlar› taraf›ndan birinci basamak tedavi olarak önerilmifltir.[7-9]
Birçok çal›flmada, beta-bloker-lerin miyokard infarktüsü (M‹) geçiren hastalarda, gerek akut dönemde, gerekse M‹ sonras› dönemde, ölüm ve ölümcül olmayan olaylar› önledi¤i gösteril-mifl[10]
ve kontrendikasyon olmayan tüm hastalar›n, intrensek sempatomimetik aktivitesi olmayan bir be-ta-bloker ile yaflam boyu tedavi edilmeleri önerilmifl-tir.[11]Beta-blokerlerin, iskemik ve iskemik olamayan
kalp yetersizli¤inde de morbidite ve mortaliteyi azaltt›¤› aç›k bir flekilde ortaya konmufltur.[12]
Her ne kadar M‹ geçirmemifl koroner arter hastalar›nda, be-ta-blokerlerin mortalite ve morbidite üzerine etkileri tam olarak ortaya konamam›fl ise de, anti-iskemik et-kileri göz önüne al›narak beta-blokerler bu hastalar-da hastalar-da kullan›lmaktad›r. Bu durumhastalar-da, hipertansiyon hastas›nda, kalp yetersizli¤i veya koroner arter hasta-l›¤› varsa beta-bloker kullan›m› gere¤i ortadad›r. Be-ta-blokerlerin hipertansiyon tedavisinde kullan›mlar› ile ilgili tart›flma, komplike olmayan hipertansiyon tedavisinde kullan›m› ile ilgilidir.
Antihipertansif ilaçlar› karfl›laflt›rma çal›flmalar›
Hipertansiyon tedavisinde ilaç gruplar›n› karfl›lafl-t›ran birçok çal›flma yay›nlanm›flt›r. Özellikle son za-manlarda yap›lan çal›flmalara çok say›da hasta al›n-mas› ile mega-çal›flmalar dönemi bafllam›flt›r. Mes-serli ve Grossman’›n[2] bir elefltirisi de, beta-bloker
çal›flmalar›n›n genellikle diüretikler ile birlikte yap›l-mas›d›r. Bu hakl› elefltiri yeni antihipertansifler için de geçerlidir ve günümüzde kan bas›nc› kontrol s›n›-r› olarak 140/90 al›nd›¤›na göre, tek bir ilaç ile hiper-tansiyon çal›flmas› yapmak olanaks›zd›r. Hedeflenen kan bas›nc› kontrolünün sa¤lanabilmesi için, hiper-tansiflerin yar›dan fazlas›nda en az›ndan iki ilaç, üç-te birinde ise üç veya daha fazla ilaç kullan›lmas› ge-rekmektedir. Son zamanlarda, özellikle ACE‹ ve ARB’ler ile yap›lan büyük çal›flmalar›n hemen hep-sinde diüretik kombinasyonu kullan›lm›flt›r. Bu
ne-denle, bunlar, ço¤u zaman iki ilac› karfl›laflt›ran çal›fl-malar de¤il, iki farkl› tedavi stratejisini karfl›laflt›ran çal›flmalar halini almaktad›r. Bundan dolay›, büyük çal›flmalar›n sonuçlar›na bakarak bir ilaç grubunun di¤er ilaç grubuna üstün oldu¤u yorumunu yapmak kolay de¤ildir.
