Normal ve preeklamptik gebelerin plasenta ve fetal membranlarında akuaporin ekspresyonu, perinatal ve neonatal sonuçlar

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

KADIN HASTALIKLARI VE

DOĞUM ANABİLİM DALI

Tez Yöneticisi Prof. Dr. Cenk SAYIN

NORMAL VE PREEKLAMPTİK GEBELERİN

PLASENTA VE FETAL MEMBRANLARINDA

AKUAPORİN EKSPRESYONU, PERİNATAL VE

NEONATAL SONUÇLAR

(Uzmanlık tezi)

Dr. Rakhshanda ASLANOVA

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimleri ile katkıda bulunan tez yöneticim Prof. Dr N. Cenk SAYIN’a, Anabilim Dalı başkanımız Prof. Dr. Füsun VAROL’a, Anabilim Dalımızın değerli öğretim üyeleri Prof. Dr. Koray ELTER’e, Yrd. Doç. Dr. Vedat UĞUREL’e, Yrd. Doç. Dr. Nihal DOLGUN’a ve Patoloji Anabilim Dalından Doç. Dr. Fulya ÖZPUYAN’a, istatiksel analizlere katkılarından dolayı Doç. Dr. Necdet SÜT’e, immunohistokimyasal boyamalarda yardımcı olan Biyolog Muzaffer TUDAN’a, tüm asistan doktor arkadaşlarıma, bölüm sekreterlerine, servis hemşirelerine ve diğer çalışanlarımıza teşekkürlerimi sunarım.

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ ...

GENEL BİLGİLER ...

...

...

...

GEREÇ VE YÖNTEM ...

BULGULAR ...

TARTIŞMA ...

SONUÇLAR ...

ÖZET ...

SUMMARY ...

KAYNAKLAR ...

EKLER

SİMGE VE KISALTMALAR

ALT : Alanin transaminaz AQP : Akuaporin

ASİ : Amnios sıvı indeksi AST : Aspartat transaminaz cAMP : Siklik adenozin monofosfat

CFTR : Kistik fibrozis transmembran regülatörü DİK : Dissemine intravasküler koagülasyon EMR : Erken membran rüptürü

HCG : Human koryonik gonadotropin

HELLP : Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet H&E : Hematoxylin Eosin

İRS : İmmünreaktivite Skoru İUGK : İntrauterin gelişme kısıtlığı LDH : Laktat dehidrogenaz NO : Nitrik oksit PI : Pulsatilite indeksi PGI2 : Prostaglandin I2 RI : Rezistans indeksi S/D : Sistol/diastol oranı

sFlt1 : Soluble fms’like tirosine kinase TXA2 : Tromboksan A2

UA : Umbilikal arter

1

GİRİŞ VE AMAÇ

Gebelik fizyolojik bir olay olmakla beraber gebelik sırasında bazı hastalıklar ortaya çıkabilir ve bu hastalıklar hem anne hem de fetusta olumsuz etkilere yol açar. Preeklampsi de bu hastalıklar içinde önemli bir yer tutar.

Plasental kökenli maternal hastalıklardan birisi olan preeklampsi; gebeliğin ikinci yarısından itibaren ortaya çıkan, gebeliklerin yaklaşık %7-10’unda görülen maternal ve perinatal mortaliteye sebep olan ciddi bir gebelik dönemi hastalığıdır (1-6).

Preeklampsi obstetrinin çözüme kavuşmamış önemli bir problemidir. Preeklampsi özellikle doğum öncesi bakım hizmetlerinden yeterince faydalanamayan bölgelerde sık görülmektedir ve maternal ölüm nedenleri arasında önemli yer almaktadır (7).

Etyolojisi tam olarak aydınlatılamadığı için günümüzde etkili primer korunma mümkün görünmemektedir. Son onyıldaki araştırmalar, preeklampsi için bazı major risk faktörlerini belirlemiştir. Bu risk faktörlerinin manipülasyonu, preeklampsi sıklığını azaltabilir (8). Perinatal, neonatal ve maternal morbidite ve mortaliteyi artıran preeklampsinin önlenmesi, perinatal ve maternal sonuçları iyileştirebilir. Bu nedenle patofizyolojik bozuklukların düzeltilmesi için yeni tedavi metodları bulunması gerekmektedir (9,10).

Akuaporinler (AQP) hücre içinde veya hücre zarında bulunan bir grup protein olup suyun hücre zarından çok hızlı hareketini sağlamaktalar. Bugüne kadar memelilerde 13 adet AQP bulunmuştur. Çalışmalar kanalın yapısı ve fonksiyon mekanizması yönünde ilerledikçe AQP tipleri arasında farklılıklar olduğu gözlenmiştir. AQP 3 ve 9 akuagliseroporin grubuna dahiller, bu AQP’ler suyla birlikte gliserol ve üre gibi küçük nonpolar çözünen maddelere de geçirgenlik göstermekteler (9, 10). Akuaporin 8 suya ve üreye geçirgenlik gösterip, klasik akuaporinler grubuna dahildir (11, 12).

2

İnsan plasenta ve fetal membranlarında bugüne kadar 5 AQP ( AQP 1, 3, 4, 8 ve 9) tespit edilmiştir (13-16). AQP’ler sadece fizyolojik değil, çok sayıda patolojik durumlarda da rol oynadıkları bilinmektedir (17). Preeklampsi gibi, yüzeyel implantasyona bağlı gelişen fetomaternal hipoksi ile karakterize olan plasental patolojilerinde, AQP’lerin enerji dengesine dahil olabilecekleri düşünülmektedir.

Yapılan çalışmalara rağmen preeklampsinin etiyolojisi hala bilinmemektedir. Ancak trofoblastik dokunun varlığında ortaya çıktığı için maternal ve fetal/plasental kökenli olduğu bilinmektedir.

Çalışmamızda AQP 3, 8 ve 9’un normal ve preeklamptik plasentalarda ve umbilikal kordlarda olan lokalizasyonunu ve ekspresyonunu immunohistokimyasal yöntemle inceleyip, alınan sonuçların preeklampsinin ağırlığı, başlama haftası, maternal ve fetal sonuçlarla olan ilişkisini araştırmayı amaçladık.

3

GENEL BİLGİLER

PLASENTA

Plasenta gebelik sırasında anne ile fetüs arasında besin transferini sağlarken temel bir endokrin organ görevini de görür. Fetal maternal sirkülasyon anatomik olarak fetal kan, sinsisyum ve anne kanından oluşur.

İnsan plasentası hemokoryoendotelyal tiptedir. İnsan plasentasyonunun önemini anlamak için, hemokoryoendotelyal terimini açıklamak gerekir: Hemo; sinsityotrofoblastların direkt olarak içinde yüzdükleri anne kanı, koryo; sinsisyotrofoblastlar, endotelyal; intravillöz mesafede fetal kanı sinsisyotrofoblastlardan ayıran fetal kapillerlerdir. Yani sinsisyotrofoblastlar direkt olarak anne kanı ile ilişkidedir, fakat kan plasentanın intervillöz bölgesinde fetal kapillerler içinde yer alır. Fetal kan, fetal kapiller duvarları intravillöz mesafedeki mezenkim ve sitotrofoblastlar tarafından sinsisyotrofoblastlardan ayrılmıştır. Normal şartlar altında fetal ve maternal kan direkt ilişki içerisine girmez. Ellisekiz hücreli blastula safhasında 5 hücre embriyoyu oluştururken, 53'ü trofoblastları meydana getirmektedir. Hemen implantasyon sonrası, trofoblastlar hızla prolifere olarak çevredeki dokuya invaze olur.

Erken dönemdeki trofoblastlar invaziv ve sitolitik davranışları dolayısıyla koryokarsinomu andırır. Histolojik olarak karakteristik sitoplazmik vakuolizasyon bulunur. Trofoblast invazyonunun desidua tarafından, özellikle büyük granüllü lenfositlerle sınırlandığı düşünülmektedir. Fertilizasyondan sonra yaklaşık 12'nci günde insan plasentasında primer villuslar ayırt edilebilinir. Solid trofoblast sütunlarının mezenkimal hücreler ile invazyonu ile sekonder villuslar oluşur. Anjiogenesis ile birlikte (villusların fetal vaskülarizasyonu) tersiyer villuslar oluşur. Maternal venöz sinüsler implantasyonun erken

4

döneminde açık olmakla birlikte, fertilizasyondan sonra 14-15'inci güne kadar maternal kan intervillöz alana girmez. 17'nci günden itibaren fetal kan damarları fonksiyonel hale gelir ve plasental dolaşım başlar. Fetoplasental dolaşımın tamamlanması ise fertilizasyondan sonra 5'inci haftanın başına rastlar (18).

Maternal kan damarlarının oluşturduğu lakünler birleşerek, solid trofoblastik kolonların bulunduğu labirentleri meydana getirir. Trofoblastlarla döşenmiş labirent kanalları ve solid hücresel sütunlar, intervillöz alanı ve primer villöz dalları oluşturur. Dördüncü ayda kotiledonlarda villus sistemi tamamlanır ve 4. ayın sonunda plasenta tam şeklini almış olur.İntervillöz alanın oluşumu sırasında, ilk olarak endometriumun en yüzeyel tabakası trofoblastlarca invazyona uğrar. Arteriol ve spiral arterler invazyona uğradıktan sonra, bu damarların çeperlerinde damar düz kas hücreleri tahrip olur. Spiral arterleri invazyona uğratan sitotrofoblastlar, damar lümeninde kan akımının tersi yönde ilerleyebilir (19). Terme yaklaştıkça lümen içerisindeki trofoblastik hücrelerin sayısı azalır. Gebeliğin ortalarında, desiduanın tüm spiral arterleri içerisinde trofoblastik hücre bulunur (20).

