tolojik Degerlendirilmesi

Primer Hepatik Amiloidozis: Alt1 Olgunun Klinik Ve Pa tolojik Ozelliklerinin Degerlendirilmesi

Primary Hepatic Amyloidosis: Clinical Features and Pathologic Findings in Six Cases

HUiya Akgi.in,

MD.,

Department of Patology, Erciyes University Medical Faculty [email protected]

Alper Vurci,

MD.,

Department of Gastroenterology, Erdyes University Medical Faculty, [email protected]

I~m Soyuer,

MD.,

Department of Patology, Erciyes Univers1ty Medical Faculty,

[email protected]

Tahir Ercan Patlroglu,

MD.,

Department of Patology, Erciyes University Medical Faculty, [email protected]

This manuscript can be downloaded from the webpage:

http:/ {tlpderglsl.c!rciyes. edu. tf/project6,'2007; 7.9{6 )451-45S.pdf

Submitted Revised Accepted

: April 25, 2007 : October 17, 2007 : Novamber 22, 2007

Corresponding Author:

HOiya AkgUn, Department of Patology, Erclyes Un1vers~ty Medical Faculty Kayseri, Turkey

Telephone E·mail

: +90 • 312 121 04 34 : [email protected]

Ozet

Amac;:Am1l01doz•s, flbnler b1r protem olan am1101d1n ~e~itli organ ve dokularda ekstraselluler b1nk1m1 1le karaktenze b1r hastallkt~r S•stem1k amll01donsde karaCiger tutulumu Slkllkla gorulmekle b~rllkte pnmer hepat1k amlloidOliS oldukc;a nad1rd1r. Bu c;ali~mada, pnmer hepatik amilo•doz•s olan alt1 olgunun klm1k ve patoiOJik ozelliklenm degerlend~rerek sunduk.

Gerec; ve Yontemler: <;;al•~mam1zda 1997·2006 yillan aras1nda Erc1yes Un•vers1tes1 T1p Fakultes• Patoloj1 Anab•llm dalinda b1yopsi 1le primer hepat1k amiloldOZIS tan1s1 alan alt1 olgu degerlendmld•. Tum olgulann klm•k bzelllklen gozden ge~1nld1. Doku kes•tlenn•n tamam1na htstoktmyasal ve •mmunohtstoktmyasal yontemler uyguland1.

Bulgular: Dordu erkek (%67), ik1s1 kadm (%33) alan altt olgunun ya~ ortalamas1 59,8 tdt.

Bu olgulardan b~einm b1yopsisi postmortem olarak ahnmt~tL Olgulardan ikisinde btyopst almma nedem hepatomegali, 1kts1nde hepatoselluler karsinom ~uphes1, bmnde asit ve sanl•k, b1r olguda ise sebeb1 a<;tklanamayan karactger enz•m yuksekligi idi. Yaptlan karac1ger b1yopstsinde smuzo1dlen dolduran, eozmofilik materyal b1nk1m gdriJimekteydt. Bu binktm Kongo klrmiZISI 1le am1lodi yonunde boyandt. Immunoh•stoktmyasal olarak Amyloid A, Kappa ve Lambda uyguland1. Olgulann ht<; b•nnde s•stem•k bulgu yoktu. Tamamt pnmer hepattk amilo1doz•s olarak kabul ed1ld1 B1yops• yaptlan be§ olgunun am•lo•doZis tams• aldtktan sonrak1 ortalama ya~am sures1 3,6 ayd1.

Sonuc;:Hepatomegah ve karaciger enZim yukseklig• nedenlyle ba§vuran hastalarda khntk ve patoloj1k olarak ay1nc1 tamda am1l01doz•s akla get1nlmeltd1r.

Anahtar Sozcukler: Amiloidozis; Hepatomegali.

Abstract

Purpose: AmyloidOSIS is characterized by extracellular deposttton of Insoluble fibnllar monoclonal light chams that may .nvolve several organs. Whtle the liver 1s commonly involved m systemtc amylOidOSIS, pnmary hepatiC amyloidosis tS very rare. We present climcal and pathological features of stx cases w1th primary hepatic amyloidoSIS.

