ALZHEiMER HAST ALIGINDA YENi
GORU~LERNew opinions in Alzheimer's disease
Y ahya Karaman 1
Ozet: Bu makale son ytllarda Alzheimer hastallgmdaki noropatolojik ve norokimyasal bulgulan 6zetlemektedir. Alzheimer tipi demansta mitokondriyal hasar, sinir hucre hasan, noronlarda ve sinapslarda ser;zcz kayzp, sitoplazmik anormallikler, lokalize injlamatuar reaksiyon, amyloidozis, metabolik fonksiyon bozuklugu gibi spesifik bulgular epidemiolojik ve risk faktorleri, molekuler n6ropatolojik bu/gular ve yeni ara$tzrmalar gozden ger;irilmi.ytir.
Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalzg1, Demans, Risk faktorleri
Alzheimer Hastahg1(AH) kortikal demanslann en sJk gortileni ve bilinenidir.Serebral hemisfer sinir hticrelerinde progresif dejeneratif degi~ikliklerle
karakterize entellekttielite ve personalitede ilerleyici global bozukluklar gosteren bir semptomlar toplulugudur. Demans vakalannm yansmdan fazlasm1 te~kil eder ve yakla~1k %7-lO'u 60 ya~
civannda b~lar(l ).
Patolojik ve epidemiyolojik incelemeler AH olarak bilinen presenil demans ile Alzheimer tipi senil demans olarak bilinen senil demans tipleri arasmdaki ya~ smm konusunda suni bir diagnostik aymm gostermi~tir(2). Hastahgm erken veya ge~
ya~larda gortilmesi konusunda aslmda belirgin bir
Erciyes Oniversitesi Ttp Fakiiltesi 38039 KAYSERi Noroloji, D01;. Dr. 1.
Geli§ tarihi: 4 $ubat1997
110
Summary: This article summarizes the neuropathologic and neurochemical findings of Alzheimer's disease in the recent years. The various specific findings in dementia ofthe Alzheimer's type as well as epidemiologic and risk factors, molecular neuropathologic findings and recent investigations such as mitochondrial damage, nerve cell damage, selective loss of neurons and synapses, cytoskeletal abnormalities, localized inflammatory reaction,amyloidosis, and metabolic dysfunction were also reviewed
Key Words: Alzheimer's disease, Dementia, Risk factors
ya~ smm yoktur. 6nemli olan, hastahk i~in semptomlann noropsikoloj ik degerlendirme ir;:inde patolojik kabul edilebilecek ve normal ya~hhktan
ayirtedilmesi gerekli olan bulgular tizerinde bir fikir birligine vanlabilmesidir. <;:tinkti eskidenberi bilindigi gibi kesin tam biopsi veya otopsi ile konulmaktadir(3,4). Noropatolojik bulgulann olmadigi durumlarda AH'nm klinik tams• mtimki.in ve olabilir ~eklinde sJmrh kalmaktadtr(5). Baz1
ara~tmctlar tam i~in beyin dokusunun direkt incelenmesinden once AH i~in gerekli tamnm konulabilecegi gorti~lindedirler( 6).· Ara~tirmalar
otopsi bulgularmm tamy1 % 80-90 oranlannda dogruladJgmi gostermektedir. Ancak kesin tam i~in
noropatoloj ik incelemeler gerekmektedir(7 ,8).
Kesin bir etiyolojik nedene bagh olmayan AH'da bugtin i~in multifaktoriyel modeller tartJ~Ilmaktadir.
Etiyolojik risk faktOrleri yanmda molekliler noropatoloji ve beyin davram~ ili~kileri a~1khk kazanmam1~t•r.
Erciyes Tip Dergisi 19 (2)1 10-1/9, /997
Risk FaktOrleri
Dejeneratif degi~iklikler ivin ya~ bir risk faktoril olmak\a bir\ikte; ar~tmcJiarm yogu baz1 risk faktorlerini belirlemi~lerdir: Genetik yatkmhk (Kromozom 21, 14 ve 19), kafa travmalan, toksik maddeler (aluminyum), vasktiler nedenler (serebrovaskiiler amyloidozis), intlamatuar (akut faz reaktanlan), metabolik (metabolizmanm
yava~Jamas1, mitokondriyal lezyon), enfeksiyoz (atipik ajanlar-yava~ viruslara benzer), demografik karakteristikler ilzerinde durulmu~tur.
Genetik predispozisyon: AH'mn herediter geli~mesi
konusunda saglam deliller bulunrnaktad1r. 6zellikle 70 ya~tan once geli~en vakalarda AH mn % 50'sinden fazlasmda aile hikayesi bulunur (9). Baz1 serilerde% 25 gibi dii~tik oranlar ile %75'\ere varan epidemiyoloj ik tahrninler yap!lml~tlr (1 0,11 ). Son
ara~tJrmalarla aile insidansmm % 35-40 oldugu, hastahk tesbit edilenlerde vakalarm en az yansmda
geyi~in otozomal dominant oldugu belirtilmi~tir. En s1k gortilen genetik anormalligin 14 nolu kromozomda (l4q24.3) yerle~im gosterdigi tesbit
edilmi~tir (12). Spesifik bir gen ve spesifik bir mutasyon izole edilememi~tir. Genetik geyi~
dii~iintilen ailelerin bir ktsmmda Alzheimer amyloid prektirsor protein(APP) belirlenmi~tir Normal APP'ye oranla hticre transfer sentezi 6-7 kat daha fazlad1r. Familiyal AH dii~iintilen ozellikle gey
ba~Iang•vh hastalarda 19q 13.2 bolgesinde apolipoprotein E'nin aym ya~ grubunda demans olmayanlara gore 3-4 kat daha fazla lokalize oldugu
gortilmti~tilr (13). Familiyal geyi~ gosteren Volga Almanlarmda yapJian bir vah~mada zincir halkasmda C21, Cl4, C19' un olmadtgl
gorulmii~tilr. Mitokondriyal DNA incelemelerinde AH ile mitokondriyal DNA degi~iklikleri arasmda bir ili~ki vardtr ama tam olarak identifiye
edilememi~tir (14).
