BNP düzeyinin prognostik değeri
Özkan YETKİN1, Yüksel AKSOY2, Hasan TURHAN2, Erdal İN1, Mukadder KARAHAN3, Talat KILIÇ1, Süleyman Savaş HACIEVLİYAGİL1, Hakan GÜNEN1
1İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı,
2İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı,
3İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, MALATYA
ÖZET
Akciğer ve kalp hastalıklarında plazma BNP düzeyinin prognostik değeri
BNP 32 aminoasitli bir peptiddir, vazorelaksan ve natriüretik etkileri vardır, insanlarda daha çok ventriküllerdan salınır. Ça- lışmamızda, sol ve sağ kalp yetmezliğine neden olan hastalıklarda plazma BNP değerini karşılaştırmayı amaçladık. Çalış- mamıza 35 sol kalp yetmezliği, 49 kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)’na sekonder kor pulmonale, 26 KOAH ve 20 pulmoner tromboemboli olgusu ile kontrol grubu olarak 25 sağlıklı bireyden oluşan toplam 155 olgu dahil edildi. Çalışma- mızda plazma BNP değeri sol kalp yetmezliği grubunda KOAH-kor pulmonale ve kontrol grubuna göre anlamlı yüksek sap- tandı (sırasıyla 1167 ± 746, 434 ± 55, 32 ± 12 pg/mL) (p< 0.001). Yine kor pulmonaleli grupta kor pulmonalesi olmayan KOAH grubuna ve kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek olarak ölçüldü (434 ± 55, 32 ± 36 ve 32 ± 12 pg/mL) (p<
0.001). Pulmoner emboli grubunda plazma BNP düzeyinin kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek olduğu (357 ± 391, 32 ± 12 pg/mL) (p< 0.001) ve masif embolisi olan olguların masif olmayanlara göre daha yüksek plazma BNP değeri- ne sahip oldukları gözlendi (699 ± 394 vs. 166 ± 213 pg/mL) (p< 0.001). Sonuç olarak; ventriküllerde yetmezliğin artışına paralel olarak plazma BNP değerinin arttığı, ejeksiyon fraksiyonu ile BNP’nin ters korele olduğu, pulmoner arter basıncı ile korele olduğu izlendi. Pulmoner embolili hastalarda yüksek BNP düzeylerinin artan pulmoner basınç nedeniyle sağ vent- rikülde ortaya çıkan fonksiyon bozukluğuna bağlı olduğu düşünüldü.
Anahtar Kelimeler: BNP, kalp yetmezliği, pulmoner emboli, kor pulmonale.
Yazışma Adresi (Address for Correspondence):
Dr. Özkan YETKİN, İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, MALATYA - TURKEY e-mail: ozkanyetkin@hotmail.com
BNP (brain natriuretic peptide veya B-type nat- riuretic peptide) ilk olarak domuz beyninden, daha sonra yine domuzların ve ratların kalp do- kularından izole edilmiştir (1,2). İnsanlardan izo- le edilen BNP 32 aminoasitli bir peptiddir ve at- riyal natriüretik peptid (ANP) ile yapısal ve fonk- siyonel paralellik gösterir, vazorelaksan ve natri- üretik etkileri vardır. ANP kalp dokusunda atri- yumdan salınırken, BNP daha çok ventrikülden salınır (3). BNP özellikle kalp yetmezliği (KY)’nde yükselir, bunun yanı sıra sistemik hi- pertansiyon, kronik böbrek yetmezliğinde de plazmada yüksek konsantrasyonlarda bulunur (4,5). Bunların yanında kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) alevlenmelerinde yükseldiği ve hipoksi ile BNP salınımının korelasyon gös- terdiği rapor edilmiştir (6). Biz de bu çalışmada KOAH, KOAH-kor pulmonale, sol KY ve pulmo- ner emboli (PE) olgularında plazma BNP değeri- ni karşılaştırmayı planladık.
MATERYAL ve METOD Çalışma Grubu
Çalışmaya 155 olgu kabul edildi. Kontrol grubu olarak 25 sağlıklı birey ile 130 hasta grubu dahil edildi. Hasta grubu 35 sol KY, 49 KOAH-kor pul- monale, 26 KOAH ve 20 PE olgularından oluşu- yordu. Tüm hastaların demografik bilgileri Tablo 1’de verilmiştir.