Sinsisyotrofoblastların maternal yüzünde, karmaşık mikrovillöz bir yapı vardır. Gebelik boyunca bu mikrovilluslar dökülür ve tekrar oluşur. Plasental elemanların arasında trofoblastlar, yapısal, fonksiyonel ve gelişimsel olarak en fazla değişiklik gösteren elemanlardır. İnvaziv olmaları blastokistin uterusa yapışmasını sağlarken, isminden de anlaşıldığı gibi, gebelik ürününün beslenmesinde rol alır ve endokrin fonksiyonu annenin gebeliğe fizyolojik adaptasyonunu sağlar.

Sitotrofoblastlar germinal hücreler olarak bilinirken, bunlardan kaynaklanan sinsisyotrofoblastlar sekretuar hücrelerdir. Sitotrofoblastlar sınırları net izlenebilen, tek nükleuslu hücrelerdir ve sıklıkla mitoz izlenir. Sinsisyotrofoblastlar amorf şekilli, hücre sınırları belirsiz, çok nükleuslu, şekil ve büyüklüğü değişen hücrelerdir. Villüslerde trofoblast nükleuslarının sayısı 12-16. haftalardan, 37, 41. haftaya kadar dokuz kat artmaktadır. Sinsisyotrofoblast/sitotrofoblast oranı (9/1) gebelik boyunca değişmemektedir. Onikinci haftadan terme kadar villus yüzeyi 13 kat artarken, trofoblastik epitelin ortalama kalınlığı %56 azalmaktadır (21).

Villuslar dallanmaya devam ettikçe, terminal dalların sayısı artarken, volümü azalır ve sitotrofoblastların baskınlığı ortadan kalkar. Sinsisyum inceldiğinde, damarlar daha belirgin hale gelerek yüzeye yaklaşır. Villusların stroması da yaşlanmayla birlikte değişiklik gösterir. Erken gebelik plasentasında bağ dokusu hücreleri bol miktarda gevşek intersellüler matriks tarafından ayrılırken, ileri dönemde stroma yoğunlaşır, hücreler daha sıkışık bulunur.

5

Stromadaki başka bir değişiklik de fetal makrofajlar olarak bilinen Hofbauer hücreleridir. Bunlar yuvarlağa yakın şekilli, nükleusu kenarda, granül ve vakuollü sitoplazmaya sahiptir. Plasenta büyüdükçe ve yaşlandıkça meydana gelen histolojik değişiklerin, artan metabolik ihtiyaçları karşılamak üzere transportun etkinliğini arttırmayı amaçladığı düşünülmektedir. Bu değişiklikler: Sinsityumda incelme, Langhans hücrelerinin kısmen kaybolması, stromada azalma, kapillerlerin sayısının artarak, sinsisyal yüzeye yaklaşmasıdır (22).

Fetal maternal dolaşımlar birbirlerine çok yakındırlar ve her iki kan akımı plasental bariyer ile birbirlerinden ayrılırlar. Plasental bariyeri oluşturan tabakalar dıştan içe doğru şöyle sıralanır:

1) Villus yüzeyini kesintisiz örten ve intervillöz sahayı sınırlayan sinsisyotrofoblast tabakası,

2) İlk üçayda kesintisiz, fakat sonra (ikinci ve üçüncü üçayda) kesintiye uğrayan sitotrofoblast tabakası,

3) Trofoblastik bazal membran, 4) Bağ dokusu,

5) Fetal endotel tabakası.

Maternal-fetal difüzyon aralığını oluşturan plasental bariyer gebeliğin 2. ayında 50- 100 mikron iken termde 4-5 mikrona iner ve villus kapillerleri trofoblastik bazal membran ile direkt temas haline gelerek madde alışverişi kolaylaşır (18).

Fetal Zarlar

Fetal zarlar içten dışa doğru amnion, chorion ve desidua veradan oluşur.

Umbilikal Kord

Fetusu plasentaya bağlayan ortalama 50-60 cm boyunda, 1,5-2 cm kalınlığında, mezoblastik bir oluşumdur. Kesitinde, iki arter, bir ven ve damarları çevreleyen bir bağ dokusu görülür (Wharton jeli). Göbek kordonu spiral şeklinde bükülür. Plasentaya genellikle santral giriş yapar.

Fetoplasental Dolaşım

Fetal oksijenden fakir venöz kan göbek kordonu yoluyla ve iki umbilikal arter (UA) ile plasentaya ulaşır, amnios zarı altında dallara ayrılır ve kotiledonlara girer. Kotiledon arterleri terminal arterlerdir. Her kotiledonun bir arter ve bir venası vardır. ViIIus

6

dallanmalarına eşlik ederek bölünürler. Villus dalları terminal villuslara ayrılır iken, damarlarda arterio-venöz mikrosirkülasyon son bulur. Oksijenden zengin kan ise plasentadan fetusa tek bir umbilikal ven ile ulaşır.

Uteroplasental Dolaşım

Uterusun kanlanması uterus arterleri tarafından sağlanır. Myometriuma girdikten sonra uterus arterleri arkuat arterlere dallanır. Arkuat arterlerden ise radial arterler dallanır. Radial arterler myometriumun orta 1/3 kısmını geçtikten sonra endometriumu besleyen bazal arterlere dallanır. Bazal arterler ise desidua ve intervillöz sahayı besleyen spiral arterlere (~100-120 spiral arter) dallanır. Normal bir gebelikte ilk olarak postkonsepsiyon 12'nci günde myometriyumun yüzeysel kısmını invaze eden trofoblastlar, spiral arterlerin duvarları boyunca ilerler. Muskuloelastik tabakasını kaybeden spiral arterlerde periferik direnç ve kan basıncı düşer. Trofoblastik invazyonun tamamlandığı ~20'nci gebelik haftasında sistemik kan basıncı en düşük düzeye iner. Radial arterlerde kan basıncı 70-80 mmHg iken intervillöz sahada kan basıncı 10 mmHg'dir. Bu basınç farkı fetus için optimum maternofetal madde alışveriş ortamı sağlar. Spiral arterler ile intervillöz sahaya giren kan venalar ile geri döner. Venalar desiduada göller teşkil edecek şekilde gelişmiştir. Fizyolojik bir gebelik sırasında uterusa yönelik kan akımı 50 ml/dak 'dan, gebelik sonunda 500 ml/dak' ya ulaşır.

Termde plasentanın ölçümleri şöyledir: 18 cm çapında, 2-2.5 cm kalınlığında, 350 - 750 g arası ağırlığındadır. İntervillöz aralıklar tahmini 150-250ml’dir. Villusların toplam yüzeyi, yani anne fetus arasında madde değişme alanı 10-15 metrekaredir (23). Terme yakın uterusa gelen oksijenin yaklaşık yarısı ve glikozun üçte ikisi uteroplasental dokular tarafından tüketilir. Bu dokularda oksijen ve glikoz tüketimi beyin dokusundaki miktarlarla benzerlik göstermektedir. Gebeliğin ilk yarısında, uteroplasental oksijen ve glikoz metabolizması, toplamın %80'ini oluşturmaktadır (24).

Preeklampside Plasentada Oluşan Değişiklikler

Preeklamptik gebeliklerdeki plasenta komplikasyonsuz gebeliklere göre daha küçük olur. Plasenta/fetal ağırlık oranı azalmıştır. Plasentada enfarktüs görülme sıklığı hafif preeklampside ~%33 iken ağır preeklampside ~%60'tır. Yaygın enfarktüs ağır preaklampsi vakalarının ~%30'unda görülür. Retroplasental hematom ~%12-15 arasında gözlenir. Histolojik olarak villus matürasyonu gebelik yaşına uygundur ve villus sitotrofoblastik hücrelerinde hiperplazi, villus trofoblastik bazal membranda kalınlaşma en önemli

7 histopatolojik bulgudur.

Preeklamptik gebelerde plasenta değişiklikleri azalmış uteroplasental kan akımına eşlik eder. Normal gebelikte trofoblastların invazyonu ile spiral arterler dilate, rezistansı düşük damarlara çevrilirler. Preeklampside trofoblast invazyonu defektiftir. Preeklamptik hastaların uteroplasental yapılarında meydana gelen belirgin histolojik değişiklikler hastalık için patognomoniktir ve akut arterozis olarak adlandırılır. Bu değişiklikler; endotel hücre hasarı, bazal membran bütünlüğünün bozulması, platelet depositleri, mural trombüs, fibrinoid nekroz, intimal hücre proliferasyonu ve myointimal hiperplazi, düz kas hücre hiperplazisi, düz kas hücrelerinde ve myointimal geniş yağ nekrozları, damar lümeninde daralmaya neden olan vazospazmla birlikte düz kas hücresi proliferasyonu gibi mikroskobik bulguları içermektedir (18).

GEBELİK VE HİPERTANSİYON

Gebelikte tespit edilen hipertansiyon etyolojik olarak tamamen farklı iki gruba ayrılır. Birincisi gebeliğin neden olduğu, gebelikte ortaya çıkıp, doğum ilegeriye dönen "Gebeliğin oluşturduğu hipertansiyon", ikincisi ise herhangi bir nedene bağlı olarak gebelikten önce de mevcut olan ve gebeliğe eşlik eden "Kronik hipertansiyon" dur. Kronik hipertansiyonda mevcut hipertansiyonun tedavisi ön planda iken, gebeliğin oluşturduğu hipertansiyon grubunda kan basıncı yüksekliğinin önemi altta yatan patolojinin bir göstergesi olmasıdır.

Gebeliğin neden olduğu hipertansiyon genellikle gebeliğin 20. Haftasından sonra ortaya çıkmaktadır. İstisna olarak trofoblastik hastalık ve çoğul gebelik durumunda 20. haftadan önce ortaya çıkar. Gebelikteki hipertansif bozuklukların sınıflaması, hastalığın prognozunun belirlenmesi, yükselmiş kan basıncının ve gebeliğin yönetimi, maternal ve fetal risklerin tespiti açısından son derece önemlidir ve bu amaçlara hizmet etmelidir.