Hastalara sadece bir antihipertansifin verildi¤i ça-l›flmalar s›n›rl› say›dad›r ve genellikle ilaçlar›n kardi-yovasküler olaylar› önleme etkisini de¤erlendirebile-cek kadar büyük çal›flmalar de¤ildir. Bunlardan biri TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study) çal›flmas›d›r.[13]Bu çal›flmada befl hipertansif ilaç
gru-bu (acegru-butalol, klortalidon, doksazosin, amlodipin, enalapril ve plasebo) çift kör olarak, dört y›l süreyle karfl›laflt›r›lm›fl ve antihipertansif etkinlik, yan etki-ler, yaflam kalitesi ve di¤er sonlan›m noktalar› aç›s›n-dan ilaç gruplar› aras›nda fark bulunmam›flt›r. Benzer flekilde, 6100 hastada beta-bloker, KKB, diüretik, ACE‹ ve di¤er antihipertansiflerin 6.4 y›l süreyle karfl›laflt›r›ld›¤› Veterans Administration Study’de (Veterans Affairs Cooperative Study Group on An-tihypertensive Agents), beta-bloker ile diüretik, sis-tolik ve diyassis-tolik kan bas›nc›n› di¤er ilaçlara göre daha fazla düflürmüfltür.[14]Ancak, bu çal›flma
rando-mize de¤ildir. Alt› farkl› antihipertansif ilaç grubu-nun (hidroklorotiyazid, atenolol, captopril, clonidine, diltiazem, prazosin) tek ilaç olarak karfl›laflt›r›ld›¤› bir baflka çal›flmada, hasta say›s› az olsa da, beta-blo-ker ile ACE‹, KKB veya diüretikler aras›nda etkinlik aç›s›ndan önemli bir fark bulunmam›flt›r.[15]
Ayn› ça-l›flmada, beta-blokerlerin yafll› hastalarda da kan ba-s›nc›n› düflürmede etkili oldu¤u bulunmufltur. Bu ça-l›flmalara bakarak antihipertansif ilaçlar›n farkl› ol-du¤unu söylemek mümkün de¤ildir.
Meta-analizler
Hipertansiyonda yap›lan ilaç çal›flmalar›n›n bize ö¤retti¤i en önemli noktalardan biri, büyük de olsa tek bir çal›flma ile, bir ilaç veya ilaç grubu hakk›nda karar verilmemesi gerekti¤idir. Bir ilac›n di¤erine üs-tün oldu¤unu gösteren çal›flmalar varken, hemen her zaman ayn› ilac›n daha kötü oldu¤unu gösteren çal›fl-malar da vard›r ve büyük çal›flçal›fl-malarda da ço¤u za-man di¤er çal›flmalar ile çeliflen bilgiler elde edil-mektedir. Baz› konular› çözece¤i merakla beklenen bir büyük çal›flma, ço¤u zaman o konuyu çözmedi¤i gibi, yeni sorular›n gündeme gelmesine de yol aça-bilmektedir. Bu nedenle, son zamanlarda çok say›da büyük çal›flma sonuçlar›n›n birlikte de¤erlendirildi¤i, meta-analiz denen incelemeler ön plana ç›km›flt›r.
Psaty ve ark.[16] taraf›ndan 1997 y›l›nda
yay›nla-nan ilk meta-analizde, Messerli ve ark.n›n[2]
vurgula-d›¤› gibi, beta-blokerlerin primer koruma çal›flmala-r›nda koroner olaylar› önlemedi¤i görülmüfltür. Psaty ve ark.n›n[17]son çal›flmalar› da içeren daha çok
çal›fl-man›n al›nd›¤› ve 2003 y›l›nda yay›nlanan son meta-analizlerinde, beta-blokerlerin, plasebo ile karfl›laflt›-r›ld›¤›nda kalp yetersizli¤ini, inmeyi, kardiyovaskü-ler olaylar›, kardiyovaskükardiyovaskü-ler hastal›¤a ba¤l› mortali-teyi ve toplam mortalimortali-teyi azaltt›klar› gösterilmifl; sa-dece koroner arter hastal›¤› s›kl›¤› plasebodan farkl› bulunmam›flt›r. Ancak, ayn› meta-analizde, koroner arter hastal›¤› s›kl›¤› ARB ve KKB’ler ile de plase-bodan farkl› bulunmam›flt›r. Bu analizde diüretikler genel olarak, beta-blokerlere ve di¤er ilaçlara (ACE‹, KKB, ARB) göre üstün bulunurken, diüreti¤in beta-blokerlere karfl› üstünlü¤ü sadece kardiyovasküler olaylar yönünden istatistiksel anlama ulaflm›flt›r. Bu meta-analiz sonucunda, diüretikler birinci basamak tedavi olarak önerilirken, beta-bloker ile birlikte di-¤er ilaç gruplar› da (ACE‹, KKB, ARB) ikinci ilaç olarak önerilmifltir.
Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration taraf›ndan 2000 y›l›nda yay›nlanan ve 1995-2000 y›llar› aras›ndaki çal›flmalar›n incelendi¤i meta-analizde,[18]her ne kadar baz› spesifik sonlan›m
noktalar› aç›s›ndan ilaç gruplar› aras›nda küçük fark-lar var ise de (KKB’lerin beta-bloker/diüretik ile kar-fl›laflt›r›ld›¤›nda inmeye karfl› daha iyi, koroner kalp hastal›¤›na karfl› daha az korumas›), genel olarak ACE‹, KKB ve beta-bloker/diüretik grubunun benzer koruyuculu¤a sahip oldu¤u görülmektedir. Plasebo ile aktif tedavinin karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flmalar›n meta-analizinde, KKB veya ACE‹ ile kardiyovasküler son-lan›m noktalar›ndaki azalma, diüretik veya beta-blo-kerler ile benzer bulunmufltur.[18] Bu analizde,
yafll›-larda da ilaç gruplar› aras›nda önemli bir fark olma-d›¤›, önemli olan›n kan bas›nc›n›n ne kadar düflürül-dü¤ü oldu¤u vurgulanm›flt›r.[18]
Yine Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration taraf›n-dan 2003 y›l›nda yay›nlanan son meta-analizde de, ilaç gruplar› aras›nda koroner arter hastal›¤›, majör kardiyovasküler olaylar, kardiyovasküler ölüm ve toplam ölümler aç›s›ndan bir fark bulunmam›flt›r.[19]
Kalp yetersizli¤i aç›s›ndan ise, KKB’ler hem ACE‹ hem de beta-bloker/diüretik grubuna göre daha az koruyucu bulunmufltur. ‹nmeyi önlemede KKB’lerin ACE‹ ve beta-bloker/diüretik grubuna göre, beta-blo-ker/diüretiklerin ACE‹ grubuna göre daha iyi koru-yucu olduklar› yönünde bir e¤ilim vard›r.
Staessen ve ark.[20]taraf›ndan 2001 y›l›nda
yay›n-lanan ve eski ilaçlar ile yeni ilaçlar›n karfl›laflt›r›ld›¤› meta-analizde de ilaç gruplar› aras›nda etkinlik ve
güvenirlik aç›s›ndan fark bulunmam›flt›r. Ayr›ca, ACE‹ grubu ilaçlar›n, kan bas›nc›n› düflürücü etkile-rinden ba¤›ms›z koruyucu etkileri saptanamam›flt›r. Yine Staessen ve ark.[21]
taraf›ndan 2003 y›l›nda ya-y›nlanan, 1996-2003 tarihleri aras›nda gerçeklefltiri-len ve KKB ile eski ilaçlar›n (diüretik veya beta-blo-ker) karfl›laflt›r›ld›¤› dokuz çal›flmaya al›nan toplam 67435 hastan›n incelendi¤i meta-analizde, genel mortalite, kardiyovasküler olaylar ve M‹ benzer bu-lunmufltur. ‹nme ise KKB’de eski ilaçlara göre daha az olma e¤ilimdedir. Buna karfl›n, kalp yetersizli¤i aç›s›ndan KKB daha kötü bulunmufltur. Ayn› yay›n-da, ACE‹ ile eski ilaçlar› karfl›laflt›ran ve toplam 46553 hasta içeren befl çal›flman›n da meta-analizi yap›lm›fl; ACE‹’ler eski ilaçlara genel mortalite, kar-diyovasküler olaylar, M‹ ve kalp yetersizli¤i aç›s›n-dan üstün bulunmam›flt›r.[21]
‹nme aç›s›ndan ACE‹’le-rin az da olsa daha koruyucu oldu¤u görülmüfltür.