Ekokardiyografik Yöntem
Ekokardiyografi (EKO) için ATL-HD 5000-Bot- hel, Washington marka cihaz ile 2.5 MHz probe kullanılarak ölçümler yapıldı. Hastaların paras- ternal uzun aks görüntülerinden diyastolik ve segmenter hareket bozukluğu yoksa, sistolik sol ventrikül kavite çapları ölçüldü. Triküspid yet- mezliği üzerinden pulmoner arter basıncı (PAB) ölçüldü. Modifiye Simpson’s yöntemiyle ejeksi- yon fraksiyonu (EF) ölçülerek hesaplandı. Sağ ventrikül ve sağ atriyumu genişlemiş PAB 35 mmHg’nın üzerinde olan hastalar KY grubundan SUMMARY
Value of plasma BNP levels as a prognostic marker in lung and heart disorders
Özkan YETKİN1, Yüksel AKSOY2, Hasan TURHAN2, Erdal İN1, Mukadder KARAHAN3, Talat KILIÇ1, Süleyman Savaş HACIEVLİYAGİL1, Hakan GÜNEN1
1Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, İnönü University, Malatya, Turkey,
2Department of Cardiology, Faculty of Medicine, İnönü University, Malatya, Turkey,
3Faculty of Medicine, İnönü University, Malatya, Turkey.
In this study we included 155 subject, 35 patients with left heart failure, 49 chronic obstructive pulmonary disease (COPD)- cor pulmonale, 26 COPD, 20 pulmonary embolism and 25 healty subject. Plasma BNP levels in patient with left heart failu- re was significantly higher than COPD-cor pulmanale, COPD and control subject in respect 1167 ± 746, 434 ± 55, 32 ± 36 and 32 ± 12 pg/mL. Plasma BNP in group of cor pulmone was higher than COPD and control subject 434 ± 55 vs. 32 ± 12 pg/mL. There were no differance between COPD and control subject 32 ± 36 vs. 32 ± 12 pg/mL. In pulmonary embolism BNP was higher than controls 357 ± 391 vs. 32 ± 12 pg/mL and BNP levels of massive pulmonary embolism was higher non-massive embolism 699 ± 394 vs 166 ± 213 pg/mL. In this study BNP levels negative correlated with EF and positive correlated with pulmonary artery pressure. We suggest that increased BNP levels are correlated with ventricular failure and BNP is diagnostic and prognostic marker of heart failure and increased right ventricular pressure contributes to elevated BNP in patients with PE.
Key Words: Brain natriuretic peptide, heart failure, pulmonary embolism, cor pulmonale.
çıkarıldı. EF’si %45’in altında olan KOAH’lı has- talar çalışma dışı bırakıldı. KOAH’lı olguların sis- tolik PAB ölçümüyle sol ventrikülde hipertrofi, dilatasyon ile sağ atriyum ve ventrikülde geniş- leme olup olmadığı değerlendirildi.
Spirometrik Yöntem
PE olguları dışında tüm olgularda Sensormedics 6200 ile spirometrik ölçümler yapıldı. KOAH ta- nısı için ATS kriterleri kullanıldı. FEV1/FVC ora- nı %70’ten, FEV1 oranı %80’den küçük olgular alındı.
KOAH ve KY birlikteliği olan olgular çalışmaya alınmadı. Tüm KOAH’lı olguların akciğer grafile- rinde sağ boşlukların genişlemesi, sağ inen pul- moner arter çapında artma ve elektrokardiyogra- fide p pulmonale olması, sağ aks sapması, klinik olarak pretibiyal ödem olup olmaması ve EKO bulgularıyla kor pulmonaleliler ayrıldı. PE olgula- rında ise tanı ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi veya dinamik toraks tomografisi ile kesinleştiril- di, masif ve masif olmayan olgular hipotansiyon ve derin hipoksemi, perfüzyon sintigrafisinde nonperfüze alanların %30’dan fazla olması, EKO’da sağ ventrikül dilatasyonu, hipokinezisi, interventriküler septumda paradoks hareketler, dinamik toraks tomografisinde ana pulmoner ar- terde trombüsün büyüklüğü kriterlerine göre kendi içinde gruplara ayrıldı. KOAH’lı tüm olgu- ların arter kan gazı analizi ve rutin biyokimyasal ve hematolojik parametreleri not edildi. Plazma örneklemesi için tüm olgulardan tedavi başlama- dan önce hastaneye başvuru sırasında EDTA’lı tüplere 4.5 cc venöz kan alındı, 3000 devir/daki- kada 10 dakika santrifüj edildikten sonra plazma kısmı ayrıldı, ölçümler için BNP ELISA (Abbott Diagnostic/CA United States) kiti kullanıldı.