Nee ve arkada~lar1 (15) monozigot ikizlerde %40-50 oranmda her iki viftin hastalandtgm• belirtmi~tir.
incelemeler nongenetik etkilerin daha major rol oynadtgt konusunda agtrhk kazanmt~tlr. Son
ara~ttrmalar herediter/yevresel etiyolojik tart1~malar
Erciyes Tzp Dergisi 19 (2)1 10-119, 1997
Karaman
ve yeli~kili raporlar konusunda uyumlu gortilmemektedir (16). Ba~langiy ya~J 58 olan AH'da otozomal dominant geyi~ %53 olarak
belirtilmi~tir ( 1 0). Hastaltgt 50 ya~tan sonra ba~layanlarda 60-70 ya~tan soma ba~layanlara gore genetik geyi~leri konusunda birbirine yakm oranlar
bulunmu~tur. En biiyiik risk (vakalarm %86'st) gey
ba~langiyh demans bulgulan gosteren aile hikayesiyle birlikte yevre faktoriidiir. Bunlarda otozomal dominant geyi~ daha btiytik oranlarda
bulunmu~tur ( 14, 17). Belirgin bir aile hikayesi var ama tam olarak erken ve gey ya~larda ba~lama
ozelligi konusunda genetik geyi~ tam belirgin degildir. Gev ba~langtyh AH olanlarda ozellikle otozomal dominant geyi~in daha belirgin oldugu fikri yaygmdtr. Blitiin bunlar AH'nm heterojenoz ozelliklerini desteklemektedir. v AH, Down sendromu ile klinik bulgu ve patolojik ozellikleri yoniinden benzerlikler gosterrnektedir. 60
ya~tan once ba~layan AH'da aile hikayesinin fazla olmas1 yine de dikkat vekicidir. AH ve Down sendromunda 21. kromozoma lokalize bir bozukluktan bahsedilmektedir (8, 15, 18). Otuz-40 yJI
ya~ayan Down sendromlu hastalar AH gibi mental ve patolojik ozellikler gosterrnektedir.
Kafa Travma/an: AH'da onernli olytide ytiksek insidans gosteren kafa travmalan rapor edilmi~tir
(I I, 16, 19). Boksor travmalan olarak bilinen "Punch drunk" onemli kognitif ve personalite degi~iklikleri
yapmaktadtr. AH'da gorlilen mental degi~ikliklere
benzer bozukluklann olmast, kan-beyin bariyerinin dagJimasJ ile birlikte kontiizyo serebri geli~mesi,
immiin sisterni degi~tirrnesi sonucunda toksik maddelerin ve viruslann beyine daha kolay giri~
yapmalart, kafa travmalannm AH nedenleri arasmda incelenmesini gtindeme getinni~tir. Tekrarlayan mikrotravmalar yanmda major kafa travmalarmdan sonraki 5-7 ytlm, AH geli~imi ivin onemli risk olabilecegi belirtilmi~tir. Travmalar beyinde norofibriler yumak ve amyloid birikimine neden olabilir(19).
Norotoksin/er: iskandinav tilkelerinde, organik solventler ve endtistriel boyalarla kronik
111
ugra~anlarda ytiksek oranlarda demans rapor
edilmi~tir(13,20). Gtinde 1 paketten fazla agrr sigara ic;imi mtimktin risk faktortinti gostermektedir.Diger endtistriel toksinler ve hava kirliligi de Alzheimere benzer demans tablosuna yol ac;ar. Metallerin ve bunlar arasmda ozellikle aluminyum(Al)'un AH geli~imine neden oldugu gosterilmi~tir (21 ). iyonik Aluminyumun bazt enzimleri inhibe ettigi bilinmektedir. Aluminyum muhtemelen gtdalarla ozellikle de su ile ahnmaktad1r. Ancak deneysel incelemelerle d1~ardan verilen aluminyumun AH'da gortilen spesifik patolojik degi~iklikleri yapmadtgt gortilmti~ttir. Otopsi bulgulannda beyinde ·ytiksek oranlarda AI konsantrasyonu bulunmu~tur. AI 'un k1sa stireli haftza bozuklugu olanlarda anormal derecede depolandtgt belirtilmektedir. Ancak vticutta ve beyinde AI miktanm azaltan faktOrlerin AH tedavi edici ozellik gostermedigi goriilmti~ttir.
AI depolanmasmm da genetik bir faktOrden kaynaklanan anza sonucu olu~tugu belirtilmektedir.
Baz1 epidemiolojik incelemeler AI ve organik solventlerle AH arasmda bir ili~ki gostermemi~tir
(11,13,20).
Vaskiiler hastailklar: AH ic;in serebral vasktiler hastahklar risk faktOrti olarak goriilmektedir. Ya~h
kadmlarda miyokardial enfarktm, o1abilir AH'm artttrdtgt veya onemli risk olu~turdugu belirtilmi~tir
(12). Bu durum beyin arterlerindeki okltizyonlar sonucu da goriilmti~ ve bunun serebral amyloid- birikimine neden oldugu belirtilmi~tir (22).
CERAD'm noropatolojik inceleme raporlan AH ile birlikte demansm %34 oranmda goriildtigti, kesin SVH olanlarda daha sonra AH gibi yaygm serebral atrofi ile birlikte AH patolojik bulgulannm oldugu otopsi incelemeleri ile teyid edilmi~tir (23). Brun ve Englund (24) AH dti~tintilen hastalarm otopsi incelemelerinde hastalann %60'mda Binswanger hastahgt ile uyumlu beyaz madde degi~iklikleri
tesbit etmi~tir. Nororadyolojik incelemeler norolojik olarak intakt olan hastalarm %15-30'unda vasktiler
degi~iklik ozellikle de beyaz madde anormallikleri
gostermi~tir (22,25).
Hipoksik-iskemik beyin hasan da demans nedenidir.