Sonuç olarak, meta-analizlere göre, yeni ilaç gruplar› (ACE‹, KKB ve ARB) eski ilaçlardan (di-üretik ve beta-bloker) genel olarak üstün de¤ildir. Anjiyotensin reseptör blokeri grubu ilaçlar yeni ol-duklar›ndan, bu meta-analize al›nan çal›flmalar içinde az›nl›ktad›r. Ancak, ACE‹ grubu ilaçlar beta-bloker-lerden üstün de¤ildirler. Elimizde ARB’lerin ACE‹’den daha üstün oldu¤unu gösteren bir çal›flma yoktur. Dolay›s››yla, ARB’lerin beta-blokerlere üs-tün olmalar› beklenmemelidir.
Yeni büyük çal›flmalarda beta-blokerler
Son y›llarda, beta-blokerlerin kullan›ld›¤› büyük çal›flmalar yay›nlanm›flt›r. Bunlardan biri, verapamil ve trandolapril temelli tedavi ile atenolol ve tiyazid temelli tedavinin karfl›laflt›r›ld›¤› ve 50 yafl üzerinde-ki 22576 hastan›n al›nd›¤› INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study) çal›flmas›d›r.[22]
Teda-vi gruplar›na, gerekti¤inde üçüncü ilaç olarak tiyazid veya trandolapril eklenmifltir. Bu çal›flmaya koroner arter hastal›¤› olan hipertansifler al›nm›flt›r. Çal›flma sonunda benzer kan bas›nc› düflüflü sa¤lanm›fl, pri-mer (tüm nedenlere ba¤l› ölüm, ölümcül olmayan M‹ veya inme) ve sekonder (kardiyovasküler ölüm, angi-na, yan etkiler, hastaneye yatma ve kan bas›nc› kont-rolü) sonlan›m noktalar› iki grup aras›nda benzer bu-lunmufltur.
Diltiazem temelli tedavi ile beta-bloker/diüretik temelli tedavinin karfl›laflt›r›ld›¤› ve 50-74 yafl aral›-¤›ndaki 10916 hastan›n al›nd›¤›, 2000 y›l›nda yay›n-lanan NORDIL (Nordic Diltiazem) çal›flmas›nda kombine primer sonlan›mda (inme, M‹, kardiyovas-küler ölüm) fark bulunmam›flt›r.[23]Bu çal›flmada
Lacidipine ile atenololün karfl›laflt›r›ld›¤› ve gerek-ti¤inde tiyazid diüreti¤in eklendi¤i, 45-75 yafl aras› 2334 hastan›n al›nd›¤› ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) çal›flmas›nda, her ne kadar lacidipine karotid intima-media kal›nl›¤› üzerine daha etkili bulunmufl ise de, atenolol ile lacidipinin kan ba-s›nc›n› düflürücü etkileri benzerdir ve kardiyovasküler olaylar farkl› de¤ildir.[24]
Dahas› ELSA’da, 24 saatlik kan bas›nc› takibi yap›lan olgularda, atenolol ile sa¤la-nan kan bas›nc› düflüflü daha fazlad›r. An›lan çal›flma-da, her iki grupta hastalar›n yaklafl›k üçte birine tiya-zid verilmifltir.
LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduc-tion in hypertension study) çal›flmas› son zamanlar-da yay›nlanan önemli çal›flmalarzamanlar-dan biridir. Bu ça-l›flmada ARB ve diüretik (losartan+hidroklorotiya-zid) ile beta-bloker ve diüretik (atenolol+hidrokloro-tiyazid) kombinasyonlar› karfl›laflt›r›lm›flt›r.[25]
Çal›fl-maya, elektrokardiyografide sol ventrikül hipertrofi-si saptanan hipertanhipertrofi-sif hastalar al›nm›flt›r. Kan ba-s›nc›nda benzer düflme sa¤lanmas›na ra¤men, pri-mer sonlan›m noktalar› (kardiyovasküler mortalite, M‹ ve inme) losartan grubunda daha düflük bulun-mufltur [rölatif risk 0.87 (%95 güven aral›¤› 0.77-0.98), p=0.021]. Ancak, losartan›n primer sonlan›m-daki üstünlü¤ü inmedeki %25’lik azalmaya ba¤l›d›r. Kardiyovasküler mortalite ve M‹’deki azalma iki grup aras›nda farkl› de¤ildir. Buna karfl›n, diyabetik alt grupta inmede fark bulunmazken, bu kez kardi-yovasküler ölüm losartan grubunda daha düflük bu-lunmufltur. Dikkat çekici bir nokta da, sol ventrikül hipertrofisindeki gerilemenin losartan ile daha fazla olmas›na ra¤men, kardiyovasküler mortalite ve M‹’nin benzer bulunmufl olmas›d›r. Ventrikül hipert-rofisindeki gerileme ile inmedeki azalma aras›nda ne tür bir iliflki oldu¤u bilinmemektedir. Asl›nda LIFE çal›flmas›n›, losartan ile atenololün karfl›laflt›r›lmas› olarak de¤erlendirmek yerine, losartan ve diüretik ile atenolol ve diüretik kombinasyonlar›n›n karfl›lafl-t›r›lmas› olarak de¤erlendirmek daha do¤ru olabi-lir.[26]Çünkü, hastalar›n yaklafl›k %90’› kombinasyon
tedavisi alm›flt›r ve losartan veya atenolol dozu art›-r›lmadan önce diüretik eklenmifltir. Anjiyotensin re-septör blokeri ile diüretik kombinasyonu, beta-blo-ker ile diüretik kombinasyonuna göre daha iyi bir si-nerji sa¤l›yor olabilir.
Hipertansiyon k›lavuzlar› ne diyor?
Yukar›da ad› geçen meta-analizler ve büyük ilaç çal›flmalar›n›n de¤erlendirilmesi sonucu, Avrupa Kardiyoloji Derne¤i hipertansiyon k›lavuzu, antihi-pertansif tedavinin yarar›n›n kan bas›nc›n›
düflür-mekte kullan›lan ilaç grubundan ziyade, kan bas›nc›-n›n düflürülmesine ba¤l› oldu¤unu belirtmekte; baz› hasta gruplar› ve baz› etkiler aç›s›ndan ilaç gruplar› aras›nda farkl›l›klar olsa da, özel bir endikasyon ol-mad›¤› zaman, befl ilaç grubundan herhangi birinin hipertansiyon tedavisine bafllama ve idame etmede kullan›labilece¤ini önermektedir.[27]1993 y›l›nda
ya-y›nlanan 5. Amerikan Hipertansiyon k›lavuzunda[7]
(JNC - Joint National Committee on Detection, Eva-luation, and Treatment of High Blood Pressure)ve 1997’de yay›nlanan 6. k›lavuzda,[8] komplike
olma-yan hipertansiyonda diüretik veya beta-bloker ile te-daviye bafllanmas› önerilmifltir. Ancak, 60 yafl üze-rindeki hastalarda beta-blokerlerin yaln›z bafl›na de-¤il, bir diüretik ile birlikte verilmesi önerilmifltir.[8]
2003 y›l›nda yay›nlanan 7. k›lavuzda da, son yay›n-lanan çal›flmalar da göz önüne al›narak, baz› özel sonlan›m noktalar›ndaki farkl›l›klara ra¤men, befl ilaç grubu ile kan bas›nc› düflürülmesinde elde edilen yarar›n benzer oldu¤u sonucuna var›lm›flt›r.[28]
Yedin-ci k›lavuzda ilk terYedin-cih olarak diüretik önerilmesi, di-¤er ilaçlar›n diüretikten üstün olmamas› ve diüretik-lerin daha ucuz olmas›na dayand›r›lmaktad›r.
Beta-blokerler ile yan etki daha m› fazla?