Material and Methods: We rev1ewed the clinical features and pathologic findmgs of six patients with primary hepatic amyloidosis whiCh were evaluated at Erciyes Umversity Medical Faculty Department of Pathology from 1997 to 2006. The medical records were reviewed and h1stochem1cal and immunoperox•dase stams were performed on the ttssue.

Result: The med1an age of pattents (4 {%67) men; 2 (%33) women) were 59,8 years. One pattent's btopsy was performed at postmortem. Hepatomegaly was found m two patients. Two of the pattents had solitary liver nodules. One patient had ascites and another one had elevated serum alkaline phosphatase levels. Liver btops1es revealed massive deposit of an eosinophilic matenal replacing liver parenchyma. Congo red sta1ns of the btopsies were positive for amyloid.

Immunohistochemtcally Amylotd A, Kappa and Lambda were performed. There was no ev1dence of mvolvement of kidney and bone marrow. The median survival of the f1ve cases was 3,6 months.

Conclusion: Amyloidosis should be remembered in differential diagnosis of elevated liver enzymes and hepatomegaly.

Key Words. Amyloidosis; Hepatomegaly.

Erclyes Tip Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2007; 29(6) :451-455 451

Prim, l'llep.uik ~tmilaitlo::is: 4.111 Ofgumm Klinik ~t: Putolojik O:el!ik/erinin Defft>rlc ndirilme~i

Giri~

Amiloidozis, clcktron mikroskobik olarak 7 ,5-l 0 mikron c;apmda dallanmayan fibrillcrden olu~an ckstrasclliilcr birikim ile karaktcrizc bir hastahkttr. X 1~1m kristalografi ve infrared spektroskopi ilc tipik ktvnmh ~ tabakalan

olu~turur. (I ,2).

Primer (AL), sekonder (AA) ve herediter olmak iizere iic;

tipi vardtr. Primer amiloidozisde, olgulann c;ogw1da altta yatan bir plazma hiicre diskrazisi vardrr. AL amiloidozisli olgularm bir ktsmmda ise altta yatan multiple myeloma ya da B hiicre diskrazisi olmakstzm amiloid birikimine bagh klinik goriiniim ortaya c;tkar. Bu olgularda da klasik olarak primer amiloidozis olarak smtflandm!Jr (1).

Sekonder amiloidozis, kronik inflamatuar bir hastahgm komplikasyonu olarak geli~ir. Herediter amiloidozis, ailesel ozelliklcr 1a$tyan farkh organ tutulum paterni gosteren heterojen bir gruptm. Amiloid proteininin birikimi bir organda smtrhysa lokalizc; yada birc;ok orgaru etkilemi~

ise sistemik olarak smtflandmlabilir (I ,3). Kalp, bobrck, karaciger ve periferik sinirler primer sistemik arnilodozisin en stk goriildiigii organlard1r. Birikim bazen makroskobik olarak da sec;ilebilcn nodiiler bir kitlc olu~turabilir ya da yalmzca mikroskobik incelemelerde belirlenebilir. Bir otopsi serisindc, primer sistcmik amiloidozis te karaciger tutulumu %70 olarak bulunmu~tur, ancak primer hcpatik amiloidozis (PHA) nadirdir ( 4). PHA tamst alan hastalarda prognoz genclliklc kotiidiir (5,6). Bu c;alt~mada, karaciger biyopsi ile PHA tamst alan alt1 olgwmn klinik ve patolojik bulgulan, literatiir gozden gcc;irilerek sunulmu~tur.

Hastalar ve Yontem

Erciycs Oniversitesi Ttp Faktiltesi Patoloji Anabilim dalmda 1997-2006 ytllan arasmda karacigerde amiloidozis tams1 alan altt olgunun biyopsilcri, klinik vc laboratuar bulgulan c~ligindc ycnidcn gozdcn gec;irildi.