112
AH d1~mda serebral vasktiler demans ikinci grubu
olu~turmaktad1r. Ancak her zaman ic;in miks demanst dii~iinmeli ve vaskiiler demans tesbit edilenlerde AH geli~me riski olabilecegi hattrlamahdtr (26,27).
Demograflk Faktarler: Ya~ onemli bir risk faktorii olarak goriilmektedir. AH ya~hhgm hizlanmasi
~eklinde tarif edilmektedir (14, 28). Bu daha c;ok beynin ya~lanmast ~eklindedir. Ya~a bagtmh
degi~iklikler olarak AH nedeni ~eklinde bir deli!
gosterilememi~tir. ileri ya~ hastahgmm olmas1 nedeniyle normal ya~hhga bagh fizyolojik
degi~ikliklerin patolojik stmrlar iyine girmesi AH olarak bilinmekte fakat bunun btittin ya~hlarda
olmamasi bu konudaki tek delilin ileri ya~hhk
olmadigmi gostermektedir. Epidemiyolojik incelemeler ya~m artmas1 ile hastahk insidansmm belirgin olarak artttgmi gostermektedir(29). AH'da trk ve seks fark1 yoktur. Ancak bir k!Slm epidemiolojik inceleme ve ara~ttrmalar kadmlann risk faktOrlerine daha az bagtmh oldugu konusundadrr (2,30). Bilinmeyen c;evresel ve ki~isel
faktorler tam bir aytkhk getirmemi~tir. Menapoz doneminde spesifik olmayan hormonlann, birden fazla X kromozomuna bagh genetik predispozisyon bunda rol oynayabilir. Baz1 ara~tlrmalar da kadm erkek oramm 211 olarak gostermektedir (31,32).
Burada bir X'e bagh dominant gec;i~ de soz konusu olabilir. Piruvat dehidrogenaz kompleks proteininin AH' da az oldugu ve bunun X kromozomuna kodlu oldugu belirtilmektedir (I ,33). Ulkeler aras1 farkhhklar tesbit edilmemi~tir. A~agt yukan her tilkede birbirine _yakm oranlarda insidans gostermektedir. Baz1 farkhhklar tam yakla~Immdaki degi~ikliklerden kaynaklanabilir.
Diger risk faktOrleri arasmda laboratuar incelemelerinde viral bir etiyolojiden de bahsedilmektedir.Ancak bu tam olarak izole
edilememi~tir (34). Tiroid hastahklan ozellikle kadmlarda onemli risk olarak gosterilmi~tir (35).
immtin sistem incelemeleri yOk onem)i deliller
gostermemi~tir (36).
Erciyes Tip Dergisi 19 (2)110-119, 1997
Noroanatomi ve Patofizyoloji
AH'nm kesin tams1 eskidenberi bilindigi gibi biopsi ve otopsi bulgulanna dayanmaktad1r (I ,3,5,6,22).
Son y11lara kadar norofibriler yumaklar ve senil plaklann varhg1 tam konulmasmda yeterli
gorlilmti~ttir. Lif yumaklanm te~kil eden hticre govdeleri ic;;inde yani aym noronlarda AI birikimi oldukc;;a dikkati c;;ekrni~tir. Hastahkla ilgili bu bulgular beyinde baz1 bolgelerde yogunla~Ir.
Hipokampal ve amygdalloid alanlarda, on beyinde ve beyin sapmda Meynertin bazal nukleusu gibi spesifik baz1 nukleuslarda, ortabeyinde raphe nukleusunda ve anterior pontin seviyede lokus seruleusda daha c;;oktur (2,37).
Normal ya~h beyinlerde de hipokampal bolgede hafifsenil plaklar bulunmu~tur. AH'da kontrollerden 39 defa daha fazlad1r (38). Senil(neurotic) plaklar ekstraselltiler arahkta ve noronal dejenerasyon sonucu husule gelmekte olup bu bir amyloid protein birikimidir. Bunlar yurnaklardan farkhd1r. Bazilanna gore AH ic;;in spesifik degildir. Ya~m artmas1yla da gortilmekte belki de ileride AH geli~eceginin bir belirtisi gibi bakJ!maktadir. Bazen de ciddi demanslarda gortilmemi~tir (39). Fibriller yumaklar gibi toplu halde bulunmazlar, korteks boyunca daha c;;ok amygdalloid bolgeler, korpus striatum ve limbik sistemde olur. Plak!ar ve yumaklar subkortikal
yerle~imli de olabilir.Talamus,hipotalamus ve mamiller cisimde gortiltirler. Diger dejeneratif hticre
degi~iklikleri ve noronal inkltizyonlar normal
ya~hlardan farkh olarak daha c;;ok hipokampustad1r (8, 19).
Noronal kay1p AH'nm diger s1k gortilen bir ozelligidir. Neokortekste geni~ noronlan tutar. En c;;ok hticre kayb1 temporallobdadrr. Bazal nukleus ve lokus seruleus gibi beyin sap1 nukleuslannda noronal kay1p, norofibriler yumak sayisiyla orantlh degildir, ancak plak te~ekktiltiyle ilgisi oldugu belirtilmektedir (1,12,13). Midfrontal ve inferior parietal alanlar etrafmda ve temporal lobda fonksiyonel sinapslarda azalmalar gortilmti~tlir
(39,40). Temporal lob strlikttirlerinin kortikal bolgelerle ilgili fonksiyonel konneksiyonu bu
Erciyes Tip Dergisi 19 (2)1 10-119, 1997
Karaman
~ekilde kesilmesi veya engellenmesi AH'da haf1za ile ilgili defektin s1k olmasJy!a uyumludur. Kortikal dejenerasyon parietal strtikttirlerdeki diskonneksiyon sonucu dikkat ile ilgili fonksiyon bozuklugu meydana getirir. AH gri cevheri tutmaktad1r, ama beyaz cevher turulumu da olur.
Bu, kirnyasal degi~ikliklere neden olur. Parkinsonla birlikte olmas1 %35-55 oramndad1r (41).