Sınıflandırma

Gebelikte hipertansiyon konusunda terminolojik farklılıklar ve karışıklıklar olması üzerine “National High Blood Pressure Education Program Working Group 2000“ gebelerde görülen hipertansiyonu 5 gruba ayırmıştır (25):

1.Gestasyonel Hipertansiyon 2.Kronik Hipertansiyon

3.Kronik Hipertansiyon Zemininde Gelişen Preeklampsi 4.Preeklampsi

8 5.Eklampsi

Gestasyonel Hipertansiyon

Önceden gebeliğin indüklediği hipertansiyon veya geçici hipertansiyon olarak adlandırılıyordu.

1. Kan basıncının ilk kez 20. gebelik haftasından sonra ≥ 140/90 mmHg olması 2. Proteinüri izlenmez

3. Kan basıncı postpartum 12. haftadan önce normale döner 4. Kesin tanı sadece postpartum konur

Preeklampsinin başağrısı, trombositopeni, epigastrik hassasiyet gibi bulguları eşlik edebilir. Bu bulgular eşlik ederse hastada preeklampsi gelişme riski daha yüksektir (26).

Kronik Hipertansiyon

Kronik hipertansiyon tanısı koyabilmek için;

1. Gebelikten önce de kan basıncının 140/90 mmHg üzerinde olması,

2. Yirminci gebelik haftasından önce kan basıncının 140/90 mmHg üzerinde ölçülmesi (gestasyonel trofoblastik hastalık yokluğunda),

3. Postpartum 6. hafta sonrasında da kan basıncının 140/90 mmHg üzerinde devam etmesi gerekmektedir.

Gebelikte kronik hipertansiyonu olan kadınlarda süperempoze preeklampsi, dekolman plasenta, fetal gelişme geriliği ve prematürite riski artmıştır (27). Kronik hipertansiyon genellikle multigravid, obez, 30 yaş üstü, diğer organ patolojileri (diabet, renal hastalık, v.b.) olan hastalarda sıktır. Etyolojisi multifaktöriyel olmasına karşın büyük bir kısmında hipertansiyon sebebi bilinememektedir (esansiyel hipertansiyon). Hipertansiyonda güçlü bir aile hikayesi mevcuttur. Hasta gebe olsun veya olmasın kronik hipertansiyon ventriküler hipertrofi ve buna bağlı kardiovasküler yetersizlik, serebrovasküler olay ve böbrek hasarına neden olur ve önemli bir morbidite nedenidir (28).

Eğer hasta 20. gebelik haftasına kadar görülmemişse kronik hipertansiyon tanısı koymak zorlaşır. Kan basıncı gebelikte özellikle 2.trimester ve 3.trimester başlarında düşmekte ve daha sonra tekrar yükselmektedir. Bu yüzden gestasyonel hipertansiyon ve kronik hipertansiyon ayırımı yapılamaz. Ancak postpartum hipertansiyonun devam etmesi ile ayırıcı tanı yapılabilir.

9

Kronik Hipertansiyon Zemininde Gelişen Preeklampsi

Kronik hipertansiyon tanısı konmuş bir gebede 20. gebelik haftasından sonra kan basıncının yükselmesi ve buna proteinüri eklenmesidir. Kronik hipertansif bir gebede preeklampsi gelişmesi, gebe için önemli bir tehlikedir. Kronik hipertansif gebelerin %25 ve fazlasında süperempoze preeklampsi görülür. Ayrıca bu hastalarda plasenta dekolmanı riski de belirgin olarak artmıştır (28).

Kronik hipertansiyonu olan gebeler tipik olarak 24. gebelik haftasından sonra daha da kötüleşir ve kronik hipertansiyon olmadan preeklampsi gelişen gebelere göre daha ağır seyreder. Ayrıca kronik hipertansiyon zemininde preeklampsi gelişen hastalarda fetal gelişme geriliği insidansı daha fazladır (28).

Preeklampsi

Preeklampsi gebeliğe özgü, endotel disfonksiyonu ve vazospazma sekonder azalmış organ perfüzyonu ile seyreden bir durumdur. Preeklampsinin tanısında 20. gebelik haftasından sonra daha önce normal kan basıncı ölçüleri olan kadında sistolik kan basıncının 140 mmHg ve üzeri ve/veya diastolik kan basıncının 90 mmHg ve üzerinde ölçülmesi ve 24 saatlik idrarda 300 mg ve üzerinde protein atılımı kullanılmaktadır (28). Daha önceleri sistolik kan basıncının 30 mmHg, diastolik kan basıncının 15 mmHg ve üzerinde artışı preeklampsi tanısında kullanılan bir kriterdi. Ancak Levine ve ark. (29) bu değerlerin sonuçlar üzerinde etkili bir prognostik faktör olmadığını göstermişlerdir. Bunun üzerine “National High Blood Pressure Education Program Working Group 2000“ bu değerleri preeklampsi tanı kriterlerinden çıkarmış, ancak bu kadınların daha yakın takibini önermiştir (25).

Kan basıncındaki günlük değişimler ve ikinci trimesterde kan basıncının düşüp sonradan yükselmesi, kronik hipertansif gebelerin yanlışlıkla preeklamptik olarak değerlendirilmesine yol açabilir (28).

Proteinüri glomerüler hasarın göstergesidir. Proteinüri dipstik veya sülfosalisilik asit ile ölçülmektedir. 24 saatlik idrarda 300 mg ve üstü protein saptanması, 6 saatlik veya daha fazla ara ile alınan en az 2 idrar örneğinde 1+’den fazla proteinüri olması patolojik proteinüri tanısı için yeterlidir (30). Yapılan çalışmalarda dipstik ile tespit edilen protein düzeyi ve 24 saatlik idrardaki protein miktarı arasında zayıf bir korelasyon vardır. O yüzden 24 saatlik idrarda protein miktarı proteinüri için ana belirleyici test olmalıdır (25). Preeklampsi zaman zaman renal damarlardaki spazm ile karakterize bir durum olduğu için farklı idrar örneklerinde değişen miktarlarda protein bulunur. İdrardaki protein miktarı kan, bakteri,

10

vaginal sekresyon ve amnion sıvısı kontaminasyonuyla değişebilir. Dansitenin 1010 altında ya da 1030 üstünde olması, pH’nın 8 üzerinde olması, egzersiz ve postür de proteinüri miktarını değiştirebilir (31).

İki bin on üçüncü yılında “American College of Obstetricians and Gynecologists” preeklampsi tanısı için proteinüriyi zorunlu bir kriter olarak kaldırdı (Tablo 1) (32).

Tablo 1. Preeklampsi tanı kriterleri

Daha önce normotansif olan hastada 20. gebelik haftasından sonra arteryel kan basıncı değerinin en az 2 defa 4 saat ara ile 140/90 mmHg üzerinde ölçülmesi

Sistolik kan basıncı ≥160 mmHg veya diastolik kan basıncı ≥110 mmHg ise bir kaç dakika ara ile tekrar ölçülmesi yeterlidir

Proteinüri 24 saatlik idrarda ≥ 300 mg ve protein(mg/dL)/ kreatinin(mg/dL) oranı ≥0.3 veya Dipstick ile proteinüri 1+ , eğer kantitatif ölçüm yapılamamaktadır

Yirminci gebelik haftasından sonra hipertansiyonu gelişen proteinürisi olmayan hastalarda, aşağıdakilerin her hangi birisinin olması preeklampsi için tanısaldır: Trombositopeni (<100000 mm³)

Serum kreatinin >1.1 mg/dL veya iki kat yükselmesi Karaciğer enzimlerinin en az iki kat yükselmesi Pülmoner ödem

Serebral veya görsel bozukluklar

Ödem, serum kolloid onkotik basıncının düşmesi ve kapiller permeabilitenin artmasıyla oluşur (33). Preeklamptik hastalarda, hem proteinüri hem de vasküler endotel hasarı ile permeabilite artışı ve ödem oluşur. Bazı çalışmalarda hafif ve orta derecede ödemin %80 oranında görüldüğünün gösterilmesi, ödemin tanıdaki yerinin sorgulanmasına neden olmuştur (34). Ödem, birçok normal gebe kadında görüldüğü için günümüzde tanısal kriter olmaktan çıkmıştır (28).

Preeklampsinin geniş bir spektrumu vardır ve yönetimi kolaylaştırmak için hafif ve ağır olmak üzere iki gruba ayrılmıştır. American College of Obstetrics and Gynecology Ocak 2002 de yayınladığı bülteninde, ağır preeklampsi tanısı için aşağıdaki kriterlerden herhangi birinin varlığını kabul etmektedir (35):

1. En az 6 saatlik ara ile iki defa yapılan ölçümlerde sistolik kan basıncının 160 mmHg veya daha fazla, diastolik kan basıncının ise 110 mmHg veya daha fazla

11 olması,

2. Yirmi dört saatlik idrarda 2 g veya daha fazla proteinürinin olması ya da dipstik ile 3-4 pozitif proteinürinin olması,

3. Oligüri (≤ 400 ml/24 saat), 4. Pülmoner ödem veya siyanoz, 5. Karaciğer fonksiyonunun bozulması, 6. Serebral veya vizüel bozukluklar,


7. Devam eden epigastrik ağrı, bulantı veya kusma, 8. Trombositopeni(<100000 mm³),

9. Fetal büyüme geriliği.

İki bin on üçüncü yılında “American College of Obstetricians and Gynecologists” tarafından ağır preeklampsi kriterlerinden masif proteinüri (5 gr/24 saat) ve fetal büyüme kısıtlamasını kaldırdı. Masif proteinürinin maternal ve perinatal sonuçlar ile zayıf bir korelasyon gösterdiği ve fetal büyüme geriliğinin preeklampsi tanısı olup olmadığından bağımsız olarak benzer şekilde yönetilmesi, bu iki parametrenin ağır preeklampsi tanısından kaldırılmasına neden oldu (34).