Boliimiimiizc %10'luk formalin ic;crisindc ula~tmlan

karacigcr ignc biyopsilcri rutin takip i~lcminin ardmdan parafinc gomiildii. Tum olgularda rutin olarak Hcmatoksilcn vc Eozin, Masson trikrom vc giimii~ boyas1 uygulanan kcsitlcr incclcndi. Biyopsilcrdc, normal karacigcr parankimi ic;crisindc sinuzoidlcri dolduran homojcn eozinofilik matcryal birikimi goriilcn olgularda amiloidozis dti~iiniilcrck hcpsi Kongo kmmztsl ilc boyandt.

I~tk mikroskobunda Kongo ktrmiztst ilc kircmit kmmztst rcngindc boyanan, polarize 1~1k mikroskobunda t~tgt c;ift ktrarak clma yc~ili rcflc vcrcn birikimlcr amiloid olarak kabul cdildi. Para fin kcsitlcrc immiinohistokimyasal olarak

452

Monoclonal Mouse Anti-Human Amyloid A (Dako, Danimarka), AL amiloid alt gruplan ic;in Polyclonal Rabbit Anti-Human Kappa ve Lambda hafifi zincir (Dako, Danimarka) uygulandt. Bir olguya karaciger ignc biyopsisi ile birlikte ince igne aspirasyon sitolojisi (iiAS) yaptldt.

Bulgular

Olgulann dordu (%67) crkek, ikisi (%33) kadmdt.

Ortalama ya~ 59,8 (±4) idi. Postmortem olarak biyopsi alman olgunun (Oigu 3) anti-HCV pozitifti, asiti vardt.

Bu olguda biyopsi hepatoselliiler karsinom on tamst ile

ahmm~tt. Dort olguda (Olgu 2, Olgu 4, Olgu 5 ve Olgu 6) ac;tklanamayan hepatomegali, iki olguda (Olgu 5 ve Olgu ⁶⁾ asit ve sanhk, d()rt olguda (Oigu 1, 016'1.1 2, Olgu 4 ve Olgu 6) ise nedeni ac;1klanamayan karaciger fonksiyon testlcri bozuklugu (Aspartat aminotransferaz vc alanin aminotransferaz yiiksekligi) vardt (Tablo I).

Olgulann tamammda karaciger biyopsisinde, siniizoidleri dolduran, hepatositlerin arasmm ac;Ilmasma nedcn olan homojen, amorf, cozinofilik goruniimde birikim goriilmekteydi (Resim 1). iki olguda damar duvarlannda da aym ozclliktc birikim goriiliiyordu. Yaptlan Kongo klrmtZISI boyamasmda bu alanlar kiremit ktrmtztst rcnkte boyand1 (Resim 2) ve polarize 1~1k altmda J~Jgt k1rarak elma ye~ili refle vcrdikleri goiiildu. Olgulann hie; birinde Anti-Human Amyloid A ilc boyanma goriilmedi. Dort olguda Lambda hafifzincir ilc pozitifboyanma gori.iliirken iki olguda Kappa hafif zincir boyanmas1 izlendi.

Olgularda karacigcrde amiloidozis tespit cdilmesindcn sonra yap1lan rektal biyopsilerinde amiloid birikimi tespit edilmedi. Postmortem olgu d1~mdaki olgularm tamammda scrum-idrar elektroforezi vc tumor markerleri normal dcgcrlerde bulundu. Kemik iligi biyopsisindc myelom ve gammopati ile uyumlu bulgu saptanmad1. Olgularda amiloidozisin sistemik tutulumu belirlenmedi ve primer amilodozis olarak kabul edildi. Hastalara ait klinik ve patolojik ozellikler Tablo I ve Tablo Il'de ozetlenmi~tir.

iiAS yaptlan olgudan (Oigu 6) ahnan materyalin sitolojik incelemesinde hepatositler arasmda genj~ alanlarda amorf, May-Griinwald Giemsa ile mavi, Papanicolaou boyast ile oranjofilik materyal bulundugu izlendi. Yap1lan Kongo klrmtztst boyamasmda bu materyalin polarize 1~1gt c;ift ktrarak ye~il refle verdigi goriildu. Hastanm karaciger igne biyopsisi tiim bu bulgulan desteklemekteydi.

