T

(1)

Olgu Sunumu / Case Report

DO I:10.4274/tnd.2020.00908 Turk J Neurol 2020;26:349-352

Erdil ve ark.; Kokain İlişkili Multifokal Lökoensefalopati

Türkiye’de Nadir Bir Olgu: Kokain İlişkili Multifokal Lökoensefalopati

A Rare Case in Turkey: Cocaine-induced Multifocal Leukoencephalopathy

Esra Erdil, Handenur Tunç, Kadriye Ağan

Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye

349

Ya z›ﬂ ma Ad re si/Ad dress for Cor res pon den ce: Dr. Esra Erdil, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye Tel.: +90 532 543 30 89 E-posta: erdilesra@gmail.com ORCID: orcid.org/0000-0003-4486-1710

Ge liﬂ Ta ri hi/Re cei ved: 26.10.2019 Ka bul Ta ri hi/Ac cep ted: 01.06.2020

©Telif Hakkı 2020 Türk Nöroloji Derneği Türk Nöroloji Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır.

Kokain kullanımı hemorajik ve iskemik serebrovasküler hastalık, nöbet, nöropsikiyatrik komplikasyonlar, hareket bozuklukları, serebral vaskülit, reversibl serebral vazokonstrüksiyon sendromu, multifokal lökoensefalopati gibi nörolojik rahatsızlıklara yol açabilir. Bunlardan multifokal enflamatuvar lökoensefalopati nadir görülmektedir ve kokaine karıştırılan madde olan levamizol ile ilişkili bulunmuştur. Bu yazıda katatoni belirtileri ile başvuran kokain/levamizol ilişkili multifokal enflamatuvar lökoensefalopati olgusu sunulmaktadır. Otuz dört yaşında kadın hasta cevap vermede azalma ve normal dışı davranışlarının olması nedeni ile acil serviste değerlendirildi. Hastanın Avusturya’da yaşadığı ve hastane başvurusundan üç hafta önce kokain kullandığı öğrenildi. Nörolojik değerlendirmede uzamış konuşma latansı, ekolali ve kooperasyon kısıtlılığı saptandı. FLAIR ve T2 ağırlıklı kraniyal görüntülemede bilateral subkortikal periventriküler yapılarda hiperintens çok sayıda yuvarlak-oval şekilli, yer yer difüzyon kısıtlaması ve heterojen zayıf kontrast tutulumu gösteren lezyonlar izlendi. Kraniyal görüntüleme bulguları demiyelinizan hastalık düşündüren bu olguda, olası levamizol ilave edilmiş kokain kullanım öyküsü olduğundan levamizol ilişkili multifokal lökoensefalopati tanısı ön planda düşünüldü. Hastaya pulse metilprednizolon tedavisi başlandı. Tedavinin altıncı gününde hasta, yurtdışına nakil yaptırma isteği ile hastaneden ayrıldığından ileri klinik takip yapılamadı. Levamizolün medikal ya da illegal madde olarak kullanımı sonrası kompleks immün mekanizmalar üzerinden multifokal lökoensefalopatiyi tetikleyebildiği bilinmektedir. Klinik prezentasyon, radyolojik görüntüleme ve histopatolojik bulguları ile demyelinizan hastalıklara benzerdir. Kokain kullanımının gittikçe arttığı düşünüldüğünde, en sık kokaine karıştırılan madde olan levamizole bağlı bu nörolojik tablonun tanınması ve klinik yönetimi önemlidir.

Anahtar Kelimeler: Levamizol, kokain, lökoensefalopati, manyetik rezonans

Use of cocaine can cause neorologic disorders such as hemorrhagic and ischemic cerebrovascular disease, seizure, neuropsychiatric complications, movement disorders, cerebral vasculitis, reversible cerebral vasoconstriction syndrome, and multifocal leukoencephalopathy. Among them, multifocal inflammatory leukoencephalopathy occurs rarely and is found to be related with a cocaine adulterant, levamisole. In this report, a case of cocaine/levamisole-related multifocal inflammatory leukoencephalopathy appearing with clinical features of catatonia is presented. A 34-year-old female patient was evaluated with symptoms of loss of contact and abnormal behaviour at the emergency department. She was living in Austria and had used cocaine three weeks before admission to hospital. A neurologic examination revealed increased speech latency, echolalia, and poor cooperation. Cranial magnetic resonance imaging showed bilateral fluid-attenuated inversion recovery and T2 hyperintense round-oval shaped lesions with patchy restricted diffusion and heterogenous contrast enhancement in subcortical periventricular white matter. Cranial imaging findings mimicked demyelinating diseases in this patient. Probable use of levamisole-adulterated cocaine, by enhancing immune response, caused levamisole-related multifocal leukoencephalopathy. The patient was started on pulse methylprednisolone treatment. At the request of the patient, on the sixth day of the treatment, she was transferred abroad and further follow-up could not be made. It is known that the use of levamisole, either for medical purpose or as an illegal substance, triggers multifocal leukoencephalopathy by means of complex immune mechanisms. The clinical presentation, radiologic impression, and histological findings of this condition are compatible with demyelinating diseases. Given the increased incidence use of cocaine with its most common adulterant levamisole, recognition and clinical management of its neurologic complications is crucial.