Noronal kay1p Meynertin bazal nukleusu, raphe nukleusu ve lokus seruleusda siktJr. Bu norotransmitterlerdeki azalmayla birlikedir.
Meynertin bazal nukleusu kolinerjik enzim ihtiva eder. Korteks ve hipokampus arasmdaki kolinerjik projeksiyonu saglar. Hastahgm erken doneminde kolinerjik noksanhklar tesbit edilmi~tir. Kolinerjik projeksiyon sistemlerinde dejenerasyon haf1za kaybma neden olan onemli ve erken geli~en bir semptomun yaratlcisidrr (1,3,22,42). Noradrenerjik ve serotoninerjik sistem anormallikleri locus soureleusda ve raphe nukleusunda noronal kay1p ile ilgilidir. Somatostatin gibi normal kommunikasyonda rol oynayan enzimlerde de azalmalar olur. Noron kayb1 beynin gros anatomik
degi~ikligine neden olur. Ventriktillerde geni~leme,
kortikal bantta incelme, sulkuslarda geni~leme,
parankim hacminde azalma, beyin atrofisi ~eklinde
kendini gostermektedir. Talamus, bazal ganglionlar, temporal loblar etrafmdaki voltim azalmas1 gortinttileme metodlannda en bariz ozelliktir.
Noropsikolojik incelemeler tamda yiiksek oranda yardimcJdJr. Bu bulgulann gortintiileme metodlanyla birle~tirilmesi gerekir. AH'da beyin metabolizmasmm incelenmesi sonucu anterior ve posterior assosiasyon alan!annda metabolik aktivitenin azaldigi goriilmii~ttir ( 4, 24, 27). Daha ciddi olarak posterior temporal, kom~u parietal ve oksipital bolgeler daha fazla etkilenmektedir.
Serebral metabolizmanm azalmasi kognitif defisit ornekleriyle ili~kilidir (43,44). Frontal alanlarda metabolizmanm azalmas1 demansm ciddiyetiyle yakmdan ilgilidir (37,43).
HUcre seviyesinde defektif glikoz metabolizmas1
gosterilmi~tir. Glikoz kan seviyesi yiiksek olmasma
113
ragmen kullanmn dti~tik bulunmu~tur (2, 12). Normal
ki~ilerde kan giikoz seviyeleri ytiksekten normale dondtigli zaman hafu:a fonksiyonlan dlizeldigi halde AH'da dtizelme olmaz. Bir k1sliD .yah~malarda beyin sol yanmda relatif olarak hipometabolizm gosterilmekle birlikte bu olay simetriktir.
AH'nm predominant ozelliginin diffilz plaklar, noronal atrofi, gliozis, norofibriler yumaklar ve grantilovakuoler degi~ikler oldugu gilntimtizde de kabul edilmekte ve bunlar en onemli patolojik ozelliklerini olu~turmaktad1r. Ancak CERAD. (Consortium Establich Registry for Alzheimer's disease, 1995)'m AH'nm noropatolojik dogrulanmas1yla ilgili ~ah~malarmda PH gibi patolojik gortintimtin olmas1 a~1smdan bu iki hastahgm onemli ol.ytide birlikte bulunabilecegi rapor edilmektedir (23). AH olanlann %20'sinde Parkinsonun primer ozeiliklerini gosteren nigra}
dejenerasyon, subkortikal Lewy cisimcigi daha .yok substantia nigra, lokus seruleus ve nuk!eus bazaliste
gortilmil~ttir (2,41 ,45). Lewy cisimcigine anterior singu1at girus ile neokortekste ytiksek oranlarda rastianabilir. Nigra! dejenerasyon ile beraber hipokampal sklerozis, frontal lob dejenerasyonu ve mezolimbokortikal dejenerasyonun onemli olabilecek ozellikler te~kil ettigi belirtilmi~tir
(7,8,24). Talamus ve hipotalamusda hafif gliozis, AH ile beraber Parkinson olan vakalarda onemli ozelliklerdir. Diffilz plaklarm sadece kortikal
yerle~imli degil aym zamanda korpus striatum, serebeilum, diensefalon, hipotalamus gibi subkortikal yapilarda da oldugunu hat1rlamak gerekir.
Elektrofizyolojik incelemeler altta yatan dejeneratif pro-resin varhgm1 gosterir. Uyanlma potansiyellerinde uzam1~ latans cevaplan, ge.y Iatans potansiyellerinde ampiitild dil~likltigti yanmda latanslarda belirgin gecikme olmaktad1r. Hastahk ilerledik.ye bu daha da beiirgin hal almaktad1r.
EEG'de beyin elektrik aktivitesinde yava~Jamalar
olur (46).
114
Molekiiler Noropatoloji
AH'nm anatomik patolojisi ile ultrastriiktilrel ozeliikleri geni~ olarak tartJ~Ilmasma ragmen molekiller patolojik ozellikleriyle ilgili bilgiler pek eski degildir.
Alzheimer tipi demansta amyloid plaklann gortinilmti bir nevi anahtar rol oynamaktad1r. Kesin tam i.yin de en onemli bulgulann ba~mda
gelmektedir( 4 7). Amyloid plaklann olmadigi durumlarda atrofi ve norofibriler yumaklarm varhg1 halinde bile kesin tam ~tiphelidir. Yeni
ara~tlrmalarla amyloidin molektiler ve selliller norobiyolojisi tartJ~Ilmt~tlr. Alzheimer amyloid protein prekilrsor proteinden olu~makta ve bu
·prektirsorti veya kendisi daha .yok 21 nolu kromozomda bulunmaktad1r. Amyloidojenik fragmentlerden fibril te~ekkillti ile olu~maktadtr. AH patogenezisinde amyloidin erken geli~en bir patoloji olmas1 da onemlidir. Daha .yok aiievi vakalarda diger patolojik bulgu1ardan daha erkendir (48).