Preeklamptik gebelerin çoğunda hastalığın belirtileri 34. haftadan sonra başlar ve geç başlangıçlı preeklampsi olarak tanımlanır (36, 37). Otuz dördüncü haftadan önce gelişen preeklampsiye erken başlangıçlı preeklampsi denir (38).

Preeklampsinin insidansı: Dünyada preeklampsi, gebeliklerin %7.5’ini komplike etmektedir (38, 39). Popülasyonlar arasında olan prevalans farklılıkları, en azından kısmen, maternal yaş dağılımı ve bir doğum yapmış kadınların oranını yansıtmaktadır (40). Amerika Birleşik Devletleri'nde preeklampsi görülme sıklığı yaklaşık %3.4 olup, ilk gebeliklerde 1,5 - 2 kat daha yüksekdir (41). Geç başlangıçlı preeklampsi (≥ 34 hafta), erken başlangıçlı preeklampsiden (<34 hafta) daha yaygındır, nüfus temelli çalışmada sırasıyla %2.72 ve %0.38 olduğu görülmektdir (42).

Preeklampsinin risk faktörleri: Her ne kadar literatürde belirtilen insidans bilgilerinde coğrafi ve ırksal farklılıklar yer alsa da, farklı populasyonlardaki preeklampsinin gelişiminde pek çok risk faktörü tanımlanmıştır. Aşağıdaki hallerde preeklampsi insidansı artmaktadır (30):

12 2. Nulliparite,


3. İleri anne yaşı (40 yaş üstü),
 4. Çoğul gebelik,


5. Kronik hipertansiyon,
 6. Kronik renal hastalık,


7. Genetik (anne ve/veya kızkardeşte preeklampsi öyküsü varsa, risk artar), 8. Diabetes mellitus,


9. Antifosfolipid sendromu,
 10. Non-immun hidrops fetalis, 11. Gestasyonel trofoblastik hastalık.

Gebeliğe bağlı hipertansiyon öncelikle nulliparların hastalığıdır (43). Amerikada tüm nullipar gebeliklerde insidansı %6-7’dir. Siyah ırktan olmanın hastalık içinbir risk faktörü oluşturduğu pek çok yayında belirtilmiştir. Resesif geçişli tek gen mutasyonu sonucu ya da parsiyel penetrasyon gösteren dominant birgene bağlı olabileceği gibi multifaktöryel de olabilir (44). Preeklampsi ve eklampside ailesel yatkınlık da mevcut olabilir. Bu nedenle ailede preeklampsi hikayesi oluşu önemlidir ve riski 6 kat artırdığı ifade edilmektedir (Tablo 2) (45-47).

Tablo 2. Preeklampside risk faktörleri ve risk oranları (45-47)

Risk Faktörleri Risk Oranı

Daha önceki gebeliğinde preeklampsi hikayesinin olması

6:1

Ailesinde preeklampsi olması 6:1

Nullipar 6:1

Genç olması 5:1

İkiz gebelik 5:1

Obezite 3:1

Diabetes mellitus 2:1

Preeklampsiye neden olabileceği belirtilen ancak preeklampsi ile birliktelikleri tam olarak kanıtlanamamış diğer risk faktörleri ise şunlardır: triploidi, erkek fetus, sakrokoksigeal

13

teratom, hipertiroidizm, barier kontrasepsiyon yöntemleri, yardımcı üreme teknikleri, idrar yolları enfeksiyonları, hiperemezis, epilepsi ve migren (48). Bunların preeklampsi ile birlikteliği tam olarak kanıtlanmamıştır.

Preeklampsinin patofizyolojisi: Preeklampsi için pek çok fizyopatolojik anormallik bildirilmiştir. Bunlardan bazıları yetersiz trofoblastik invazyon, plasental iskemi, generalize vazospazm, koagülasyon sisteminin aktivasyonu ile birlikte olan anormal hemostaz, vasküler-endotelyal disfonksiyon, anormal nitrit oksit ve lipid metabolizması, lökosit aktivasyonu, sitokinlerde değişiklikler ve insülin rezistansıdır (49).

Preeklampsinin fizyopatolojisi günümüzde kabul görmüş bir çok teoriye rağmen halen tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu hastalıkta plasentanın kritik rolü epidemiyolojik ve deneysel veriler tarafından desteklenmektedir ve aşağıdakileri göstermektedir:

1- Plasental doku hastalığın gelişimi için gerekli, ancak fetus değil

2-Preeklampsi her zaman plasenta doğumundan sonra tedavi edilir (50-52).

Başarılı gebelik için gerekli plasental fonksiyon, yeterli trofoblastik invazyona bağlıdır. Preeklampside en çok üzerinde durulan nokta yetersiz trofoblastik invazyondur (53, 54).

Uterus kan akımı, asıl olarak uterin arter ile sağlanır. Uterin arter dalları, uterus etrafını sararak uterus çevresinde dairesel olarak dolaşan arkuat arterlere dönüşür. Arkuat arterler de radial arterlere dönüşerek myometriumun 1/3 dış kısmına dik açı ile girerler. Bu damarlar, bazal ve spiral arterlere dönüşerek myometrium ile gebelik süresince plasentanın desidua tabakasını ve intervillöz mesafesini beslerler. Gebelikte, fetus ve plasentanın oksijen ve besin ihtiyacının karşılanması için uterin kan akımı 10 kat artar. Bunun oluşabilmesi için spiral arterlerin fizyolojik değişimi gereklidir. Spiral arterlerin uteroplasental arterlere dönüşümü, fizyolojik değişiklik olarak adlandırılmaktadır. Bu değişim iki aşamada meydana gelir. Birinci trofoblastik dalga invazyonu; 1. trimesterde spiral arterlerin desidual segmentlerini, ikinci trofoblastik dalga invazyonu ise 2. trimesterde spiral arterlerin myometrial segmentlerini değiştirmektedir. Bunun sonucunda spiral arterlerin çapı 15-20 mikrondan 300-500 mikrona çıkmakta, intervillöz mesafede akım direnci azaltılarak yüksek akımlı hale gelmekte ve fetomaternal alışveriş arttırılmaktadır. Brosens ve ark. (55) mikroskopik olarak plasental yatak biyopsisi ile yaptıkları çalışmada, spiral arterlerin sitotrofoblastik hücrelerce istila edildiğini ve bu arterlerde lümenin dilate olarak müsküler dokunun tamamen kaybolduğu endotelyal tabakada mural trombüs ve fibrinoid depolanmanın olmadığını göstermişlerdir. Preeklampside meydana gelen bu fizyolojik olaylar sadece arterin

14

desiduada seyreden kısmında oluşur. Myometrium içindeki damarların invazyonu ve dilatasyonu oluşamaz, spiral damarları genellikle daha yoğun olarak dağılmıştır ve daha küçük çapta lümen ve kalın kas duvarlarına sahiptir (56).

Preeklampside kötü plasentasyonun geç ve ikincil sonucu olarak spiral arterlerin distal ucunda oluşan obstrüktif bir lezyon oluşmaktadır. Bu lezyon akut aterozis olarak tanımlanıp, fibrinoid nekroz ve lipid yüklü makrofajlar veya köpük hücrelerinin birikimi ile karakterizedir (57). Etkilenmiş spiral arterlerde gelişen trombozis plasental enfarktüse neden olabilmektedir. Uteroplasental vasküler patolojilere sekonder olarak gelişen villus patolojileri; villus hipovasküleritesini, villus enfarktı, terminal villus fibrozisi, sinsityal nodların artışı ve sitotrofoblast proliferasyon artışını içermektedir (58, 59).

Bu yüzden gebeliğin ilerleyen dönemlerinde fetoplasental kan akımında artış olmaz ve Preeklamptik gebelerde görülen fetal gelişme geriliği oluşur (53, 60, 61).Hipertansiyona ek olarak hemokonsantrasyon önemli bir vasküler değişikliktir, çünkü preeklampsi ve eklampsi sendromu olan kadınlar gebeliğin normal hipervolemisini geliştiremeyebilirler (62). Plasental yatak spiral arterlerinin endotel tabakasındaki normal gebeliklerde olan değişimin gerçekleşmemesi immünolojik faktörleri harekete geçirebilir (25). Bozulmuş endotel tabakası anjiotensin II,tromboksan A2 (TXA2), endotelinler gibi vazokonstriktör ajanlara daha duyarlı hale gelirken, prostasiklin, nitrik oksit (NO), gibi vasodilatatör ajanlara ise duyarsızlaşmaktadır (35, 63, 64).

Prostaglandin I2 (PGI2), endotel kaynaklı potent bir vazodilatatör ve platelet agregasyonun güçlü bir inhibitörü iken TXA2, platelet kaynaklı olup güçlü bir vazokonstriktördür ve platelet agregasyonunu stimüle eder. Endotelyal disfonksiyon sonucu PGI2 salınımı azalır ve subendotelyal kollajenin açığa çıkması TXA2 salınmasına ve platelet agregasyonuna neden olur. TXA2 lehine bozulmuş PGI2/TXA2 dengesi vazokonstrüksiyon ve hipertansiyon gelişimine katkıda bulunur (65, 66).

Vasospazmın kendisi de damarlarda hasar oluşturuyor görünmektedir. Tüm bu değişiklikler endotelyal hücre hasarı değişikliklerine yol açar ve intraepitelyal hücre sızıntıları, plateletler ve fibrinojeni de içeren kan elemanları subendotelyal depolanır. Bu vasküler değişiklikler etrafındaki dokuların lokal hipoksisiyle beraber önce hemorajiye, nekroza ve şiddetli preeklampside gözlenen end-organ değişikliklerine yol açar (25).