Antihipertansif ilaçlarda di¤er önemli bir nokta da güvenlik ve tolerabilitedir. ‹laca ba¤l› yan etkiler kiflinin yaflam kalitesini ve ilaca uyumunu etkileye-bilir. Messerli ve ark.n›n[4]
bir elefltirisi de, beta-blo-kerlerde yan etki s›kl›¤›n›n daha yüksek oldu¤udur. Antihipertansif ilaçlar›n yan etkileri listelendi¤inde beta-blokerlerin listesinin daha kabar›k oldu¤u do¤-rudur. Ancak, di¤er ilaçlar ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda, beta-blokerler ile yan etki görülme s›kl›¤›n›n daha yüksek oldu¤u tezini kabul etmek mümkün görün-memektedir.
1990’dan sonra tek ilaç ile yap›lan çal›flmalar›n al›nd›¤›, yan etkilere ba¤l› ilaç b›rak›lma oran›n›n in-celendi¤i bir meta-analizde, yan etkiye ba¤l› ilaç b›-rakma oran› en düflük ARB’ler ve diüretiklerdedir.[29]
En yüksek oran ise KKB’lerdedir ve bunu alfa-blo-kerler, ACE‹ ve beta-blokerler izlemektedir. Toplam yan etki incelendi¤inde, en düflük yan etki oran› ARB ve ACE‹ grubundad›r ki, plasebodan bile daha düflük olmas› dikkat çekicidir. En s›k yan etki KKB grubun-dad›r ve bunu diüretikler, beta-blokerler ve alfa-blo-keler izlemektedir.[29]
Örne¤in NORDIL çal›flmas›nda diltiazem ile beta-bloker/diüretik grubu eflit oranda tolere edilmifltir.[23] ELSA’da da majör yan etkiler
benzerdir.[24] Veterans Administration Study[15]
ça-l›flmas›nda da befl ilaç grubu (ARB hariç) karfl›laflt›-r›ld›¤›nda, sadece diüretikler ile impotans plaseboya göre daha fazla bulunmufl, bu fark da 48. ayda orta-dan kalkm›flt›r.[30]
Beta-blokerlerin periferik arter hastal›¤›nda, peri-ferik vazokonstriksiyon yaparak kladikasyon s›kl›¤›-n› art›rabilecekleri yönünde bir endifle varsa da, bu beklentiyi destekleyen önemli bir veri yoktur. Ayr›ca, bu konu ile ilgili çal›flmalar›n incelendi¤i bir meta-analiz, beta-blokerlerin periferik arter hastal›¤›nda, yürüme mesafesi veya bacak kan ak›m› üzerine önemli bir etkilerinin olmad›¤›n› göstermifltir.[31]
Beta-blokerlerin zay›f oldu¤u noktalar
Yukar›da ad› geçen 7. k›lavuzda, özellikle beta 1-selektif olanlar olmak üzere, beta-blokerlerin diyabe-tik hastalarda monoterapideki yerlerinin aç›k olmad›-¤› vurgulanmaktad›r.[28] Ancak, hasta diyabetik bile
olsa, daha önce M‹ geçirmifl ise veya kalp yetersizli-¤i varsa beta-blokerler yararl›d›r. LIFE çal›flmas›nda oldu¤u gibi, inmeyi önlemede daha az etkili olabilir-ler. Beta-blokerler diyabetiklerde glikoz kontrolünü zorlaflt›rabilir, hipoglisemi semptomlar›n› bask›laya-bilirlerse de, bu sorun ile kolayca bafl edilebilir ve di-yabet, beta-bloker kullan›m›na kontrendikasyon oluflturmaz.