İstatistiksel Analiz
Sürekli değişkenler ortalama ± SD, kategorik değişkenler % olarak verildi. Bağımsız grupların karşılaştırılmasında varyans analizi ve takiben Post Hoc test olarak Tukey testi uygulandı. Ba- ğımsız grupların karşılaştırılmasında unpaired t testi kullanıldı. p değeri < 0.05 istatistiksel an- lamlılık kriteri olarak kabul edildi.
BULGULAR
En yüksek plazma BNP değeri KY grubunda saptandı (1167 ± 746 pg/mL). Kor pulmonale, PE, KOAH ve kontrol gruplarında değerler sıra- sıyla 434 ± 55 pg/mL, 357 ± 391 pg/mL, 32 ± 36 pg/mL ve 32 ± 12 pg/mL olarak saptandı.
Plazma BNP değerleri KY grubunda kontrol gru- buna göre anlamlı yüksek saptandı (ortalama 1167 ± 746 ve 32 ± 12 pg/mL) (p< 0.001). Yi- ne KY grubunda kor pulmonaleli gruba göre BNP değeri anlamlı olarak yüksek ölçüldü (orta- lama 1167 ± 746, 434 ± 55 pg/mL) (p< 0.001).
BNP düzeyi kor pulmonaleli olgularda KOAH’lı olgulara göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (ortalama 434 ± 55 ve 32 ± 37 pg/mL) (p< 0.001). KOAH’lı olgular ile kontrol grubu arasında istatistiksel olarak fark saptanmadı, de- ğerler sırasıyla 32 ± 36 ve 32 ± 12 pg/mL olarak ölçüldü. PE grubunda BNP değeri kontrol grubu- na göre anlamlı yüksekti (357 ± 391, 32 ± 12 pg/mL) (p< 0.01). Tüm gruplarda BNP düzeyle- ri Tablo 2 ve Şekil 1’de grafiksel olarak verilmiş- tir. PE grubunu kendi içinde masif emboli olan- lar ve olmayanlar olarak sınıflandırdığımızda masif emboli olanlarda BNP değerinin olmayan- lara göre anlamlı yüksek olduğu gözlendi (699 ± 394, 166 ± 213 pg/mL) (Tablo 3, Şekil 2). BNP ile EF arasında anlamlı negatif korelasyon (r=
-0.584, p< 0.001, Şekil 3), PABs ile pozitif kore- lasyon izlendi (r= 0.246, p= 0.02).
Tablo 1. Çalışmaya katılan olguların ortalama demografik bilgileri ve laboratuvar verileri.
Cinsiyet (E/K) Yaş FEV1 (%) FFEV1(L) FVC (%) FVC (L) FEV1/FVC EF (%)
KY 20/15 66 82 2.50 91 3.44 74 37
KOAH 23/3 63 50 1.43 83 3.20 45 58
KOAH-Kor p 45/4 71 43 1.22 79 3.11 39 57
PE 7/13 61 - - - - - 57
Kontrol 13/12 59 84 2.71 93 76 60
KY: Kalp yetmezliği, KOAH: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, Kor p: Kor pulmonale, PE: Pulmoner emboli.
TARTIŞMA
Vazorelaksan ve natriüretik etkileri olan BNP in- sanlarda daha çok kalp kasından özellikle vent- riküllerden salınır ve 32 aminoasitli bir peptiddir.
