Prof. Dr. Hilâl Özdağ MUTASYON

MUTASYON

Prof. Dr. Hilâl Özdağ

Hafta VI

PCR Temelli Genetik Analiz Yaklaşımları

Mutasyon Tipleri

Baz düzeyinde mutasyon

Tek nükleotid etkilenir:

• UV’nin neden olduğu timin dimerleri replikasyon sırasında tek bazın delesyonuna neden olabilir.

• Tekrar eden diziler delesyon veya insersiyona neden olabilir.

• Metilli sitozinlar deamine

olarak Timin dönüşebilir.

Gen düzeyinde mutasyon

Eşit olmayan crossing over nedeniyle gen duplikasyonu.

Bütün bir geni etkiler:

Kromozom düzeyinde mutasyon

Delesyon

Translokasyon İnversiyon

Kopya sayısı

değişimi

Kromozomun bir kısmını etkiler:

Mutasyonlar-Hastalıklar

Hemoglobinin Beta

zincirindeki bir tek nükleotid değişimi amino asit değişimi nedeniyle orak hücreli anemi

hastalığına neden olur.

Kanser: mutasyonlar hücrenin kontrolsüz çoğalmasına ve ölümsüzleşmesine yolaçtığında

ortaya çıkar.

Down sendromu 21

kromozomun 3. bir

kopyasının varlığı

nedeniyle açığa çıkar.

Val

Mutant -globin

H ₂ N

OH OH C O H ₂ C

H C

CH ₂ C

O Asit

Glu

Normal -globin

T C T

Normal b-globin DNA

H ₂ N

C OH O H ₃ C

H C

CH CH ₃ Nötral

Non-polar

A G A

mRNA

T C A

Mutant b-globin DNA

A G U

mRNA

Orak Hücreli Anemi Mutasyonu

Mutasyonlar-Evrim

Mutasyonların sonucu hep kötü değildir.

• Hücrelerimizde mutasyon gerçekleşir ve sonucu her zaman kötü değildir.

• Mutasyon yok ise popülasyonlar değişip yeni koşullara adapte olamaz.

• DNA dizilimindeki tesadüfi değişimler

• Fenotipte yararlı değişiklikler

• Doğal seçilim

Popülasyonların evrimi

1. Baz değişimleri (substitutions) 1. Geçiş (Transition)

• Bir pürini diğer bir pürine veya bir pirimidini diğer bir pirimidine değiştirir.

• Toplam 4 çeşit; A  G ve T  C

NOKTA MUTASYONLARI

2. Değişim (Transversion)

• Bir pürini bir pirimidine veya bir pirimidini bir pürine değiştirir

• Toplam 8 çeşit; A  T, G  C, A  C, G  T

Yanlış anlam mutasyonu (Missense mutation) Baz değişikliği aminoasidin değişimine neden olur.

Okuma çerçevesindeki mutasyonlar

Okuma çerçevesindeki mutasyonlar

Anlamsız mutasyon (Nonsense mutation)

Baz değişikliği DUR kodonunun oluşumuna neden olur ve protein kısa kalır.

Okuma çerçevesindeki mutasyonlar

Okuma çerçevesindeki mutasyonlar

Anlamsız mutasyonun translasyon üzerindeki etkisi

Sessiz mutasyon (Silent mutation)

Baz değişikliği kodonun 3. bazında gerçekleşir ve aminoasit değişikliğine yol açmaz.

Okuma çerçevesindeki mutasyonlar

Okuma çerçevesindeki mutasyonlar

Çerçeve kayması mutasyonu (Frameshift mutation):

3’ün katları olmaya delesyon veya insersiyon okuma çerçevesini kaydırır, bu mutasyonun ardından gelen aminoasitler değişir ve protein ya olması gerekenden önce veya sonra sonlanır.

Okuma çerçevesindeki mutasyonlar

Okuma çerçevesindeki mutasyonlar

Depürinasyon

A veya G kaybedilip rasgele bir bazla değişir.

Deaminasyon

C’nin amino grubu kaybedilince U haline gelir. U eğer düzeltilmezse bir sonraki döngüde A ile eşleşeceği için (CG  TA) şeklinde değişir.

5

C (Metilli sitozinler) mutasyonlar için “hot spot”turlar.

SPONTAN MUTASYONLAR

Deaminasyon.

Radyasyon (X ışınımı, UV)

İonize edici radyasyon DNA’dakiler de dahil olmak üzere kovalent bağları kırar böylece kromozom mutasyonlarına yolaçar.

İonize edici radyasyonun etkisi kümülatiftir ve yüksek dozda hücrelerin ölümüne sebep olur.

UV (254-260 nm) pürin ve pirimidinlerin anormal dimer bağları yapmasına neden olur.

UV’nin neden olduğu timin dimeri

İNDÜKLENMİŞ MUTASYONLAR

Makromutasyonlar

1 Delesyon – Kromozomun bir kısmının kaybı.

2 Duplikasyon – Kromozomun bir kısmının duplikasyonu.

3 Inversiyon – Kromozomun bir kısmının dönmesi

4 Translokasyon – Kromozomun bir

kısmının başka bir kromozoma eklenmesi

Delesyon

Kromozom

Sentromer

A B C D E F G H Genler

E F

A B C D G H

Duplikasyon

A B C D E F E F G H

Kromozom

Sentromer

A B C D E F G H Genler

E F

Duplikasyon

Inversiyon

Kromozom

Sentromer

A B C D F E G H Genler

A B C D E F G H

Inversiyon

Translokasyon

A B E F C D G H

Kromozom

Sentromer Genler

A B C D E F G H

İKİNCİ BAZ

A

GGU GGC GGA GGG

Gly*

AGU AGC AGA

AGG Arg

G

CGU CGC CGA CGG

Arg

G

UGU UGC UGA UGG

C

GAU GAC GAA GAG AAU AAC AAA AAG

Glu

CAU CAC CAA CAG

A

UAU UAC UAA

UAG Stop

Tyr

GUU GUC GUA GUG

Val

AUU AUC AUA

AUG _start

Ile

CUU CUC CUA CUG

Leu

U

UUU UUC UUA

UUG Leu Phe

Met/

GCU GCC GCA GCG

Ala

ACU ACC ACA ACG

Thr

CCU CCC CCA CCG

Pro

C

UCU UCC UCA UCG

Ser

U C A G

U

U C A G U C A G U C A

Gln

G

His

Trp

Cys Ü

Ç Ü N C Ü B A Z B

İ R

İ N C İ B

A Z

Genetik Kod

Asp Lys Asn

Stop

Ser

Nötral Non Polar Polar

Bazik Asidik

†Amin grubu taşır

*Bazı

metinlerde

Nonpolar

olarak geçer.

Mutasyon, mutasyon, mutasyon…

David W. Stockton1,2*, Parimal Das3*, Monica Goldenberg4, Rena N. D’Souza4 & Pragna I. Patel1,3 Mutation of PAX9 is associated with oligodontia, 2000, Nat. Genet, 24, 18-19