C21 trisomi veya Down sendromu ile aym patolojik ozelliklerin payla~IImasJ amyloid plaklann ve norofibriller yumaklann bulunmas1 ~eklindedir. AH beyinlerinde amyloidin sinir u~lan ~evresinde hasara neden o1dugu belirtilmektedir. Baz1 ara~trrmalarda
da amyloidin a~m kalsiyum birikimini engelleyerek noron1arda koruyucu ozellikleri oldugu belirtilmi~tir
(49). Ampophilic baz1 fragmentlerin deterjan ozelliklerinden dolayt peptidleri korudugu ve bu kontrol mekanizmasmm amyloid birikimi oldugu zaman pek milmktin olmadJgJ konusunda deneysel
~ah~malar vard1r (50). Dens amyloidin, insolubl Beta A4 peptidlerden te~ekktil ettigi belirtilmektedir (1,12). Otopsi ve biopsi .yah~malan AH klinik kognitif fonksiyonlan ile amyloid birikimi arasmda bir korelasyon oldugunu gostermektedir, daha .yok plak daha ya~h hastalarda gorillmil~tilr ( 18,50).
Norofibriler yumaklar ve cytoskeletal(hiicre stoplazmaszyla ilgili) anormallikler: AH'nm ikinci
Erciyes T1p Dergisi 19 (2)1 10-119, 1997
onemli patolojik ozelligi norofibriler yumaklardtr.
Dejeneratif beyin hastahklannda norofibriler yumaklar ryift heliksal filamentler ve dtiz filamentler
~eklindedir. Bunlarm yanmda flamentOz intranukleer inkltizyonlar AH yanmd~ Pick hastahgt ve progress if supranilkleer palside goriilmti~tiir (13,51). Bu materyalin birikimi injilriye noronal bir cevap olarak
yorumlanmt~ttr. <;ift sarrnalh flamentler tau proteinlerin anormal birikimi sonucu
olu~maktadtr.Tau proteinin altt btiytik forrnu izole
edilmi~tir. Tau proteinleri mikrottibtil ile birlikte bulunan protein grubuna aittir ve fosforilasyonun bir ktsmmdan sorumludurlar. Polimerize tubilin ile birliktedir, mikrotiibillerin ozelliklerini
degi~tirebilirler. Uzun sinir hilcre aksonlannda
te~ekkiil edebilir. Normal beyinde tau proteinler aksonlarda yilksek konsantrasyonlarda olabilir.
immtinokimyasal olarak tau proteinlerinin myelin kthft zincmne benzedikleri belirtilmektedir (12,13,47). Hipokampus, parietal ve frontal kortekste ser;:ici olarak tau proteinleri anormal fosforilasyonu agreve eder; ryift sarmalt heliksel flamentlere donti~mesini kolayla~tmr. <;oztilmu~ ryift sarrnalm flamentler jel elektroforezis teknikleriyle analiz edilebilir. AH'da fosforile olmu~ tau proteinlerinin A68 protein olduklan, ytiksek molekiil agtrhga sahip oldugu belirtilmektedir (1,9,52). <;ift sarrnah filamenlerin olu~umunda tau proteinleri ile birlikte Ca/calmoduline bagh protein kinaz, tilbiline bagh kinaz ve protein kinaz C anormallikleri de sorumlu tutulmu~ ancak bu kinazlann AH patogenezisinde ne ttir bir rol oynadtklan tam olarak ar;:lkhk kazanmamt~tJr.
Norofibriler yumaklann te~ekkti!Unde ubiquitin gibi nontau maddelerin onemli rolii oldugu belirtilmektedir (3,40,53). Fosforile olmu~
proteinlerle r;:apraz reaksiyona girerek r;:ift heliksal filament absorbsiyonuna neden olurlar. Bu filamentler aym zamanda mitokondrial birikim gosterirler, r;:ift sarmah flamentlere mono ve poliklonal antikorlar mitokondrial elektrod transport zincirinin complex I komponentinde identifiye
edilmi~tir. Diger mitokondriyal komponentlere antikorlarda de olabilir (alfa ketogluterat dehidrogenaz kompleks Elk komponenti). Noron hiicre sitoplazmast transport aktivitesi ile matabolizmada yava~lama olmaktadtr (8,53).
Et:ciy_es Tzp D.ergisU!L{2)110~1.19,J.9Q7
Karaman
Akut faz reaktanlanlinjlamasyon: Zaman zaman AH'da otoimmtin veya diger inflamatuar komponentlerin olabilecegi tartJ~tlmJ~tJr ( 1,21 ).
Sirkillatuar beyin dokusuna kar~I geli~en antikor seviyelerinde artma, klasik inflamatuar hticrelerin azalmast bu ihtimalleri dti~tindtirmti~ttir. AH'da lokalize inflamatuar hticre reaksiyonu son 5-6 y.tldtr
tartt~tlmaktadtr. Patolojik olarak husule gelen norofibriler yumaklara, senil plaklara immtinokimyasal spesifik bir antikor
gosterilememi~tir. Fakat plaklarda akut faz reaktanlan bulunmu~tur (3,49). BOS ve serumda da tUmor nekrotik faktOrtin ytiksek oldugu dikkati
r;:ekmi~tir. Bunun yanmda citokun ntikleer faktortin Alzheimer amyloid artimmi agreve ettigi
belirtilmi~tir. Akut faz reaktanlarm mikroglial reaksiyonlara girdigi gorillmti~ ve bunun indirekt olarak plak te~ekktililnde rol oynayabilecegi
belirtilmi~tir. Ama inflamatuar bir reaksiyon varhgmda bunu presipite eden faktorlerin varhg1 tam olarak ortaya konamamt~tJr. Eger inflamatuar bir reaksiyon varsa bu kroniktir ve antienflamatuar ajanlann da tedavide etkili olrnadtklan gorillrnti~tiir
(47,21).
Naron kaybz ve sinapslar: AH'nm ilk patolojik tantlanndan en onemlisi ~Uphesiz ki noron kayb1du.