Daha önce yapılan çalışmalarda KY’de yüksek düzeylerde saptanmış ve yetmezliğin şiddetiyle korele bulunmuştur (4,5,7). Bizim çalışmamızda temel bulgu olarak KY olan hastalar en yüksek
değere sahipken, sağlıklı kişilerde BNP düzeyle- ri en düşük değerlere sahipti. Ayrıca, KOAH’ı olan hastaların BNP düzeyleri ile sağlıklı kişilerin Şekil 1. Tüm gruplarda ölçülen plazma BNP düzey-
lerinin grafiksel gösterimi. Şekil 2. Masif ve masif olmayan PE olgularında plaz- ma BNP düzeyleri.
Şekil 3. Tüm olgularda BNP düzeyleri ile EF arasındaki korelasyonun grafiksel anlatımı.
Plazma BNP düzeyi (pg/mL) Plazma BNP düzeyi (pg/mL)
3000
2000
1000
0
1400
1200
1000
800
600
400
200
KOAH Kor pul KY PE Kontrol 0
20 30 40 50 60 70
EF Masif PE Masif olmayan PE
3000
2000
1000
0
BNP (pg/mL)
Tablo 2. Gruplarda ölçülen ortalama BNP, PABs ve EF değerlerinin karşılaştırılması.
Grup BNP (pg/mL) BNP (pg/mL) (min-maks) EF (%) PABs (mmHg)
KOAH (n= 26) 32 ± 36 9-168 58 ± 2 25 ± 1
KOAH-kor pulmonale (n= 49) 434 ± 55◆◆ 5-2955 58 ± 3 52 ± 6***
KY (n= 35) 1167 ± 746◆◆◆ 63-2770 37 ± 5• 38 ± 13*
PE (n= 20) 357 ± 391◆◆ 14-1253 57 ± 5 33 ± 12**
Kontrol (n= 25) 32 ± 12 8-55 60 ± 3 25 ± 1
◆◆◆p< 0.001 ve diğer tüm gruplar, ◆◆ p< 0.001 ve kontrol grubu, *** p< 0.001 ve kontrol grubu, * p< 0.01 ve kontrol grubu,
** p< 0.05 ve kontrol grubu, • p< 0.001 ve diğer tüm gruplar.
Tablo 3. Masif ve masif olmayan pulmoner trom- boembolilerde ortalama BNP ve PAB ölçümleri.
BNP BNP (pg/mL) PABs (pg/mL) (min-maks) (mmHg) Masif PE 699 ± 394◆◆ 233-1243 48 ± 5**
(n= 9)
PE (n= 11) 166 ± 213 10-678 27 ± 7
◆◆p< 0.001 ve PE, ** p< 0.001 ve PE.
PE: Pulmoner emboli.
BNP düzeyleri arasında fark yoktu. KOAH + kor pulmonale olan hastalarla PE olan hastalar ara- sında da BNP düzeyleri yönünden anlamlı farklı- lık saptanmadı.
Daha önce yapılan bir çalışmada BNP değerinin nefes darlığı yakınmasıyla başvuran hastalarda EF ile negatif korele olduğu bildirilmiştir (7).
Mariano-Goulart ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada sağ ve sol ventrikül yetmezliği birara- da olan olguların sadece sol ventrikül yetmezliği olan olgulara göre plazma BNP değerinin anlam- lı düzeyde yüksek olduğu rapor edilmiştir (8,9).
Bizim çalışmamızda da plazma BNP düzeyi ile EF arasında anlamlı negatif korelasyon vardı, KY olan olgularda olmayanlara göre anlamlı is- tatistiksel fark saptandı.
Primer pulmoner hipertansiyon ve PE’ye sekon- der sağ ventrikül yüklenmesinde plazma ANP ve BNP değerinin atriyal septal defekte sekonder sağ ventrikül yüklenmesine göre anlamlı yüksek olduğu, ANP ve BNP düzeylerinin ortalama PAB ile korele olduğu gösterilmiştir (10,11). Plazma BNP değeri yüksekliği pulmoner tromboemboli- de mortalite ile paralellik göstermektedir (12,13). Yaptığımız bu araştırmada masif PE’si olan olgularda masif olmayanlara göre BNP dü- zeyi anlamlı yüksekti, yine tüm emboli olguları kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı ola- rak yüksek BNP düzeylerine sahipti.