Birçok çal›flmada, beta-blokerler ile karfl›laflt›r›l-d›¤›nda, anjiyotensin blokerleri (ACE‹ ve ARB) ile yeni diyabet gelifliminin daha az meydana geldi¤i gösterilmifltir.[32-33]
Ancak, ACE‹ ve ARB’lerin yeni diyabet geliflimini önlemede, beta-blokerler yan›nda, diüretiklerden ve KKB’lerden de üstün oldu¤u görül-mektedir.[34] Tip 2 diyabetiklerde, ACE‹ (captopril)
temelli tedavi ile beta-bloker (atenolol) temelli teda-vinin karfl›laflt›r›ld›¤› UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) çal›flmas›nda kardiyo-vasküler sonlan›m noktalar›nda fark bulunmam›fl-t›r.[35]
UKPDS çal›flmas›nda ACE‹ ile beta-bloker ara-s›nda renal koruma aç›ara-s›ndan da fark bulunmam›fl-t›r.[36] Buna karfl›n, LIFE çal›flmas›nda ARB
(losar-tan), beta-blokere (atenolol) göre, diyabetiklerde ye-ni belirgin proteinüri geliflimiye-ni daha iyi önlemifltir.[25]
Diyabetik olmayan Afrika kökenli Amerikal›lar›n al›nd›¤› AASK (African American Study of Kidney Disease and Hypertension Study Group) çal›flmas›n-da ACE‹, glomerüler filtrasyon h›z›nçal›flmas›n-daki azalmay› önlemede, beta-blokere üstün bulunmufltur.[37]
De¤iflik ARB’ler ile atenololün karfl›laflt›r›ld›¤› bir dizi çal›flmada, sol ventrikül hipertrofisinin geri-lemesi ARB’ler ile atenololden fazla bulunmufltur.[27]
Hipertrofide en çok gerileme sa¤layan ilaç grubu
ACE‹, daha sonra diüretik ve KKB, en az ise beta-blokerlerdir.[28] Buna karfl›n, TOMHS ve Veterans
Administration Study monoterapi çal›flmalar›nda sol ventrikül kütlesi gerilemesinde en etkili olan›n diüre-tik oldu¤u bulunmufltur.[38,39]
Sonuç olarak, alt› antihipertansif ilaç grubunun (diüretik, beta-bloker, KKB, ACE‹, ARB ve alfa-re-septör blokerleri) kan bas›nc›n› düflürme etkilerinin eflit oldu¤u kabul edilmektedir. ‹laç seçimi hastan›n risk profiline ve efllik eden hastal›klara (yafl, hiperko-lesterolemi, sol ventrikül hipertrofisi, diyabet, ast›m, nefropati, ateroskleroz, kalp yetersizli¤i) göre yap›l-mal›d›r. Kan bas›nc›n› kontrol alt›na alabilmek için, hastalar›n yaklafl›k üçte ikisinde iki veya daha fazla ilaç kullan›lmas› zorunlulu¤u göz önüne al›nd›¤›nda, hangi ilaç yerine, hangi kombinasyon sorusu daha önemli gibi durmaktad›r.
KAYNAKLAR
1. Messerli FH, Grossman E. Diuretics, beta-blockers, and gin and tonic. Eur Heart J 1999;20:25-30.
2. Messerli FH, Grossman E. Beta-blockers and diuretics: to use or not to use. Am J Hypertens 1999;12(12 Pt 1-2):157-163.
3. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hyperten-sion in the elderly? A systematic review. JAMA 1998; 279:1903-7.
4. Messerli FH, Beevers DG, Franklin SS, Pickering TG. Beta-blockers in hypertension-the emperor has no clothes: an open letter to present and prospective drafters of new guidelines for the treatment of hyper-tension. Am J Hypertens 2003;16:870-3.
5. Beevers DG. Beta-blockers for hypertension: time to call a halt. J Hum Hypertens 1998;12:807-10.
6. Struijker-Boudier HA. The right drug and the right dose. J Hypertens 2003;21(Suppl 2):S31-6.
7. The fifth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC V). Arch Intern Med 1993;153:154-83. 8. The sixth report of the Joint National Committee on pre-vention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413-46. 9. Sever P, Beevers G, Bulpitt C, Lever A, Ramsay L,
Reid J, et al. Management guidelines in essential hypertension: report of the second working party of the British Hypertension Society. BMJ 1993;306:983-7. 10. Aronow WS. Beta-blockers, angiotensin-converting
enzyme inhibitors, and calcium antagonists in treat-ment of elderly patients with acute myocardial infarc-tion. Coron Artery Dis 2000;11:331-8.
infarc-tion-executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). Circulation 2004;110:588-636.