Damar endotel tabakası kapiller transportu düzenler, mekanik ve metabolik bariyer görevi görür, damar çevresinde bulunan düz kasların aktivitesini yönetir ve hemostazda görev alır. NO, endotel hücreleri tarafından NO sentaz tarafından L-argininden sentezlenen

15

vazodilatatör bir maddedir. Gebeliğe bağlı hipertansif hastalıklarda, NO’nun yokluğu veya azalmış konsantrasyonunun rol oynadığı düşünülmektedir. NO yıkım ürünlerinin, preeklamptik kadınlarda arttığı ve bunun uteroplasental ünitedeki azalmış kan akımı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (67).

Endotel tabaka, pıhtı oluşmasının önlenmesinde etkilidir. Endotel vazodilatatör maddeler salgıladığı gibi endotelin denen çok güçlü bir vazokonstrüktör madde de salgılar. Endotelin seviyesi gebelikte artar. Bazı çalışmalarda endotelin miktarının normal ve Preeklamptik gebelerde farklılığı gösterilememiştir (28). Bir çalışmada ise gebelik hipertansiyonu olan hastalarda amniotik sıvıda endotelin 1 düzeyinin artığı gösterilmiştir (68). Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), insan plasentasında bulunan glikozillenmiş bir glikoproteindir. Vaskülogenez ve vasküler permeabilite kontrolünde önemlidir. Yapılan çalışmalar preeklamptik kadınlarda VEGF serum değerini yüksek ve plasental VEGF artışı ile uteroplasental damar direncinde artışı ilişkili bulmuşlardır (28). Bilindiği üzere VEGF, anjiyogenezin uyarılmasında anahtar role sahip endotele özgün bir mitojendir, aynı zamanda preeklampside düzeylerinin azaldığı gösterilmiş olan nitrik oksit ve prostasiklin adlı sinyal moleküllerinin üretimini uyararak vazodilatasyona neden olur. Faaliyetleri, yüksek afiniteli reseptör tirozin kinazlarla olan etkileşimleri ile kontrol edilir. Bunlardan biri de soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1) olup sadece vasküler endotel yüzeyinde tanımlanır; endojen bir protein olan sFlt-1’e (VEGF reseptörü-1 olarak da bilinir) dönüştükten sonra hücre zarına yapışamaz ve maternal kana salıverilir. Dolaşımda VEGF’ye bağlanıp onun endojen reseptörlerle etkileşmesini önler; sFlt-1 ayrıca VEGF ailesinin bir üyesi olan ve esas olarak plasentada yapılan plasental büyüme faktörüne bağlanır ve etkilerini antagonize eder.

Genetik yapıları modifiye edilerek renal VEGF üretimi %50 oranında azaltılan farelerde glomerüler endotelyoz ve proteinüri gözlenmiştir. sFlt-1 Preeklamptik kadınların plasenta ve kanlarında normal gebelere göre daha yüksek miktarlarda bulunmaktadır. Hipertansiyon ve proteinüri oluşmadan 5 hafta kadar önce sFlt-1 düzeylerinin arttığı ortaya konmuştur. Normal gebeliklerde 35.haftadan doğuma kadar olan dönemde sFlt-1 düzeylerinde belirgin bir artış olsa da preeklamptik gebelerde söz konusu artış 20.gebelik haftasından sonra olmaktadır. Her iki grupta da doğumdan sonra sFlt-1 düzeyleri hızlı bir şekilde düşmekte olup, bu da enzimin büyük oranda plasenta kökenli olduğuna işaret etmektedir.

16

bulunmuştur. Bir adenoviral vektör kullanılarak sFlt-1 geninin gebe farelere transfer edilmesi, preeklampsinin klasik patolojik renal lezyonu olan glomerüler endotelyoza yol açmakta ve söz konusu farelerde hipertansiyon ve proteinüri gelişmektedir (69).

Genetik predispozisyon preeklampsi patogenezinde önemli yer tutmaktadır. Preeklampsi ve eklampsinin kalıtsal olabileceği yönünde çalışmalar vardır. Anne ve kızkardeşte preeklampsi varlığında preeklampsi görülme riski artar (28).

Preeklampside immünolojik faktörler de önemli rol oynamaktadır. Normal gebelerde polimorf nüveli lökositlerin kemotaksisi ve yapışma fonksiyonlarının 2. trimesterden başlayarak giderek azalmaktadır. Gebe kadınlardaki bu immünolojik baskılanma bazı kadınlarda otoimmun hastalıklardaki düzelmeyi ve enfeksiyonlara daha kolay yakalanmayı kısmen açıklayabilir. Preeklampside ise blokan antikorlar azalmakta, sitokinler ve nötrofiller aktive olmaktadır. Nulliparlarda daha sık izlenmesi, partner değiştirenlerde sıklığının azalması immünolojik görüşü destekler (28).

Preeklampside görülen nötrofil aktivasyonu, immünolojik mekanizmalara sekonder başlayabilir. Desidua, farklı etkileri olan medyatör salgılayacak çok sayıda hücre içermektedir. Preeklampsinin, gebeliğin generalize maternal intravasküler adaptasyonu sonucu oluştuğu hipotezi son yıllarda ağırlık kazanmıştır (70). Hayashi ve ark. (71) sistemik sitokin dengesizliği ve sistemik immün maladaptasyonun preeklampsi patogenezinde önemini göstermiştir.

Gebelik, oksidatif stres durumudur. Oksidatif stres patlamasıyla ilk trimesterde intervillöz sahaya kan akımı sağlanmaktadır. Preeklampside geç gebelik döneminde etkin antioksidan defansın yetersizliği görülmüş ve bunun trofoblast apopitozisi ve plasental vasküler reaktivitede değişikliğe yol açtığı düşünülmüştür. Preeklampsi ve fetal gelişme geriliği gibi durumlarda reaktif oksijen radikallerinin daha fazla üretildiği de gösterilmiştir (72).

Oksidatif stresin diğer sonuçları arasında; aterozisin karakteristik bulgusu olan lipid yüklü makrofajların (köpük hücreleri) üretimi, mikrovasküler koagülasyonun aktivasyonu (trombositopeni) ve artmış kapiller permeabilite (ödem ve proteinüri) sayılabilir (73). Oksidatif stresin etkilerini gösteren çalışmalar gebeliğe bağlı hipertansif hastalıkları önlemede antioksidan tedaviye olan ilgiyi arttırmış ve E vitamini , C vitamini ve b-karoten ile ilgili çalışmalar yapılmıştır (28).

Sigara ve preeklampsi ilişkisi birçok kez araştırılmıştır . Sigara içmenin ağır ve hafif preeklampsi riskini azalttığı; ancak preeklamptik kadınlarda, günde 10 tane ve daha fazla

17

sigara içmenin perinatal mortalite, dekolman plasenta ve fetal gelişme geriliğini artırdığı gösterilmiştir (74).

Trombofilik faktörlerle preeklampsi ilişkisi birçok çalışmada gösterilmeye çalışılmıştır. İlk kez Dekker ve ark. (80) tarafından incelenmiştir. Bunlar erken başlangıçlı ağır preeklamptik hastalarda tromboza yol açabilecek hemostatik veya metabolik anormallikleri araştırmış, hastalarda protein S eksikliği, aktive protein C rezistansı, hiperhomosisteinemi, antikardiolipin antikorları varlığı ile ilişkisini bulmuş ve hastaların bu yönden taranması gerektiğini belirtmiştir. Yapılan bir çalışmada, faktör V Leiden mutasyonu ve protrombin gen mutasyonunun fetal gelişme geriliğine yol açtığı gösterilmiş, muhtemel nedenin de plasental iskemi olduğu varsayılmıştır (71). Düşük molekül ağırlıklı heparin kullanımının trombofilili gebelerde preeklampsiyi ve kötü sonuçlarını azalttığı gösterilmiştir (75).

Preeklampside morfolojik ve fonksiyonel organ değişiklikleri: Kardiyovasküler sistemdeki olan değişikler hipovolemi, hipertansiyon ve artmış sistemik vasküler rezistans ile karakterizedir (76). Hipovolemi vasokonstriksiyon, kapiller yataktansıvı kaybı veya başka bir nedene bağlı olabilir. Kan akımının direkt ölçümü ilebirçok organın perfüzyonunun azaldığı bilinmektedir. Yine preeklamptik gebelerde tedavi öncesi yapılan ölçümlerde normal sol ventrikül dolma basıncı,artmış sistemik vasküler rezistans ve hiperdinamik ventriküler fonksiyonbulunmuştur (77). Preeklamptik gebelerin azalmış intravasküler kompartmanları vasospazm nedeniyle dışarıdan verilen sıvı ile doldurulamaz. Bu hastalara fazla sıvı verildiğinde normal olan sol ventrikül dolma basıncı ve buna bağlı kardiyak output da artacaktır. Preeklamptik gebeler fazla sıvı kadar volüm kaybına da hassastırlar. Doğumdan birkaç saat sonra vazospazmın çözülmesi ile volüm artar ve hematokrit değeri düşer.

Preeklamside beyne giden kan akımında ve serebral oksijen metabolizmasında herhangi bir değişiklik olmamasına rağmen normal gebelere oranla serebral vasküler dirençte belirgin bir artış olmaktadır. Eklampsi nedeniyle ölen hastaların üçte birinde peteşiden geniş hematomlara kadar uzanan serebral kanamalar görülmüştür. Eklamptik konvülsiyonlardan sonra ise hastaların %75’inde spesifik olmayan, geçici, anormal elektroensefalogram bulguları mevcuttur (78). Bu hastaların bilgisayarlı tomografi görüntülerinde ise lokal ödem ve kanama ile uyumlu olabilecek kortikal hipodens alanlar dikkati çekebilir.