Ventriküllerde miyofibrillerin gerilmesi BNP salı- nımını tetiklemektedir. PE, kor pulmonale veya KY’de gerilimi artan kas dokusundan BNP salı- nımı artmaktadır (14). ANP atriyum miyositle- rindeki granüllerde depolanmaktadır ve atriyum- larda gerilim arttığında salınmaktadır, ama vent- rikül miyositlerinde granül yoktur, dolayısıyla BNP depolanmaktadır ve sentez edilmesi gerek- mektedir (15). Son yapılan araştırmalarda plaz- mada BNP’nin ön molekülü proBNP71-76’nın plazmada bulunduğu gösterilmiştir. ProBNP71- 76 BNP inaktif bir moleküldür. BNP’ye göre da- ha stabil bir moleküldür, KY’de plazmada bulu- nan proBNP71-76’nın ventrikül miyositleri tara- fından BNP’ye dönüştürüldüğü düşünülmektedir (15). Yapılan birçok çalışma göstermiştir ki, ANP ve BNP’nin kalp miyositlerini hipertrofiye ve fibrozise karşı korumaktadır. Yapılan çalışma-
larda hipoksiye maruz bırakılan deney hayvan- larında pulmoner hipertansiyon ortaya çıkmakta ve sonuçta sağ ventrikül hipertrofisi ve miyosit- lerde fibrozis geliştiği ve bu deney hayvanlarına ANP ve BNP infüzyonu verildiğinde PAB’nin art- madığı ve sağ ventrikülde hipertrofi gelişmediği bildirilmiştir (16-18).
Çalışmamızda plazma BNP değerini KY’de diğer tüm gruplardan yüksek saptadık. Daha önce- den yapılan çalışmalarda BNP’nin KY’de yük- sek olduğu, EF ile negatif korelasyon gösterdiği ve nefes darlığı yakınması olan olgularda tanı amaçlı kullanılabileceği rapor edilmiştir (7).
Yaptığımız bu çalışmada BNP düzeyini KY gru- bunda kor pulmonale grubuna göre anlamlı dü- zeyde daha yüksek olarak saptadık. Sağ ve sol ventrikül yetmezliğindeki BNP düzeyi farklılığı sağ ventrikülün kas kitlesinin sola göre daha az oluşu ile açıklanabilir. Tüm olgular değerlendi- rildiğinde plazma BNP değeri ile EF arasında negatif korelasyon olması BNP’nin sol ventrikül fonksiyonlarını değerlendirmede önemli bir pa- rametre olarak kullanılabileceğini düşündür- mektedir (Şekil 3). Kor pulmonaleli grupta kor pulmonalesi olmayan KOAH’lı olgulara göre yüksek olan BNP düzeyi sağ ventrikülün etki- lendiğini ve KOAH’lı olgularda kor pulmonale olup olmadığı değerlendirmesinde önemli bir belirteç olabileceğini düşündürmektedir. Yapı- lan son çalışmalarda stabil dönemdeki KOAH’lı olgularda BNP değeri kor pulmonalesi olanlarda olmayanlara göre anlamlı düzeyde yüksek sap- tanmıştır (19). Bu veriler göstermektedir ki, KOAH tanısı bilinen hastaların BNP düzeylerin- de yükselme olması kor pulmonalenin geliştiği- ni desteklemektedir veya başka bir deyişle, dü- şük BNP düzeyine sahip KOAH olgularında sağ ventrikülün etkilenmediği söylenebilir. KOAH kor pulmonaleli olgular ile PE olguları arasında BNP düzeylerinde farklılık olmaması her iki grupta da sağ ventrikülün etkilenmesiyle açık- lanabilir. PE olgularında kontrol grubuna göre BNP düzeyinin anlamlı yüksek çıkması emboli- de sağ ventrikül sistolik yüklenmesinden kay- naklanmaktadır (12,13). Masif PE olgularında daha yüksek BNP değerleri emboli tanısında ve prognozunda önemli bir parametre olarak de- ğerlendirilebilir (10,13).
Sonuç olarak; BNP’nin KY, kor pulmonale ve PE’de yükselmesi, dolayısıyla kalbin etkilendiği hastalıklarında plazma düzeyinin artması kalp- ten salınımını ve kalbin etkilendiğini destekle- mektedir. Nefes darlığı yakınmasıyla başvuran olgularda, nefes darlığının akut veya kronik olu- şuna göre plazma BNP değeri tanı ve prognoz açısından önemli bir belirteçtir. Plazma BNP de- ğerinin daha iyi anlaşılabilmesi için daha geniş olgulu serilerde BNP değerinin ölçülmesi gerek- mektedir.