Be~ olguda ortalama ya~am suresi 3,6 aydt. Olgulardan birinin tamst postmortem olarak verildi.

Erciyes Tip Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2007;29(6}:451-455

Hiilya Akgiin, Alper )i11t:l, l1w So_mer. Ta/Jir Ercon Panmf:lu

~

•

r

'

• ...., • ·

_•

.. ' • ^'

..

• ,..

Resim 1. Sinuzoidleri dolduran homojen, amorf, eozinofilik gorunumde amiloid birikimi (HEx400)

Resim 2. Kongo k1rmJZJSI ile kiremit kJrmiZJSI renkte boyanan amiloid birikimi (x400)

Tablo I. Amiloid birikimi saptanan olgulann patolojik ozellikleri

Cins Ya~ Amiloid Amiloid Birikim

sinuzoidal damarduvan

Olgu 1 E 57 + + ^AL

Olgu 2 K 64 + ^AL

Olgu 3 E 58 + + ^AL

Olgu 4 K 55 + ^AL

Olgu 5 E 65 + ^AL

Olgu 6 E 60 + ^AL

Tablo II. Amiloid birikimi saptanan olgulann klinik ozellikleri ve biyopsi nedenleri

AST, ALT yuksekligi

Olgu 1 +

Olgu 2 +

Olgu 3

Olgu 4 +

Olgu 5

Olgu 6 +

AST: Aspartat aminotransferaz ALT: Alanin aminotransferaz

Hepatomegali Karacigerde

kitle

~uphesi

+

+

+ +

+ +

Ya~am suresi (ay) 6

5

Postmortem 3

1 3

As it San ilk

+ +

+ +

•

Erciyes Tip Dergisi (Erclyes Medical Journal) 2007; 29(6) :451-455 453

Tartt~ma

Amiloidozis, etiyolojisi bilinmeyen yava~ seyirli bir hastaltkhr. Tek bir organda lokalize ya da sistemik olabilir.

Karaciger sistemik amiloidoziste Slkltkla tutulmakla birlikte PHA nadirdir. Hepatik tutulurna bagh klinik bulgular genellikle nonspesifiktir (5,7,8).

Bu yah~rna1mzda karacigerde amiloidozis tan!SI alan altl olgunun biyopsilerini degerlcndirdik. Daha onceki

yall~malara (7) bcnzcr ~ckilde erkck oram fazlayd1 (%66,6 erkck ve %33.4 kadm). Ortalarna gori.ilme ya~1 59,8 idi.

Olgulann tarnarnmda arniloid birikirni karacigere sm1rhydJ, altta yatan bir plazrna hiicre diskrazisi yoktu. Olgular PHA olarak kabul cdildi.

Daha onceki scrilerde PHA 'da hepatornegali saptanrna oram %24-34 arasmda bildirilmi~ olup bu oran karaciger tutulumu olan sistemik amiloidoziste %80-90 arasmda bildirilmektedir (9, I 0). Hepatomegali PHA 'nm nonspesifik bir bulgusu olup Mayo klinik serisindc %81 ile en yaygm saptanan bulgu olrnu~tur (7). Bizim olgulamntzm da dordiinde hcpatomcgali saptanrn1~ ve %67 ile en s1k saptanan klinik bulgu olmu~tur.

Primer hepatik amiloidozisli hastalarda, hastahk h1zla scyrettigi ve hastalar k1sa siire i9crisindc kaybcdildigi i9in bu hastalarda spider anjiyom, palmar eritem gibi kronik karaciger hastahklannda gori.ilen bulgular nadirdir (7 ,9, 1 0).