Bütün preeklamptik gebelerde hematolojik bozukluk olması şart değildir. Görülen patolojiler şunlardır; trombositopeni, bazı pıhtılaşma faktörlerinin miktarında azalma,

18

hemoliz. Preeklampsi ve eklampsi olgularında maternal trombositopeni görülmektedir. Doğumdan birkaç gün sonra normal seviyeyeçıkar. Trombositopeninin her hastada derecesi farklıdır. Trombositopeninin etyolojisinde trombosit bağlayan antikorlar sorumlu tutulmuştur (79). Koagülasyon sistemindeki değişiklikler preeklampside klinik olarak belirgin değildir. Von Willebrand faktörün aktivitesinin Faktör VIII aktivitesine oranı artmıştır. Antitrombin III seviyesi ise azalmıştır (80).

Ağır preeklampsi ve eklampsi olgularının %7’sinde dissemine intravasküler koagülasyon (DİK) görülmektedir. DİK’te intravasküler prokoagülanlarda azalma, fibrin yıkım ürünlerinde artma ve mikrotrombüslere bağlı son organ hasarı vardır (81). DİK’in preeeklampside oluş mekanizmasında vazospazma bağlı endotel hasarı sorumlu tutulmaktadır. Yine vasküle rfibronektinin preeklampside yüksek bulunması bu görüşü desteklemektedir (82).

Hemolizin oluş mekanizması vazospazma bağlı endotelyal yüzeyin bozulması, trombositlerin bu yüzeylere yapışması, fibrin birikimi ve sonuçta mikroanjiopatik hemolizin gerçekleşmesi şeklinde açıklanır. Ağır preeklampsili ve eklampsili hastaların eritrositlerinin morfolojisi incelendiğinde şizositosis ve ekinositosis görülmüş, bu değişiklikler normal gebelerde gözlenmemiştir.

Gebelik sırasında renal kan akımı ve glomerüler filtrasyon oranı artar.Preeklamptik hastalarda ise normal gebelere kıyasla renal perfüzyon %20,glomerüler filtrasyon oranı %32 oranında azdır.Preeklamptik hastalardan alınan renal biyopsilerde hastalığa aitdeğişiklikler izlenebilir. Bu hastalarda glomerüler kapiller endotelinde şişme vebununla birlikte endotel hücrelerinin altında ve aralarında fibrinojen derivelerinin depozitleri görülür. Bu yapıya glomerüler kapiller endoteliyozis adı verilmiştir (83). Glomerüler değişiklikler ancak postpartum haftalar sonra normale dönebilmektedir.

Preeklampsi ile birlikte görülen hemoliz, yükselmiş karaciğer enzimleri,düşük platelet sayısı ile karakterize bir durum olan HELLP (Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet) Sendromu tariflenmiştir. Serumda karaciğer enzimlerinin yükselmesinin muhtemel sebebi, karaciğer lobüllerinin periferinde görülen periportal hemorajik nekrozlar şeklindeki lezyonlardır. Bu lezyonlardan ve kapsülden olan kanamalar subkapsüler hematomlara neden olabilmektedir. Karaciğer kapsülü altından olan kanama o kadar ciddi boyutta olabilir ki kapsül rüptüre olup hayatı tehditedici intraperitoneal kanamaya sebep olabilir.

Normal gebelikte renin, anjiotensin ve aldosteron artarken preeklamptiklerde gebe olmayan kadınlardaki düzeye kadar iner. Normal gebelerde anjiotensin ve aldosterona karşı

19

direnç varken preeklamptikler hassastır. Preeklampside norepinefrinin pressör etkilerine duyarlılık ve üriner katekolamin atılımında artış vardır (84). Bu olgularda vasodilatatör etkili prostaglandin E2 ve PGI2 (prostasiklin) miktarı azalmış, vazokonstriktör etkili prostaglandin F2 miktarı artmıştır (85). Human koryonik gonadotropin (HCG) seviyesi ağır preeklampsi olgularında normal gebelere göre yüksek, hafif preeklampsi hastalarında ise aynı olduğu daha önceki çalışmalarda görülmüştür (86). Yine preeklampside human plasental laktojen hormon konsantrasyonu azalmış, atriyal natriüretik peptid ise yüksek bulunmuştur (87).

Klinik ve tanı: Oturur pozisyonda, sağ koldan, kalp hizasında yapılacak kan basıncıölçümünde sistolik basıncın >140 mmHg ve diastolik basıncın >90 mmHg olması preeklampsinin ana olayı olan vazospazmın göstergesidir. Erken preeklampside proteinüri minimaldir. Fakat hastalık ilerledikçe proteinürinin artması izlenmektedir.

Ödem, preeklampsinin erken bulgularından biri olmakla beraber yeteri kadar spesifik olmadığından tanı koydurucu kriter olmaktan çıkartılmıştır. Bir haftada 2 kg’dan fazla olan kilo artışları preeklampsi için uyarıcı niteliktedir. Buna rağmen normal gebeliklerin %35’inde ödem görülür. Yine hızlı kilo artışı olan gebelerin çoğunluğu preeklampsi geliştirmeyebilir. Diğer yandan bubulguların olmadığı hastalarda preeklampsi görülebilir. Bu nedenle 12 saat istirahat sonrası yüzde ve tüm vücutta mevcut olan genel bir ödem ancak patolojik olarak kabul edilmektedir.

Artmış derin tendon refleksleri bir eklampsi atağının habercisi olabileceği gibi normal gebelerde de bulunabilir. Yine, hiperrefleksi olmadan nöbet degözlenebilir. Retinal arterlerin spazmı hastaların %85’inde görülür. Segmental arteriolar spazm ya da jeneralize bir darlık şeklinde kendini gösterir. Oksipital korteksteki ve retinadaki damarlardaki vazospazm, iskemi veya kanama nedeniyle görmeyle ilgili bulanık görme, çift görme, körlük gibi semptomlar ortaya çıkabilir. Azalmış serebral perfüzyon nedeniyle baş ağrısı, baş dönmesi,kulak çınlaması, uyuklama, bilinçte değişiklikler meydana gelebilir ve bunlar yaklaşan bir eklamptik krizin habercisi olabilir. Ödem ve kanamaya bağlı olarak Glisson kapsülündeki gerilme bulantı, kusma, epigastrik ağrı ve hematemezise neden olabilir. Ciddi preeklampside hepatik rüptür görülebilir.

Renal arter vazospazmına bağlı olarak oligüri, anüri, hematüri meydana gelebilir. Renal fonksiyonları değerlendirmek için kreatin klirensi bakılması glomerular filtrasyon hakkında iyi fikir verir. Preeklampsinin şiddeti arttıkça kreatinin klirensi azalır. Yine serum ürik asit, serum kreatin ve kan üre nitrojen seviyeleri preeklampsiyi göstermede önemli

20

testlerdir. Karaciğer fonksiyon testlerini değerlendirmede serum alanin transaminaz (ALT), aspartat transaminaz (AST), laktat dehidrogenaz (LDH) kullanılabilir. Preeklampsinin şiddetindeki artışla birlikte hemokonsantrasyon ve hipoalbuminemi gelişir. Serum fibrinojen seviyesi, protrombin zamanı, parsiyel tromboplastin zamanı genellikle normaldir. Fibrinojen yıkım ürünleri artmıştır.

Trombositopeni mevcuttur. Özellikle <100.000/mm3’den küçük platelet değerlerinde HELLP Sendromu açısından dikkatli olunmalıdır. İntravasküler hemoliz ve bunun sonucu olarak artmış bilirubin, LDH, ALT değerleri de yineHELLP Sendromu açısından anlamlıdır.

Doppler bulguları: Günümüzde prenatal olarak fetustaki patolojilerin saptanması perinatal morbidite ve mortaliteyi azaltmıştır. Renkli Doppler Ultrasonografi noninvaziv tekrarlanabilir bir inceleme yöntemidir. Gebelik sırasında uteroplasental ve fetal dolaşımdaki fizyolojik ve patolojik değişikliklerin gösterilmesinde yardımcıdır. Uterin ve umbilikal damarlardan yapılan Doppler çalışmaları perfüzyonda azalma, plasentada iskemi ve fetusta intrauterin tehlike yaratan artmış direnciaçık şekilde göstermektedir. Uterin arter impedansının 2. trimesterde ölçümü, preeklampsinin erken taranması amacıyla kullanmaktadır (28). Uterin arter Doppler bulgusu normal, ancak UA bulgusu anormal olan olgularda İUGK, trombositopeni, fetal distrese bağlı sezaryen ve erken doğum oranında artma gözlenmiştir. UA Doppler bulgusu normal, uterin arter bulgusu anormal olan olgularda ise;fetal prognozun daha iyi olmasına karşılık maternal semptomların (baş ağrısı,oligüri, kan basıncı yüksekliği gibi) daha belirgin olduğu saptanmıştır. Hem uterin hem de UA Doppler bulgusunun patolojik olması maternal vefetal prognozun iyi olmadığını gösterir. Ancak 2. trimester Doppler ultrasonografinin düşük risk grubunda olan gebelerde gebelik komplikasyonlarını ve dolayısıyla preeklampsiyi saptaması düşük pozitif prediktif değere sahiptir. O yüzden yüksek risk grubunda olan gebelerde kullanımı önerilmektedir (88).

Maternal ve Fetal Komplikasyonlar: Dünya çapında, gebelik komplikasyonlarından kaynaklanan anne ölümlerinin %10 ile 15 arası preeklampsi / eklampsi ile ilişkilidir. Fetal komplikasyonlar: fetal gelişme geriliği, perinatal ölüm (dekolman plasentaya bağlı), prematüre doğum, oligohidroamnios, fetal asfiksidir. Maternal komplikasyonlar ise konvülsiyonlar, akut böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, pulmoner ödem, intrakranyal kanama, körlük, karaciğer subkapsüler hematomu ve rüptürü, trombositopeni, DİK ve HELLP sendromundan oluşmaktadır (89) (Tablo 3).