Keywords: Levamisole, cocaine, leukoencephalopathy, magnetic resonance

Öz

Abstract

(2)

Turk J Neurol 2020;26:349-352 Erdil ve ark.; Kokain İlişkili Multifokal Lökoensefalopati

350

Giriş

Kokain kullanımı; hemorajik ve iskemik serebrovasküler hastalık, nöbet, nöropsikiyatrik komplikasyonlar, hareket bozuklukları, serebral vaskülit, serebral vazokonstrüksiyon sendromu, multifokal lökoensefalopati gibi komplikasyonlara yol açabilir. Kokain kullanımının nörolojik yan etkilerinin toksik ensefalopatiye yol açarak primer nörotoksik etki, serebral kan akımını bozarak sekonder etki, kardiyopulmoner kollapsa yol açıp hipoksi yaratarak tersiyer etki gibi mekanizmalar ile oluştuğu kabul edilir (1). Kokain kullanımına bağlı gelişen nörolojik komplikasyonlar arasında multifokal enflamatuvar lökoensefalopati nadir görülmektedir ve kokaine karıştırılan madde olan levamizol ile ilişkili bulunmuştur (2).

Levamizolün romatoid artrit, aftöz ülser, melanom gibi birçok enflamatuvar ve onkolojik süreçlerde etkili olduğu gösterilmiştir (3). Kolorektal kanser tedavisinde adjuvan ajan olarak kullanımı onaylanmış olan bu madde sonrasında yan etkileri nedeniyle piyasadan çekilmiştir. Daha güncel kullanımı ise illegal keyif verici maddelere etki ve miktar artırmak amacıyla ilave edilmesi şeklindedir (4).

Amerika Birleşik Devletleri’nde %70, İtalya’da %31,8, Brezilya’da %55,6 gibi değişen oranlar olmakla birlikte levamizolün kokain örneklerinde en sık rastlanan ilave madde olduğu görülmüştür (4,5). Levamizolün kokainle kullanım sıklığının bir başka göstergesi idrarda kokain saptanan olguların

%68’inde levamizolün de pozitif saptanmasıdır (6).

Kokain ile birlikte kullanımında levamizolün kokainin keyif verici madde özelliğini güçlendirdiği düşünülmektedir.

Levamizolün santral sinir sistemindeki birçok nörostansmitter düzeyini üzerindeki etkisi bunu kanıtlar niteliktedir. Ratlarda levamizol alımından sonra beyin ve periferal organlarda endojen morfin ve kodein seviyelerinin yükseldiği belirlenmiş, buna ek olarak levamizolün norepinefrin, dopamin ve serotonin metabolizmasını değiştirdiği, beyinde bazı bölgelerde dopaminin aktif salınımını artırdığı gösterilmiştir (7). Ayrıca insan nikotinik reseptörlerini aktifleştirdiği ve monoamin oksidaz inhibisyonu yaptığı gösterilmiştir (8,9).

Levamizolün ciddi yan etkileri arasında nekrotizan vaskülopati, lökopeni, agranülositoz, pulmoner hemoraji, artrit ve emboli bulunmaktadır. Bir başka önemli yan etkisi ise multifokal enflamatuvar lökoensefalopatidir. Monofazik

serebral demiyelinizan hastalık olarak da tarif edilen multifokal enflamatuvar lökoensefalopati ilk kez 1992’de üç kolorektal kanserli hastada tanımlanmıştır (10). Ardından levamizolün bu yan etkisi medikal ya da kokaine ilave madde olarak kullanımı sonrası olgu bildirimleri şeklinde yayınlanmıştır.