Kortikal ve subkortikal geni~ noronlar daha once atrofiye olmaktad1r. Nukleus bazalis kompleksinde kolinerjik hiicreler,raphe hilcrelerinde serotoninerjik hticrelerde kay1p belirgin haldedir (9). Kognitif fonksiyonlarda azalmanm derecesiyle birlikte bu anatomik lezyon gosterilmi~tir(54,55).
Synaptophisin ve diger sinaptik proteinlere antikorlar immtinokimyasal analizlerle fzole
edilmi~tir. Belirgin bir sinaps kaybt oldugu
gortilmil~ttir(39).
Mitokondriyal ve oksidatif lezyonlar: Stiksinik dehidrogenaz aktivitesinde artma, diger mitokondriyal marker enzimlerinde artrna erken
ba~langtryh AH'da gorUlmii~tilr. Anormal mitokondriyalarm gortilmesi amyloid birikimi ile birlikte olmaktad1r. Parietal ve frontal loblarda daha fazla olmak uzere glikoz oksidasyonunda azalma
beyin perfiizyon ryah~malannda
gosterilmi~tir(49,56). Glikoz ve oksijenin uygunsuz kullamm1, otoregtilasyon bozuklugu noron k~ybma
115
sekonder bir durumdur. Mitokondrial piruvat dehidrogenaz kompleksi, alfa ketogluterat dehidrogenaz kompleksinde azalmalara baghd1r.
AH'da fibroblastlarm alfa ketoglutarat dehidrogenaz kompleksini normalden %50-70 oranmda daha fazla azaltttgJ gortilmii~tiir(13). Hormonal degi~ildikler ve beslenme degi~ikliklerinin fibroblast aktivitesini etkiledigi, bunun da enzim defektlerine neden oldugu belirtilmektedir(42). Bu konuda daha yok E2k ve Elk gen anormalliklerinin etkileri
ara~tmlm1~ ancak immiinokimyasal incelemeler pek olumlu sonuylar vermemi~tir(l ,45). Piruvat dehidrogenaz ve glutamat dehidrogenaz enzim aktiviiesinde normal kontrollere gore artmalar
bulunmu~tur. Glutamin oksidasyonunda meydana gel en %15-20 azalma fibroblast metabolizmasmt etkilemekte, bu da TCA siklusunda ketoglutamat dehidrogenaz kompleksi etkilemektedir. Bunun tersine glukoz, piruvat/malat metabolizma htzmda
degi~iklikler gortilmemi~tir (8, I 0).
Norotransmitterlerdeki degi$iklikler de bu oksidatif metabolizma azalmas•yla ilgili gorlilmektedir, ozellikle kolinerjik fonksiyon yetmezligi bliyiik oranda oksidatif anormallikle ilgilidir. Diger yandan katekolamin sentezinde de azalma husule gelmektedir. Glutamat ve dopamin gibi eksitotoksik norotransmitterlerin sahmmmda artmanm nedeni biiyiik bir ihtimalle yine buna baghdtr.
Hirano cisimcigi birikiminin bak1r metabolizmasmda herediter bir anormallikten
olu~tugu bilinmektedir. Bu sitokrom a ve a3 oksidaz yetmezligi yapmakta dolayh yoldan amiyloidozise neden olmaktadtr. Oksidatif hasar aym zamanda serbest radikallerin olu~umunu arttmr; bu hiicre ollimilnde temel mekanizmayt te~kil eder(2, 12).
Serbest radikaller mitokondriyal DNA defektine neden olan en onemli unsurdur. Nonmitokondriyal hi.icrelerde de aym hasar olu~ur. Her haliikarda oksidatif lezyonlar noronlarda erken olilme neden olrnaktadtr.
Wernicke-Korsakoff sendromunda da m'tokondriyal enzimlerdeki degi~iklikler tiamin yetmezligi yapar.
AH'da oldugu gibi nukleus bazalis kolinerjik noronlannda kaytp vard1r.Yine Parkinson
116
hastahgmda da mitokondriyal anormallikler bulunmu$tur(ozellikle comlex 1 elektron transport zincirinde) (18,34,49,57).
Mitokondriyal hasar daha c;:ok mezial temporal lob, biparietal, bifrontal kortekste transsinaptik dejenerasyona neden olur. Beyin bolgelerindeki bu seyicilik AH klinik beyin-davrant~ ili~kileri ile de paralellik gostermektedir. Kolinerjik hi.icrelerdeki kay1p bilindigi gibi geni~ kolinerjik hilcrelerde daha erken olur. Bunlar da retikiiler aktive edici sistem rostral bolgeleri, septum, diagon;:~l bant ve Meynert'in bazal nukleuslanndad1r. Bu degi$iklikler AH'da %80 oranmda tesbit edilir. Kolinerjik yetmezlik ile haflza ve ogrenme fonksiyonlart arasmda ili$ki vardtr. Serotonerjik yetmezlik
davram~larla ilgili fonksiyonlan etkilemektedir.
Serotonerjik yetmezlik de daha c;:ok dorsal raphe nukleusundad1r. Noradrenerjik yetmezlik locus ceruleusdaki hilcrelerde kay1ptan dolaytdir. Bunun da depresif semptomlarla ili~kisi
vardtr(11,21,51 ,58,59).
AH'da norodejeneratif degi~ikliklerin
komunikasyonu saglayan bolgelerle ili$kilerini
ara~t1ran baz1 otorler, bu bolgelerdeki dejeneratif
degi~ikliklerin erken donemlerde olu~tugunu
belirtmektedir (60,61). Hipokampus, parahipokampus, parietal lob ve mediotemporal bolgelerde morfolojik ve fonksiyonel bozukluklar
ara~tJrmalann hemen hemen hepsinde gosterilmi~tir.
Lokus seruleus ve frontal lob arasmdaki b~glantJnm
bozulmast ve noradrenerjik projeksiyon degi~imi
daha belirgin olmak i.izere, dopamin beta hidroksilaz,noradrenalin sentez enzimleri frontal lobda daha fazla azalmaktadtr ( 42,62). Parietal lobdaki noradrenalin konsantrasyonu ile locus COeruJeusdaki noron sayiSI arasmda ili~ki vard1r ( 42) ve AH aminerj ik bey in sapt nukleuslannda
ba~lamaktad1r (13). Lokus ceruleusdaki noron kaybmm AH ba~lang•c;: donemlerinde olu~tugu belirtilmi~tir (23,45).