21

Tablo 3. Preeklampsinin maternal ve fetal komplikayonlar (89)

Anne Fetus

Serebral kanama Fetal asfiksi

Kortikal körlük Perinatal ölüm

Retinal ayrılma İatrojenik prematürite

Karaciğer subkapsüler hematomu ve rüptürü

Oligohidramnios

Dissemine intravasküler koagülasyon Respiratuar distres sendromu

Pulmoner ödem Nekrotizan enterokolit

Ablatio plasenta Bronkopulmoner displazi

Maternal ölüm İntrauterin gelişme kısıtlığın

Akut renal kortikal ya da tübüler nekroz İntraventriküler hemoraji Eklamptik konvulsiyonlar ve buna bağlı

nörolojik sekeller HELLP sendromu Kalp yetmezliği

Akut ve kronik böbrek yetmezliği Serebral ödem

Akut karaciğer yetmezliği

HELLP: Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet.

Preeklamptiklerde %5-14 arasında olan perinatal mortalite, eklamptiklerde %13-37,9 arasındadeğişmektedir (28). Preeklampside ortaya çıkabilecek komplikasyonların sıklığı; hastalığın şiddeti, hastalığın başladığı gebelik haftası ve beraberindeki diğer medikal problemlerin varlığı ile ilgilidir. Preeklampside artmış fetal morbiditeye rağmen tansiyondaki yükseklik ile perinatal sonuç arasında doğru orantı yoktur. İUGK oranı, erken ortaya çıkan preeklampside artmaktadır.

Antihipertansif kullanımında ise perfüzyon basıncındaki düşme nedeniyle fetusa yetersiz kan akımı riski söz konusudur. Preeklampsi kendisi yüksek perinatal mortaliteye sebep olurken aynı zamanda prematüriteye ve ablasyo plasentaya yol açarak da bu oranı arttırır. Kontrol altına alınamayan preeklampsinin tek tedavisi gebelik haftasına bakılmaksızın gebeliğin sonlandırılmasıdır.

22

HELLP sendromu: Bu sendrom hemoliz (H), yükselmiş karaciğer enzimleri (EL) ve düşük trombosit sayısı (LP) ile karakterize, ilk defa Weinstein tarafından tanımlanmışbir sendromdur. Trombosit sayısı 100.000/mm3’ün altındadır (90).

Trombositopeni (trombosit sayısının 100.000/mm3’den az olması) en sıkrastlanan bulgusudu (91). Memphis grubu bu sendromu ağır preeklampsi veya eklampsi olan kadınların neredeyse %20‘sinde tespit etmişlerdir (92). Ayrıca yaklaşık olarak gebeliklerin %20–25’ inde hipertansiyon olmadan da görülebileceğinden gözden kaçırılmaması gereken önemli bir klinik tablodur. Çoğunlukla 27-36. haftada görülür. %30’u postpartum 6. güne kadargelişebilir (93). Komplikasyonları arasında plasental abrupsiyon (%7), akut renal yetmezlik (%2), pülmoner ödem (%6) ve subkapsüler karaciğer hematomu (%1) yer almaktadır. HELLP Sendromu öyküsü sonraki gebeliklerde preeklampsi, preterm doğum, İUGK, plasentanın erken ayrılması, sezeryan ile doğum ve HELLP Sendromunun tekrarlama olasılığını arttırmaktadır (92, 94).

HELLP sendromu komponentleri Tennessee klasifikasyonuna gore dört parametre içermektedir (92):

1) Hemoliz: Anormal periferik yayma, 600 IU/L üzerinde LDH, 2) Düşük trombosit sayısı<100000 / mm3

,

3) Bilirubin düzeyinde artma ≥ 1.2 mg/dl (20,52 micromol/L), 4) AST ve/veya ALT ≥70IU/L,

Alternatif olarak Mississippi klasifikasyonu kullanılmaktadır (95): 1) Hemoliz: 600 IU üzerinde LDH IU/L,

2) Düşük trombosit sayısı: birinci grup trombosit sayısı ≤50000/ mm3, ikinci grup trombosit sayısı ≤100000/ mm3

ve üçüncü grup trombosit sayısı ≤150000/ mm3, 3) AST ve/veya ALT ≥40IU/L,

Preeklampsinin önlenmesi: Preeklampsi gelişmesini önlemek ve insidansını azaltmak için bir çok klinik çalışma yapılmıştır. Ancak hastalığın etyolojisinin multifaktöriyel olması vetam olarak bilinememesi nedeniyle yapılan tedavilerin hiçbiri hastalığı önlemede tam olarak etkili değildir (8).

Diyetin düzenlenmesi, düşük doz aspirin tedavisi ve antioksidanlar preeklampsiyi önlemeye yönelik güncel girişimlerdir. Preeklampsiyi önlemede bilinen en eski yöntemsodyum kısıtlamasıdır. Ancak yapılan randomize kontrollü klinik çalışmalardasodyum kısıtlayıcı diyetin, gebelikte görülen hipertansiyonu önlemede etkisivzolduğu gösterilmiştir

23

(96). İlk kez Belizan (99) diyetle kalsiyum alımında azlığın gebeliğe bağlı hipertansif hastalık gelişiminde etkili olduğunu göstermiştir. Preeklampside hiperparatiroidizm gelişmesi ile iyonize kalsiyumun artarak düz kaslarda kasılmaya ve bunun da kan basıncında artmaya yol açtığı gösterilmiştir. Diyetle verilen kalsiyum ile hiperparatiroidinin önlendiği düşünülmektedir.Yapılan çalışmalar kalsiyumun preeklamspi önlemesinde etkisiz olduğunu göstermişler (96, 97). Diyetle balık yağı kapsülleri verilerek dışardan esansiyel yağ asidi verilmiş ve prostoglandinlerin dengesini prostasiklin yönüne çekmek amaçlanmış ancak etkili olduğu gösterilememiştir (98).

Aspirin düşük dozlarda trombositlerde tromboksan TXA2 sentezini selektif olarak baskılamakta ve bu etkisini siklooksijenazı irreversibl inhibe ederek yapmaktadır. Günlük 60-100 mg aspirin desteğinin preeklampsiyi önlemede etkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır (99, 100). Özellikle 37. gebelik haftası öncesi preeklampsi görülme insidansı belirgin olarak azalmıştır. Yapılan çalışmalarda düşük risk grubunda olan hastalarda düşük doz aspirin kullanımı preeklampsiyi önlemede etkisiz bulunmuş, ancak yüksek riskli hastalarda etkili olduğu ve bu hasta grubunda kullanılabileceği belirtilmiştir. Düşük doz aspirin kullanımına 14.-16. gebelik haftaları arasında başlanması önerilmektedir ve düşük doz aspirinin hem anne hem de fetusta güvenli olduğu düşünülmektedir (99).

Preeklampside oksidatif strese maruz kalınmaktadır. Yapılan çalışmalarda E vitamini ve C vitamini verilmesinin endotel hücre aktivasyonunu azaltarak preeklampsi insidansında azalmaya yol açtığı gösterilmiştir. Chappell ve ark. (101) günlük 1000 mg C vitamini ve 400 mg E vitamininin preeklampsiyi önlediğini göstermiştir. Ancak bunun için daha geniş randomize kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Preeklampsinin yönetimi: Maternal-fetal Tıp ve Perinatoloji Derneği’nce 2005 yılında yayınlanan tanı ve tedavi kılavuzunda preeklamsi yönetimi için önerilen temel prensipler şu şekilde sıralanmıştır (104):

1. Gebeliğin oluşturduğu hipertansiyonun kesin tedavisi doğumdur. Doğum dışındaki bütün tedavi ve yaklaşımlar semptomatiktir ve altta yatan patolojiye yönelik değildir.

2. Bu olayda iki hasta vardır, anne ve fetus. Doğum tek kesin tedavi yöntemi olduğundan, her zaman anne açısından tercih edilecek tedavi yöntemidir. Ancak, fetus açısından değerlendirdiğimizde, gebeliğin erken sonlandırılması her zaman fetusun yararına değildir. Dolayısıyla kesin tedavi olan doğumun zamanlamasına, anne ve fetusun çıkarlarını değerlendirerek karar verilmelidir. Gebeliğin uzatılmasının anne açısından bir faydası yoktur,

24

tek faydası fetüse yöneliktir. Ana hatlarıyla fetusun tehlikede olduğu ‘Ağır Preeklamptik’ gebelerde, fetusu düşünmeden maternal endikasyonla gebelik sonlandırılmalıdır. ‘Hafif Preeklamptik’ gebelerde ise, fetusu düşünerek, yakın takiple, gebeliğin miadına kadar devamına olanak sağlanabilir.

3. Gebeliğin oluşturduğu hipertansiyon sistemik bir hastalıktır. Vücudun tüm organ ve sistemleri etkilenmiştir. Ağır gruptaki gebelerde anne hayatı ciddi tehlike altındadır. Bu durum, obstetrik acil bir durumdur ve gebeler yoğun bakım gerektiren, ciddi olarak hasta kişilerdir. Kesin tedavi doğum olmakla birlikte, doğumun kendisi hastanın genel sağlık durumunu düzeltmez. Dolayısıyla hastanın klinik ve laboratuvar durumunun tüm detayları ile ortaya konulması ve hemodinamik dengenin sağlanması gerekir.

Hafif preeklampside yönetiminde aşağıdakiler göz önünde bulundurmalıdır: 1) Bu grupta altta yatan patoloji hafiftir.

2) Annenin hayatı ciddi tehlikede değildir.

3) Gebeliğin devamı anneyi ciddi riske atmayarak, bebek için zaman kazandırır. 4) 38 hafta üzerinde doğum gerçekleştirilmelidir. Gebeliğin 40 haftayı aşmasına

izin verilmemelidir.

5) Vaginal doğum tercih edilen doğum şeklidir.

6) Takipte yatak istirahati ve hastanede takibin yararı gösterilememiştir. 7) Antihipertansif tedaviye gerek yoktur.