Asit ise Janes ve ark.mn 9ah~masmda (II)% 20 oranmda bildirilirken Park ve ark. nm (7) serisinde %42 oramnda

goriilmii~tiir. Bizim olgulanmlzm isc ii9iinde (%50) asit vard1. ALT vc AST konsantrasyonu bu vakalarda s1khkla yiiksck olup genellikle klinik bulgularla uyumsuz oranda yiikseklik gosterir (5). Park ve ark. nm serisinde (7) ALT olgulann % 86'smda, AST ise olgulann %3Tsinde yiiksekti. Bizim olgulammzm %67'sinde ALT ve AST yiiksekligi vardJ.

Olgulann ikisinde (%33) radyolojik goriintiilemelerde karacigerde yer kaplayan kitle tespit edilmesi iizerine biyopsi yapJlmJ~ti. Diger olgularda ise hepatomegali, karaciger enzim yiiksekligi. asit ve sanltk bulgulan vard1.

Litera1iirde intrahepatik kolestaz ( 12) ve fulminant hepatit (13) nedeniyle ba~vuran primer hepatik amilodozisli vakalar bildirilmi~tir. A<;:tklanamayan hepatomegali ve enzim yiiksekligi olan hastalarda hepatik amiloidozis aymct tamda akla getirilmelidir.

Karacigerde amiloid birikimi oncelikle Disse mesafesinden ba~lar. ilerleyerek kom~u parankim hiicreleri ve

454

siniizoidlerc bask1 yapar. Hepatositlerde atrofiye neden olarak zamanla karaciger parankim hi.icrelerinin yerini allr. Damar duvarlannda gori.ilebilir (I ,2). Nadir olarak Kuppfer hi.icrelcri ve hepatositler i9erisinde globuler olarak arniloid birikimi olan vakalar bildirilmi$tir. Globuler amiloid birikiminin erkcn evre ya da hafif formlarda olabilecegi belirtilmi~tir (14). Sistcmik amiloidozis

dii~iiniilen hastalarda bObrck, gingiva, rektum en stk biyopsi alman organ ve dokulardtr. Kemik iligi aspirasyonu ve abdominal yag aspirasyonunun Kongo klrmlZISJ ile boyanmas1 da tamya yard1mc1 diger yontemlerdir (2,3).

Looi ve ark. (15) morfolojik olaJak karaciger infiltrasyon pateminin sistemik AA veAL arniloid aynmma yard1mct olabilecegini bclirtrni$1crse de. diger 9ah~malarda primer ve sekonder amiloidozis formlan ve arniloidin farkh

biyokimya~al tiplerini aytrt eden spesifik histopatolojik gori.ini.im olmad1gmt belirtrni$1erdir ( 4, 16, 17). Aymc1 tam immi.inohistokimyasal yontemler, klinik ve laboratuar bulgulann yardum ile olabilir. Rutin histolojik incclcmcler ile birikim erken donemlerdc tcspit edilemeycbilir.

Arniloidozis tamst i9in dokunun Kongo kmmztsl ile boyantp polarize l~lkta ~ift kmna ozelliginin goriilmesi a I tm standarttlf.

t

Primer hepatik amiloidozisli hastalarda ortalama ya~am

si.iresi dokuz ay olarak bildirilmi$tir (6). Mayo klinik serisinde (7) ortalama ya~am siiresi 8.5 ay olarak bildirilmi~

olup bu siire bizim hastalanm1zda 3,6 ay ile 90k daha k1sayd1. Bir olgu ise postmortem biyopsi ilc tan1 ald1.

Bunun ncdeni, olgularda karaciger fonksiyonlanmn karacigerde ciddi bir tutulum olana kadar genellikle korurunas1 nedeniyle olgulann hastaneye ge9 ba~vurmas1,

nonspesifik bulgu ve ~ikayetler ile klinige ba$vuran hastalarda i.ilkernizde nispeten daha s1k goriilen diger etiyolojilerin oncelikle dii~iini.ilmesi olabilir.