12. Foody JM, Farrell MH, Krumholz HM. Beta-blocker therapy in heart failure: scientific review. JAMA 2002; 287:883-9.
13. Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ, Stamler J, Grandits GA, Elmer PJ, et al. Treatment of Mild Hypertension Study. Final results. Treatment of Mild Hypertension Study Research Group. JAMA 1993;270: 713-24.
14. Perry HM Jr, Bingham S, Horney A, Rutan G, Sambhi M, Carmody S, et al. Antihypertensive efficacy of treatment regimens used in Veterans Administration hypertension clinics. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Hypertension 1998;31:771-9.
15. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, Massie BM, Freis ED, Kochar MS, et al. Single-drug therapy for hyperten-sion in men. A comparison of six antihypertensive agents with placebo. The Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. N Engl J Med 1993;328:914-21.
16. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, Koepsell TD, Weiss NS, Heckbert SR, et al. Health outcomes associ-ated with antihypertensive therapies used as first-line agents. A systematic review and meta-analysis. JAMA 1997;277:739-45.
17. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman MH, et al. Health outcomes associ-ated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA 2003;289: 2534-44.
18. Neal B, MacMahon S, Chapman N. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospective-ly designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2000;356:1955-64.
19. Turnbull F. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pres-sure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of ran-domised trials. Lancet 2003;362:1527-35.
20. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular protec-tion and blood pressure reducprotec-tion: a meta-analysis. Lancet 2001;358:1305-15.
21. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular preven-tion and blood pressure reducpreven-tion: a quantitative overview updated until 1 March 2003. J Hypertens 2003; 21:1055-76.
22. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, Marks
RG, Kowey P, Messerli FH, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2805-16. 23. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE,
Lindholm LH, Syvertsen JO, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000;356:359-65.
24. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, Neiss A, Mancia G, Dal Palu C, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclero-sis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002;106:2422-7.
25. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:1004-10.
26. Julius S. Bringing VALUE to LIFE. Eur Heart J 2003;5(Suppl C):5-8.
27. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-53.
28. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-52.
29. Ross SD, Akhras KS, Zhang S, Rozinsky M, Nalysnyk L. Discontinuation of antihypertensive drugs due to adverse events: a systematic review and meta-analysis. Pharmacotherapy 2001;21:940-53.
30. Grimm RH Jr, Grandits GA, Prineas RJ, McDonald RH, Lewis CE, Flack JM, et al. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Hypertension 1997;29(1 Pt 1):8-14. 31. Radack K, Deck C. Beta-adrenergic blocker therapy
does not worsen intermittent claudication in subjects with peripheral arterial disease. A meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 1991; 151:1769-76.
33. Lindholm LH, Ibsen H, Borch-Johnsen K, Olsen MH, Wachtell K, Dahlof B, et al. Risk of new-onset diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study. J Hypertens 2002;20:1879-86. 34. Pepine CJ, Cooper-Dehoff RM. Cardiovascular
thera-pies and risk for development of diabetes. J Am Coll Cardiol 2004;44:509-12.
35. Adler AI, Stratton IM, Neil HA, Yudkin JS, Matthews DR, Cull CA, et al. Association of systolic blood pres-sure with macrovascular and microvascular complica-tions of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000;321:412-9.
36. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:713-20.
37. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, Agodoa LY, Appel LJ, Charleston J, et al. African American Study of Kidney
Disease and Hypertension Study Group. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from the AASK trial. JAMA 2002;288:2421-31.
38. Liebson PR, Grandits GA, Dianzumba S, Prineas RJ, Grimm RH Jr, Neaton JD, et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation 1995;91: 698-706.