8) Antenatal takipte:

- Evde hergün kan basıncı ölçümü

- Haftada 2 kez dipstik ile idrarda proteinüri takibi

- Haftada bir kere, kanda ürik asit, ALT, AST, bilirübin ve tam kansayımı - Fetusun gelişimi, amnion sıvı miktarı ve fetal iyilik hali yakından takip edilmelidir. Fetal endikasyon doğarsa doğum gerçekleştirilmelidir.

9) Doğumdan 6 hafta sonra kan basıncı normale dönmüyorsa, hipertansiyon etyolojisi açısından araştırılmalıdır.

1- Antihipertansifler: Antihipertansif tedavide amaç, kan basıncının güvenli, kabul edilebilir sınırlarda (sistolik 160 mmHg’nın, diastolik 110 mmHg’nın altında) tutulmasıdır. Hipertansiyon tedavisinde dikkat edilecek husus, maternal serebrovasküler hasarı ve konjestif kalp yetmezliğini önlemek ve ayrıca serebral perfüzyonu ve uteroplasental kan akımını yeterli

25

düzeyde tutmaktır. Kan basıncındaki ani yükselme (diastolik > 120 mmHg ), intraserebral kanama, hipertansif ensefalopati, akut böbrek yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, ventriküler aritmi ve plasenta dekolmanına neden olabilir. Bu aşamada uygulanan tedavi akut antihipertansif tedavi olmalıdır .

Antihipertansif tedavi endikasyonları:

a) Sürekli (en az 1 saat) kan basıncı yüksekliği (Sistolik kan basıncı ≥180mmHg, diastolik kan basıncı ≥110 mmHg, MAP ≥130 mmHg)

b) Sürekli (en az 30 dakika) kan basıncı yüksekliği (Sistolik kan basıncı ≥200mmHg, diastolik kan basıncı ≥120 mmHg, MAP ≥140 mmHg)

c) Trombositopeni ve konjestif kalp yetmezliği varsa (Sistolik kan basıncı ≥160mmHg, diastolik kan basıncı ≥105 mmHg, MAP ≥125 mmHg)

d) Postpartum Sistolik kan basıncı ≥160 mmHg, diastolik kan basıncı ≥105 mmHg, MAP ≥125mmHg.

Antihipertansif ilaç kullanımında ilaçlar arasında belirgin bir üstünlük gösterilememiştir ve seçim klinisyenin tecrübe ve kullanım yatkınlığına bağlıdır.

2- Antikonvulsif İlaçlar: Magnezyum sülfat konvulsiyon proflaksisinde plasebo ve diğer ilaçlara (fenitoin) kıyasla daha etkindir. Magnezyum sülfatın periferik nöromüsküler blok ve santral antikonvulsif etkisi olduğu ileri sürülmektedir. Magnezyum terapötik düzeylerde endotel hücrelerinde prostosiklin yapımını artırır ve kalsiyuma karşı antagonistik etkiye sahiptir. İntravenöz bolus şeklinde uygulandığında geçici hafif bir antihipertansif etkisi vardır. Ayrıca uteroplasental arterlerde vazodilatatör etkisinin olduğu da bildirilmiştir. Magnezyum sülfat, nöromüsküler plakta asetilkolin salınımını engeller veya kalsiyum yerine geçerek membran potansiyelini etkiler ve bu yolla terapötik etkisini oluşturur.

Magnezyum sülfatın önerilen tedavi edici düzeyi 4.3-8.4 mg/dl’dir. Serum düzeyi 9 mg/dl’nin üzerinde olduğunda, magnezyum toksisitesi riski vardır. Sıcaklık hissi, kas zayıflığı, somnolans hali, konuşma güçlüğü, magnezyum toksisitesinin erken semptomları olup, serum magnezyum düzeyi 9-12 mg/dl’ de gözlenir. Serum magnezyum düzeyi 15-17 mg/dl’de kas paralizisi, solunum durması, 30-35 mg/dl’ de kalp durması gelişir. Bu nedenlerden ötürü magnezyum sülfat tedavisi, kan düzeylerinin kontrolü ile uygulanmalıdır. Magnezyumun antidotu kalsiyum glukonattır ve magnezyum zehirlenmesi durumlarında uygulanır. Magnezyum tedavisine, idrar miktarının 100 ml/ 4 saatten az, patella refleksinin

26

kaybolduğu ve solunum sayısının dakikada 12’nin altında olduğu durumlarda son verilmelidir.

Ağır preeklampside yönetim: Ağır preeklampsi anne hayatını tehdit eden bir hastalıktır. Obstetrik acil bir durumdur ve gebeler yoğun bakım gerektiren, ciddi olarak hasta kişilerdir. Kesin tedavisi doğum olmakla birlikte, doğumun kendisi hastanın genel sağlık durumunu düzeltmez. Dolayısıyla hastanın klinik ve laboratuvar durumunun tüm detayları ile ortaya konulması ve hemodinamik dengenin sağlanması gerekir. Anne ve çocuk açısından olumlu sonuçların elde edilebilmesi için bu tip gebelerin bir ekip anlayışı içinde (kadın doğum ve anestezi hekimi v.b.) ve uygun koşulların bulunduğu merkezlerde takipleri gerekmektedir.

1) Sıvı dengesinin sağlanması: Serum uygulanıyorsa, verilen miktar 100 ml/saatten az olmalıdır. Aksi halde sıvı yüklenmesi ile pulmoner ödem riski artacaktır. Konvulsiyon proflaksisi için magnezyum sülfat uygulanması, ya da doğum eylemi esnasında oksitosin ile beraber magnezyum sülfat verilmesi aşırı sıvı yüklenmesine yol açabilir. Bu nedenle sıvılar otomatik kontrollü damla sayıcılar ile verilmeli vegebenin hemodinamik durumu yakından takip edilmelidir. Plazma hacim genişleticilerinin yararı konusunda yeterli kanıt yoktur.

2) Antihipertansif tedavi: Antihipertansif tedavide amaç kan basıncının güvenli, kabul edilebilir sınırlarda (sistolik 160 mmHg’ nın, diastolik 110 mmHg’nın altında) tutulmasıdır. Bu aşamada uygulanan tedavi akut hipertansif tedavi olmalıdır. Hidralazin, labetalol ve sodyum nitroprussit; yükselmiş kan basıncının akut tedavisinde kullanılan parenteral antihipertansiflerdir, oral yolla etkili ilaç ise nifedipindir. Kan basıncı otomatik olarak monitorize edilmeli ve sıkı kontrol altında tutulmalıdır.

3) Konvulsiyon proflaksisi: Ağır preeklampsi olgularında baş ağrısı özellikle retro-orbital ağrı, görme bozuklukları (bulanık görme ya da lekeli görme), karaciğer bölgesinde ağrı, şuur bulanıklığı, kan basıncında ani ya da kontrol altına alınamayan yükselmeler gibi belirtiler konvulsiyonun habercisi ya da önbelirtisi olarak kabul edilmeli ve bu hastalarda konvulsiyon proflaksisi yapılmalıdır. Bu amaçla 4-6 gr magnezyum sülfat intravenöz ve yükleme dozu olarak, bolus halinde verilmelidir. Takiben saatte ortalama 2-3 gr gidecek tarzda serum içinde perfüzyon yapılmalıdır. Antenatal dönemde magnezyum sülfat tedavisi haftalar boyunca sürecek bir tedavi değildir ve genellikle 24 saatten fazla magnezyum sülfat tedavisinin sürdürülmesinin anlamı yoktur. Eğer bu tedaviye ihtiyaç duyulacak koşullar devam ediyorsa kısa sürede doğum gerçekleştirilmelidir.

27

4) Kortikosteroid uygulaması: Otuz dördüncü gebelik haftasından önce respiratuar distress sıklığını azaltmak için maternal kortikosteroid uygulanmasında yararvardır (12 mg intramüsküler 12 saat arayla 2 doz).

Doğum gerçekleştirilmesi: Annenin durumu stabilleştikten sonra doğum gerçekleştirilmelidir. Doğum şekline gestasyonel yaş, fetal prezentasyon, fetal distress varlığı ve serviksin durumuna göre karar verilir. Serviksin uygun olduğu durumlarda, çocuk kalp sesleri ve uterus aktivitesinin sürekli takibi ile,indüksiyon denenmelidir. Ağır preeklampsi bir sezeryan endikasyonu değildir. Ancak serviksin uygun olmadığı koşullarda doğum çoğunlukla sezeryan ile gerçekleşmektedir.

Ağır preeklamptik gebeler; anestezik yaklaşım, özel bilgi birikimi ve deneyim gerektiren bir durumdur. Bu konuda deneyimli ve özelleşmiş anestezi doktorları tarafından uygulanmalıdır.

Ağır preeklampside agresif veya konservatif yaklaşım: Ağır preeklampsinin kesin tedavisi doğumdur. Anne hayatını tehdit edenbir hastalık olduğundan genel yaklaşım gebelik haftasını dikkate almaksızın maternal endikasyon ile gebeliğin sonlandırılmasıdır. Ancak erken gebelik haftalarında (32. gebelik haftasından önce) fetusa zaman kazandırmaya yönelik konservatif yaklaşım literatürde tartışılmaktadır. Konservatif yaklaşım ile agresif yaklaşımı kıyaslayan ve kanıta dayalı bir sonuca ulaşılmasını sağlayacak yeterliveri yoktur. Ülkemiz şartlarında çok iyi seçilmiş ve uygun takip ve yenidoğan koşulları mevcut olgular dışında ağır preeklamptik olgulara agresif yaklaşım önerilmektedir.

Konservatif yaklaşımda bulunulan ağır preeklamptik olgularda doğum endikasyonları: 1) Fetal endikasyonlar:

- 33-34 gebelik haftasından büyük olması - Fetal distress

- Ağır oligohidroamnios - Erken membran rüptürü 2) Maternal endikasyonlar: - Erken doğum tehdidi

- Tedavi ile kontrol edilemeyen hipertansiyon - Pulmoner ödem

- Böbrek yetmezliği