Sonu9 olarak, PHA hepatomegali ve karaciger fonksiyon testlerinin bozulmasma sebep olan nadir bir durum olmakla birlikte bu tip nonspesifik bulgulan olan hastalarda akla gctirilmesi gereken bir durwndUJ. Bu tiir olgulardan ahnan biyopsilerde mikroskobik olarak siniizoidal ya da globiiler madde birikimleri gori.ildiigi.inde Kongo klrmtzlSI yapt!mast amiloidozis tamsmm erken donemde verilmesine yard1mc1 olabilir.

Erciyes T1p Dergisi (Erclyes Medical Journal) 2007;29(6):451-455

Kaynaldar

1. Abbas AK. Diseases of immunity. l11: Kumar T~ Abbas AK, Fausto N, editors. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th edition. Philadelphia: Elsevier Saunders Company; 2004. p. 258-264.

2. Merlini G, Westermark P The systemic amyloidoses:

clearer unde1~~tanding ofthe molecular mechanisms offers hope for more effective therapies. J Intern Med 2004;

255: 159-178.

3. Merrimen JL, Alkhudair WK, Gupta R. Locali':ed amyloidosis of the urinary tract: case series of nine patients. Urology 2006; 67: 904-909.

4. Buck FS, Koss MN Hepatic amyloidosis: m01phologic differences between systemic AL and AA types. Hum Pathol /991;22:904-907.

5. Gertz MA, Kyle RA. Hepatic amyloidosis: Clinical appraisal in 77 patients. Hepatology 1997; 25: 118-121.

6. Gert:: MA, Kyle RA. Hepatic amyloidosis (primary [AL}, immunoglobulin light chain): The /latural hist01y in 80 patients. Am J Med 1988; 85: 73-80.

7. Park MA, Mueller PS, Kyle RA, Larson DR. Plevak MF. Gertz MA. PrimClly (AL) hepatic amyloidosi~: clinical features and natural history in 98 patients. Medici11e

(Baltimore) 2003; 82: 291-298.

8. Kim SH, Han JK, Lee KJJ. eta/. Abdominal amyloidosis:

spectrum ofradiologicaljindings. Clin Radio/ 2003; 58:

610-620.

9. Kyle RA, Gert:: MA. Primary systemic amyloidosis:

Clinical and lahorat01y features in 474 cases. Semin Hematol 1995; 32: 45-59.

Erciyes T1p Derglsi (Erclyes Medical Journal) 2007;29(6):451-455

Hiilyn .lilgtin .. Jiper Jim:i. l$m SJ)yiU'I: Talrir Crt\111 Pallmglu

10. Kyle RA, Greipp PR. Amyloidosis (AL): Clinical and laborato1y features in 229 cases. Ma.vo Clin Proc /983;

58: 665-683.

11. Janes CH, Lindor KD. Outcome of patients ho.spitali:::ed for complications after outpatient liver biopsy. Ann intern

Med. 1993;118:96-98.

12. Kitamura Y, Yokomori H. Hepatic amyloidosis manifesting se1·ere intrahepatic cholestasis. Intern Med 2005; 44: 675-676.

13. Koklu S, Odemis B, Cengiz C. Yuksel 0, Uskudar 0, Turhan N. Fulminant hepatic failure due to secondary am_vloidosis. Dig Liver Dis 2006; 38:108-210.

14. Agaram N, Shia J, Klimstra DS. eta/. Globular hepatic amyloid: a diagnostic peculiarity that bears clinical significance. Hum Patlzol 2005; 36: 845-849.

15. Looi LM, Sumithrun E. Morphologic differences in the pattern of liver iJ?filtrutimz between systemic AL and AA amyloidosis. Hum Patlzol I 988; 19: 7 32-7 3 5.

16. Chopra S, Rubinow A, Koff' RS, Cohen AS. Hepatic amyloidosis. A histopathologic ana(rsis of primwy (AL) and secondary (AA.).forms. Am J Patlzol 1984; 115: 186- 193.

17. Sen S, Ertan Y, Basdemir G. Renal amiloid birikiminin

ta) ininde Kungu l.mnmsr floresmm. Tiirk Putol~ji Dergisi 2002; 17: 18-33.

455