Alzheimer hastahgmda noropatolojik ozelliklerin bir k1smJ tam koydurucudur. Ancak etiyolojiye yonelik patolojik bulgulann elde edilmesi hastahgm tedavisinde onemli ilerlemeler saglayacakt1r.
Erciyes Tip Derg_isi 19 (2)/J0-119, 1997
KAYNAKLAR
1. Lezak MD. Neuropsychological Assessment. Third Ed. Oxford University Press,New York 1993,pp 200-221.
2. Friedland RP. Alzheimer's disease. Clinical features and differential diagnosis.Neurology
1993;43(Suppl 4):45-51.
3. Boller F,Lopez OL,Moosy J.Diagnosis of dementia:Ciinicopathologic correlations.
Neurology 1989;39:76-79.
4. Meiran NM,Stuss DT,Guzman A.Diagnosis of dementia.Arch Neural 1996;53: 1043-1054.
5. Me Khann G,DrachmanD,Folstein M. et a/. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease:
Report of the NJNCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology 1984;34:939-944.
6. Corey-Biom J, Tha/LJ, Ga/asko D, et a/.
Diagnosis and evaluation of dementia.
Neurology 1995;45:211-218.
7. Botwinick J, Storandt M. Berg LA.
Longitudinal behavioral study of senile dementia of the Alzheimer type. Arch Neural 1986;43:1124- 1127.
8. Forst/ H,Burns A,Luthert P,Cairns N,Lantos P.
Neurologic signs in Alzheimer's disease: result of a prospective clinical and neuropathologic study. Arch Neural 1992;49:
1038-1042.
9. Welsh KA,Butters N,Hughes JP, Mohs RC,Heyman A. Detection and staging of dementia , in Alzheimer's disease. Arch Neural 1992;49:448-452.
10. Farrer LA,Myers RH,Cupp/es LA et a/.
Transmission and age-at-onset patterns in familial Alzheimer's disease. Evidence for
heterogenity. Neurology 1990;40:305-403.
11.Rocca WA,Amaducci LA,Schoenbenrg BS.
Epidemiology of clinically diagnosed Alzheimer's disease Ann Neural 1986; 19:415-424.
12. Blass JP.Pathophysiology of the Alzheimer's syndrome. Neurology 1993;43(Supp/ 4):25-38.
Erciyes Ttp Dergisi 19 (2)110-119, 1997
Karaman
13. Katzman R, Terry R, DeTeresa Ret a/. Clinical, pathological and neurochemical changes in dementia. Ann Neural 1988; 2 3:138-144.
14. Mayeux R, Sano M, Chen J et a/. Risk of dementia in first degree relatives of patients with Alzheimer's disease and related disorders. Arch Neural 1991,48:269-273.
15.Nee LE, Eldridge R, Sunderland T et a/.
Dementia of Alzheimer type. Clinical and family study of 22 twin pains . Neurology
1986;36:359-363.
16. Mortimer JA, Graves AM Education and other socioeconomic determinants of dementia and Alzheimer's disease. Neurology 1993;43(Suppl 4):39-44.
17. Coria F, Gomez de Caso, Minguez L et a/.Prevalence of age associated memory impairment and dementia in a rural community.
J Neural Neurosurg Psychiatry 1993;56: 973- · 976.
18. Tierney MC, Fisher RH, Lewis AJ, et a/. The NJNCD-ADRDA Work Group criteria for the clinical diagnosis of probable Alzheimer's disease. A clinicopathologic study of 57 cases.
Neurology 1988;38:359-364.
19. Chandra V,Kokmen E,Scohenberg BS et a/.Head trauma with loss of consciousness as a risk factor for Alzheimer's disease.
Neurology 1989;39:1576-1578.
20. Silverman SE, Tran DB, Zimmerman KM, Feldon SE.Dissociation between the detection
and perception
Alzheimer's disease.
44: 1814-1818.
of motion in Neurology 1994;
21. Reisberg B. Alzheimer's disease: The clinical syndrome, diagnostic and etiologic importance.
Acta Neural Scand 1990;129 (Suppl 129):2-6.
22. Blessed G, Tomlison BL, Roth M The association between quantitative measures of dementia and of senile change in the cerebral gray matter of elderly subjects. Br J Psychiatry 1988;114:797-811.
23. Gearing M. Mirra SS, Hedreen JC, Sumi SM, Hansen LA, Heyman A. The Consortium to Establish a Registry for A I z he i m e r 's Disease (CERAD). Part XNeuropatho/ogy
117
confirmation ofthe clinical diagnosis of Alzheimer' disease. N e u r o I o g y 1995;45:461-466.
24. BrunA, Englund E. A White matter disorder of dementia of the Alzheimer type :a pathoanatomical study.Ann Neural
1986; 19:253-262.
25. Steingart A, Hanshinski VC, Laue C et all : Cognitive and neurologic findings in demanted patients with diffuse white matter lucencies on computed tomographic scan. Arch Neural 1987;44:36-39.
26. Chui HC, Wictoro.ff JI, Margolin D et all : Criteria for the diagnosis of ischemic vascular demantia,proposed by the state of California Alzheimer's Disease Diagnostic and Treatment
· Center. Neurology 1992;42:473-480.
27. Erkinjuntti T, Laaksonen R, Su/kava R et al.Neuropsychological differentiation between normal aging, Alzheimer's disease and vascular dementia. Acta Neural Scand 1986; 7 4:39 3-403.
28. Brayne C, Calloway P. Normal ageing, impaired cognitive function and senile dementia of the Alzheimer's type: A continuum. Lancet 1989;4: 1265-1268.
29. Erkmjuntti T, Ketonen L, Sulkova R, Sipponen J, et a/. Do white matter changes on MRJ and CT differentiate vascular dementia from Alzheimer disease? J Neural Neurosurg Psychiatry /987; 50:37-42.