KAYNAKLAR
1. Sudoh T, Kangava T, Minamino N, et al. A new natriure- tic peptide in porcine brain. Nature 1988; 332: 78-81.
2. Saito Y, Nakao Y, Itoh H. Brain natriuretic peptide is a no- vel cardiac hormone. Biochem Biophys Res Commun 1989; 158: 360-8.
3. Ogawa T, Vatta M, Bruneau BG, et al. Characterization of natriuretic peptide production by adult heart atria. Am J Physiol 1999; 276(6 Pt 2): 1977-86.
4. Mukoyama M, Nakao K, Saito Y. Increased human brain natriuretic peptide in congestive heart failure. N Engl J Med 1990; 313: 757-8.
5. Cousins K, Farrell A, Sweeting R, et al. Release of atrial natriuretic factor prohormone peptides 1-30, 31-67 and 99-126 from freshwater- and seawater-acclimated perfu- sed trout (Oncorhynchus mykiss) hearts. J Exp Biol 1997; 200(Pt 9): 1351-62.
6. Lang CC, Coutie WJ, Sthurders AD, et al. Elevated levels of BNP in in acute hypoxemic COPD. Clin Sci 1992; 83:
529-33.
7. Steg PG, Joubin L, McCord J, et al. B-type natriuretic peptide and echocardiographic determination of ejection fraction in the diagnosis of congestive heart failure in pa- tients with acute dyspnea. Chest 2005; 128: 21-9.
8. Mariano-Goulart D, Eberle MC, Boudousq V, et al. Major increase in brain natriuretic peptide indicates right vent- ricular systolic dysfunction in patients with heart failu- re. Eur J Heart Fail 2003; 5: 481-8.
9. Yap LB, Mukerjee D, Timms PM, et al. Natriuretic pepti- des, respiratory disease, and the right heart. Chest 2004;
126: 1330-6.
10. Nagaya N, Nishikimi T, Okano Y, et al. Plasma brain nat- riuretic peptide levels increase in proportion to the extent of right ventricular dysfunction in pulmonary hyperten- sion. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 202-8.
11. Leuchte HH, Neurohr C, Baumgartner R, et al. Brain nat- riuretic peptide and exercise capacity in lung fibrosis and pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 360-5.
12. ten Wolde M, Tulevski II, Mulder JW, et al. Brain natri- uretic peptide as a predictor of adverse outcome in pati- ents with pulmonary embolism. Circulation 2003; 107:
2082-4.
13. Kucher N, Printzen G, Goldhaber SZ. Prognostic role of brain natriuretic peptide in acute pulmonary embolism.
Circulation 2003; 107: 2545-7.
14. Pruszczyk P, Kostrubiec M, Bochowicz A, et al. N-termi- nal pro-brain natriuretic peptide in patients with acute pulmonary embolism. Eur Respir J 2003; 22: 649-53.
15. Clerico A, Del Ry S, Giannessi D. Measurement of cardi- ac natriuretic hormones (atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and related peptides) in clinical prac- tice: The need for a new generation of immunoassay methods. Clin Chem 2000; 46: 1529-34.
16. Adnot S, Chabrier PE, Brun-Buisson C, et al. Atrial natri- uretic factor attenuates the pulmonary pressor response to hypoxia. J Appl Physiol 1988; 65: 1975-83.
17. Klinger JR, Pietras L, Warburton R, et al. Reduced oxy- gen tension increases atrial natriuretic peptide release from atrial cardiocytes. Exp Biol Med (Maywood) 2001;
226: 847-53.
18. Nakanishi K, Tajima F, Itoh H, et al. Changes in atrial nat- riuretic peptide and brain natriuretic peptide associated with hypobaric hypoxia-induced pulmonary hyperten- sion in rats. Virchows Arch 2001; 439: 808-17.
19. Bozkanat E, Tozkoparan E, Baysan O, Deniz O, Ciftci F, Yokusoglu M. The significance of elevated brain natriure- tic peptide levels in chronic obstructive pulmonary dise- ase. J Int Med Res 2005; 33: 537-44.