Kokain ilişkili ölümle sonuçlanan 10 olgunun postmortem beyin dokusu değerlendirildiğinde, bazı beyinlerde özellikle hidroksizin ve levamizol miktarının orta-yüksek miktarda olduğu görülmüştür. Bu durumun kokain toksisitesini artırdığı ve fataliteye katkı sağladığı düşünülmektedir (11). Levamizolun bu enflamatuvar süreci nasıl tetikleyebileceğine dair günümüzde bazı tahminler mevcuttur. En önemli immün sistem ilişkili etkilerinden birinin monosit kemotaksisini aktifleştirmek olduğu; bunun dışında makrofaj ve T lenfosit aktivasyonunu, T-hücre maturasyonunu ve Th1 üzerinden bazı sitokinlerin (IL-1) üretimini tetiklediği düşünülmektedir. Hipersensivite reaksiyonlarına ve antijen-antikor kompleksi formasyonuna yol açtığı da bildirilmiştir (12,13).

Bu yazıda tarafımıza bilinç bulanıklığı ile başvurusundan üç hafta önce kokain kullanımı olan, kokain/ilave maddeyle ilişkili multifokal enflamatuvar lökoensefalopati tanısı ile takip edilen bir olgu sunulmuştur.

Olgu Sunumu

Otuz dört yaşında hastalık öyküsü olmayan kadın hasta üç gündür olan ve gittikçe artan bilinç bulanıklığı şikayeti ile acil servise getirildi. Annesi tarafından hastanın son üç günde kelime bulma güçlüğü yaşadığı, konuşmasının azaldığı, ara ara söylenilenleri tekrarladığı, giyinmek gibi basit günlük yaşam aktivitelerini yerine getiremediği görülmüştü. Hastanın eşinden, yurtdışında iken üç hafta önce inhalasyon yoluyla 15 gram kokain kullandığı öğrenildi.

Nörolojik muayenede hastanın oryantasyonu bozuktu, konuşmasının içeriği fakirdi ve tekrarlayan nitelikte idi. FLAIR ve T2 ağırlıklı kraniyal görüntülemede bilateral subkortikal periventriküler yapılarda hiperintens çok sayıda yuvarlak-oval şekilli, yer yer difüzyon kısıtlaması ve heterojen zayıf kontrast tutulumu gösteren lezyonlar izlendi (Şekil 1, 2, 3). Görüntüleme bulguları göz önüne alındığında, akut dissemine ensefalomiyelit (ADEM) başta olmak üzere demiyelinizan hastalıklar ve serebral apse ayırıcı tanıya giriyordu. Aktif kullanım öyküsündan dört hafta

Şekil 1. Difüzyon ağırlıklı görüntülemeler

(3)

351 sonra bakılabilen idrarda madde taramasında kokain metaboliti

saptanmadı. Beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemelerinde;

protein: 61,8 mg/dl (normal: 15-45 mg/dl), glukoz: 59 mg/dl, mikroskopta hücre sayımı: 20/mm³ (%75 lenfosit) olarak izlendi.

BOS’de bakılan kriptokok antijen, sitomegalovirüs, Herpes simpleks virüs, Varisella zoster virüs, enterovirüs polimeraz zincir reaksiyonu testleri negatif sonuçlandı. Hastaya 1 gr/gün intravenöz metilprednizolon tedavisine başlandı. Pulse metilprednizolon tedavisinin 6. gününde hasta ve yakınları tedaviyi yarıda bırakarak hastanın yurtdışına naklini yaptırmak üzere ayrıldılar.

Tartışma

Levamizol ilişkili multifokal enflamatuvar lökoensefalopati levamizolün immün sistem üzerine etkileri sonucu oluşan enflamatuvar bir süreç olarak kabul edilir. Bu süreç klinik prezentasyon ve nöroradyolojik görüntüleme bulguları ile ADEM başta olmak üzere diğer demiyelinizan hastalıklar ile benzerlikler gösterir.

Bizim olgumuz hayatında ilk kez üç hafta önce kokain kullanmış olup, ani gelişen bilişsel fonksiyonlarda kötüleşme şeklinde prezente olmuştu. Olgumuzun örneklerinde kokain metabolitine rastlanmaması kullanımının üzerinden zaman geçmiş olmasına bağlandı.

Levamizol ilişkili multifokal lökoensefalopati tablosunda semptomlar, tipik olarak levamizol maruziyetinden günler-haftalar sonra subakut olarak başlar. Başlıca semptomlar; motor güçsüzlük, hipertoni, afazi, apati, hafıza ve hesaplama bozuklukları vb. olabilir (14). Birkaç gün içinde semptomlar zirve yapıp sonrasında görece stabil seyreder (13). Bazı hastalarda bu durum fatal seyredebilir.

BOS bulgularında ise bizim olgumuzda olduğu gibi ılımlı lenfositik pleositoz, normal glukoz düzeyi ve normal-hafif artmış protein düzeyi izlenir. Oligoklonal band varlığı ve, immünoglobulin G indeks artışı görece nadirdir (14).