31. Koivisto K, Reinikainen KJ, Hanninen T, Vanhanen M, et a/. Prevalence of age- associated memory impairment in a randomly selected population from eastern Finland. Neurology 1995;45:741-747.
32. Masur DM, Sliwinsky M, Lipton RB, Blau AD.
Neuropsychological prediction of dementia and absence of dementia in healthy elderly persons.
Neurology 1 994;44: 1427-1432.
33. Morris Jc, Nc Keel DW, Storandt Met a/. Very mild Alzheimer's disease: Informant based clinical, psychometric and pathologic distinction from normal aging. Neurology 1991;41:469-478
34. Forst/ H,Levy R,Burns A,Luthers'P,Cairns N.
lt8
Pathways and patterns of cell loss in verified Alzheimer's disease. Behavioural Neurology 1994; 7:175-180.
35. Hyman BT, Van Hoesen GW,Damasio AR.
Memory-related neural systems in Alzheimer's disease: An anatomic study. N e u r o I o g y 1990;40: I 721-1730.
36. Rogers J, Mufson EJ. Demonstrating immune- related antigens in Alzheimer's disease brain tissue. Neurobiol Aging 1990;1 1:477-479.
37.Khachaturian S. Diagnosis of Alzheimer's disease. Arch Neural 1985;42: 1097-1110.
38. Sulkava R, Wikstrom J,Aromaa A, et a/.
Prevalence of dementia in Fin7and. Neurology 1985; 35: 1025-1029.
39. Terry RD, Masliah E, Salmon DP et a/.
Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer's disease. Synapse loss is the major correlate of cognitive impairment.
Ann Neural 1991;30:572- 580.
40. DeKofsky ST, Sche.f!SW Synapse loss in frontal cortex biopsies in Alzheimer's disease: Correlation with cognitive severity. Ann
Neural 1990;27:457-464
41. Ditter SM, Mirra SS. Neuropathological and clinical features of Parkinson's disease in Alzheimer's disease patients. Neurology 1987;37:754-760.
42. 1chiyama Y, Arai H, Kosaka K, Jizuka R.
Morphological and biochemical changes in the cholinergic and monoaminergic systems in Alzheimer-type demantia. Acta Neuropathol
1986;70:1 12-116.
43. Levy ML, Miller BL, Cumming JL, ·Fairbanks LA, Craig A. Alzheimer disease and frontotemporal dementia. Arch Neural
1996;53:687-690.
44. Peavy GM, Salmon DP, Rice VA et a l . Neuropsychological assessment of severely demented elderly. Arch Neural 1996; 53:367- 372.
45. Maleux R, Stern Y, Spanton S. Heterogeneity in dementia of the Alzheimer type:Evidence of subgroups: Neurology 1985;35:453-461.
46. Pelosi L, Holly M, Slade T et a/: Event-related potential(ERP) co,rrelates of performance of
Erciyes Tip Dergisi 19 (2)1 10-119, 1997
intelligence tests. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1992;84:515-520.
47. Refolo LM. Wittenberg IS, Friedrich VL et a/.
The Alzheimer amyloid procursor is associated with the detergent-insoluble cytoskeleton. J Neurosci 1991; 11:3888-3897.
48. Selkoe DJ. The molecular pathology of Alzheimer's disease. Neural 1991;6:487-498.
49. Tanzi RE, Geroge-Hyslop PS, Gusella JF.
Molecular genetics of Alzheimer's disease amyloid J Bioi Chem 1991;266:20579-20582.
50. Yankner BA, Mesulam MM. Beta-amyloid and the pathogenesis of Alzheimer's disease. N Eng J Med 1991;325: 1849-1857.
51. Goldman JE, Yen SH. Cytoskeletal protein abnormalities in neurodegenerative disease.
Ann Neural 1986; 19:209-223.
52. Hutton JT. Dementia. Neurologic Clinics.
1986;4:329-410.
53. Forst/
H.
Burns A, Levy R, Luther! P ,Cairns N, Lantos P. Clinical and neuropathological correlates in Alzheimer's disease. PsychologicalMed 1992;22:877-884.
54. Lines CR,Dawson C,Preston GC,Reich S,Foster C. Memory and attention in patients with senile dementia of the Alzheimer type and in normal elderly subjects. J Cl Exp Neuropsychol I991; 13:69I-702.
55. Reisberg B,Ferris SH,Franssen E,Kluger A.Age associated memory impairment. The clinical syndrome. Dev Neuropsychol 1989;2:401-412.
Erciyes Tzp Dergisi 19 (2) /10-/19, 1997
Karaman
56. Sims NR, Finegan JM, Blass JP et al.Mithocondria/ function in brain tissue in primary degenerative dementia. Brain res
1987;436:30-38. •
57. Morris JC, Mohs RC, Rogers H, Fillenbaum G, Heyman A. A Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease(CERA D) clinical and neuropsychological assessment of Alzheimer's disease. Psychopharmacol Bull I988; 24:641-652.
58. Mortimer JA,Ebbitt B,Jun SP,Finch MD.
Predictors of cognitive and functionall progression in patients with probable Alzheimer's disease. Neurology 1992;42: 1681696.
59. Patterson MB, Mack JL, Geldmacher DS, Whitehouse P J. Disease: problems and prospects. Europ J Neural 1 996; 3:5-15.
60. Patel PG, Satz P. The language production system and senile dementia of Alzheimer's type: neuropathological i m p I i c a t i o n s . Aphasiology 1994; 8:1-18.
61. Litvan I, Mohr E , Williams J, Gomez C, Chase TN. Differential memory and executive functions in demented patients with Parkinson's and Alzheimer's disease. J Neural Neurosurg Psychiatry 1991; 54:25-29.
6J. Jacobs DM,Sano M,Dooneief G,Marder K,Bell KL, Stern Y. Neuropsychological detection and characterization of preclinical Alzheimer's disease. Neurology 1995;45:957-962.
119