Nöroradyolojik bulgular ilk bakışta demiyelinizan hastalıklarla benzerlik gösterip, ani gelişen bilinç bulanıklığı olgularında yakın zamanda madde kullanımı öyküsünün alınamaması halinde ADEM ya da Balo’nun konstantrik sklerozu gibi hastalıkları düşündürebilir (15). Nitekim histopatolojik olarak da levamizol ilişkili beyin lezyonlarının biyopsisi incelendiğinde miyelin kaybı ve perivasküler lenfosit birikiminin olduğu aktif demiyelinizasyon görülmüştür (10,14).

Olgumuzda levamizol varlığı ispatlanmamış olmakla birlikte levamizol ilişkili multifokal lökoensefalopati tanısı kuvvetle muhtemel ön tanı olarak kabul edilmiştir. Klinik ve radyolojik olarak bu olgu literatürde tanımlanan olgular ile benzerdir.

İlave madde olarak kullanımı gittikçe sıklaşan levamizolün yol açabileceği nörolojik tabloların tanınması gerekmektedir.

Etik

Hasta Onayı: Annesinden yazılı onam alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: E.E., H.T., K.A., Konsept:

E.E., K.A., Dizayn: E.E., Veri Toplama veya İşleme: E.E., Analiz veya Yorumlama: E.E., K.A., Literatür Arama: E.E., Yazan: E.E.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.

Kaynaklar

1. Kondziella D, Danielsen ER, Arlien-Soeborg P. Fatal encephalopathy after an isolated overdose of cocaine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78:437- 438.

2. Larocque A, Hoffman RS. Levamisole in cocaine: unexpected news from an old acquaintance. Clin Toxicol (Phila) 2012;50:231-241.

3. Amery WKP, Bruynseels JP. Levamisole, the story and the lessons. Int J Immunopharmacol 1992;14:481-486.

4. Martello S, Pieri M, Ialongo C, et al. Levamisole in illicit trafficking cocaine seized: a one-year study. J Psychoactive Drugs 2017;49:408-412.

5. Lapachinske SF, Okai GG, Santos A, Bairros AV, Yonamine M. Analysis of cocaine and its adulterants in drugs for international trafficking seized by the Brazilian Federal Police. Forensic Sci Int 2015;247:48-53.

Şekil 2. FLAIR aksiyal görüntülemeler

Şekil 3. Kontrastlı T1 ağırlıklı aksiyal görüntülemeler

(4)

352

6. Buchanan JA, Heard K, Burbach C, Wilson ML, Dart R. Prevalence of levamisole in urine toxicology screens positive for cocaine in an inner-city hospital. JAMA 2011;305:1657-1658.

7. Spector S, Munjal I, Schmidt DE. Effects of the immunostimulant, levamisole, on opiate withdrawal and levels of endogenous opiate alkaloids and monoamine neurotransmitters in rat brain. Neuropsychopharmacology 1998;19:417-427.

8. Hernando G, Berge I, Rayes D, Bouzat C. Contribution of subunits to caenorhabditis elegans levamisole-sensitive nicotinic receptor function. Mol Pharmacol 2012;82:550-560.

9. Agarwal A, Shukla OP, Ghatak S, Tekwani BL. Biogenic amines, metabolites and monoamine oxidase in the filarial worm setaria cervi. Int J Parasitol 1990;20:873-881.

10. Hook CC, Kimmel DW, Kvols LK, et al. Multifocal inflammatory leukoencephalopathy with 5-fluorouracil and levamisole. Ann Neurol 1992;31:262-267.

11. Knuth M, Temme O, Daldrup T, Pawlik E. Analysis of cocaine adulterants in human brain in cases of drug-related death. Forensic Sci Int 2018;285:86- 92.

12. Scheinfeld N, Rosenberg JD, Weinberg JM. Levamisole in dermatology: a review. Am J Clin Dermatol 2004;5:97-104.

13. Wu VC, Huang JW, Lien HC, et al. Levamisole-induced multifocal inflammatory leukoencephalopathy: clinical characteristics, outcome, and impact of treatment in 31 patients. Medicine (Baltimore) 2006;85:203-213.

14. Xu N, Zhou W, Li S, et al. Clinical and MRI characteristics of levamisole- induced leukoencephalopathy in 16 patients. J Neuroimaging 2009;19:326- 331.

15. Sagduyu Kocaman A, Yalınay Dikmen P, Karaarslan E. Cocaine-induced multifocal leukoencephalopathy mimicking Balo's concentric sclerosis: a 2-year follow-up with serial imaging of a single patient. Mult Scler Relat Disord 2018;19:96-98.