T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI
ANABİLİM DALI
Prof. Dr. Savaş KANSOY
VİRAL ALT SOLUNUM YOLU
ENFEKSİYONLARININ YİNELEYEN
ALT SOLUNUM YOLU HASTALIKLARI VE
ASTIM GELİŞİMİNE ETKİSİ
ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI AD
UZMANLIK TEZİ
Dr. Gonca GÖKMEN TURGUTKAYA
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. Esen DEMİR
ii
ÖNSÖZ
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimleri ile eğitimime katkıda bulunan Anabilim Dalı başkanı Prof. Dr. Savaş KANSOY’a, tezimin hazırlanmasında bana yol gösteren, her aşamasında olumlu ve toparlayıcı desteğini hisstetiğim, içten ve güler yüzlü tez danışmanım Prof. Dr. Esen DEMİR’e, Prof. Dr. Remziye TANAÇ ve Prof.Dr. Figen GÜLEN’e, çocukken doktorum olan ve yıllar sonra beraber çalışma şansını yakaladığım Prof. Dr. Fadıl VARDAR’a, birlikte çalışmaktan onur duyduğum, bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım ancak isimlerini tek tek sayamadığım Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı öğretim üyelerine ve uzmanlarına sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Tıp fakültesi 1. sınıfında daha inşaat halinde iken hayalini kurduğum ve çalışmaya karar verdiğim Ege Üniversitesi Çocuk Hastanesi’ndeki uzmanlık eğitimimin sonlarına yaklaşmaktayım. Bu süreçte her zaman varlıklarnı hissettiğim, birlikte çalışmaktan keyif aldığım Dr. Yıldız KELEŞ, Dr. Seyran BULUT, Dr. Özlem DELEBE, Uzm. Dr Şule GÖKÇE, Dr. Selime ÖZEN ve diğer asistan arkadaşlarıma; ayrıca çok şey öğrendiğim ve desteğini gördüğüm Doç. Dr. Betül SÖZERİ, Doç. Dr. Özge ALTUN KÖROĞLU, Uzm. Dr. Nurşen CİĞERCİ GÜNAYDIN ve Doç. Dr. Neslihan EDEER KARACA’ya, tezimin uygulanması esnasında içten yardımları için Sn. Mesude ATASEVER, Sn. Gökay ÇELİK, tüm Çocuk Göğüs Hastalıkları ve Alerji Bilim Dalı ekibine, deri prik testi için kit desteğini sağlayan SAY İLAÇ SANAYİ’ye, istatistiksel analizlerin hazırlanmasında büyük emeği geçen Sn. Hatice ULUER’e, Çocuk Hastanesi hemşirelerine ve emektar personel ekibine teşekkürlerimi sunarım.
Hayattaki en büyük şansım ise desteklerini her zaman yanımda hissettiğim canım aileme ve sevgili eşime sonsuz teşekkürler.
Doğumumdan düğünüme yanımda olan, tıp fakültesi mezuniyetinde sembolik diplomamı elinden aldığım, meslektaşlarına, asistanlarına, öğrencilerine ve özellikle personellere olan tutum ve davranışlarına hayran olduğum ve örnek almaya çalıştığım, çok şey öğrendiğim Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları Anabilim Dalı başkanı değerli hocam Prof.Dr. Niyazi AŞKAR’a çok teşekkür ederim.
iii
İÇİNDEKİLER
KISALTMALAR ... iv TABLOLAR VE ŞEKİLLER ... v 1. GİRİŞ VE AMAÇ ... 1 2. GENEL BİLGİLER ... 22.1. Alt solunum yolu enfeksiyonu ... 2
2.2. Viral alt solunum yolu enfeksiyonu ... 3
2.3. Viral tanı yöntemleri ... 5
2.4. Solunum yolu virüsleri... 7
2.4.1. Respiratuvar sinsityal virüs... 7
2.4.2. İnfluenza ... 10 2.4.3. Rinovirüs... 12 2.4.4. Adenovirüs ... 13 2.4.5. Parainfluenza... 15 2.4.6. Metapnömovirüs ... 16 2.4.7. Bokavirüs ... 17 2.5. Hışıltı... 18 2.6. Astım... 22
2.7. Hışıltılı çocuklarda astım öngörülebilir mi? ... 25
2.8. Solunum virüsleri ile yineleyen hışıltı/astım ilişkisi... 27
3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 31 4. BULGULAR ... 34 5. TARTIŞMA ... 48 6. SONUÇLAR ... 57 7. KAYNAKLAR ... 60 8. ÖZET... 74 9. SUMMARY ... 76 10.EKLER ... 78
Ek 1. Etik Kurul Onayı ... 78
iv KISALTMALAR
AC : Akciğer
APİ : Astım Prediktivite İndeksi ASYE : Alt Solunum Yolu Enfeksiyonu
ATS : Amerikan Toraks Derneği (Amerikan Thoracic Society) AV : Adenovirüs
BoV : Bokavirüs
DFA : Direk Floresan Antikor DNA : Deoksiribonükleik asit ECP : Eozinofilik Katyonik Protein EÜTF : Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi FEV1 : Zorlu Expiratuvar Volüm (1. saniye)
GM-CSF : Granülosit Makrofaj Koloni Stimule edici Faktör HRCT : High Resolution Computed Tomography
ICAM-1 : Inter- Cellular Adhesion Molecule 1 IFN : İnterferon
IgE : İmmünglobulin E IL : İnterlökin
IV : İnfluenza virüs
KOAH : Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı NO : Nitrik oksit
MPV : Metapnömovirüs
PCR : Polimerase Chain Reaction (Polimeraz zincir reaksiyonu) PIV : Parainfluenza Virüs
PİAMA : Prevention and Incidence of Asthma and Mite Allergy
RANTES : Regulated on Activation Normal T cell Expressed and Secreted RNA : Ribonükleik asit
RSV : Respiratuvar Sinsityal Virüs RV : Rinovirüs
SFT : Solunum Fonksiyon Testi TGF : Transforming Growth Faktör Th : T helper
TNF : Tümör Nekrozis Faktör
v TABLOLAR VE ŞEKİLLER
TABLOLAR
Tablo 1. Adenovirüs serotipleri ve yerleştiği dokular ... 13
Tablo 2. Astım prediktivite indeksi ... 26
Tablo 3. Viral ASYE’de C-Reaktif Protein değerlerinin dağılımı ... 36
Tablo 4. Viral ASYE’de saptanan virüse göre yıllar içindeki atak sayıları ... 45
Tablo 5. Viral ASYE geçirilen yaşa göre atak sıklıkları ... 45
Tablo 6. Profilaktik tedavi alan ve almayanlarda ortalama atak sayıları... 46
Tablo 7. Kreş ile yıllara göre atak sıklık ve dağılımları ... 46
Tablo 8. 3 yıldan sonra atakları devam edenlerle/etmeyenlerin toplam atak sayıları 47 ŞEKİLLER Şekil 1. Respiratuvar sinsityal virüsün şematik görüntüsü ... 8
Şekil 2. a.İnfluenza virusunun yapısal şekli... 11
b.Elektron mikroskobisindeki görüntüsü... 11
Şekil 3. Farklı hışıltı fenotiplerinin yaşa göre prevelansı ... 21
Şekil 4. Tahmini astım skoru-astım gelişim riski ilişkisi... 27
Şekil 5. Viral ASYE’deki yatış tanıları... 34
1
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Alt solunum yolu enfeksiyonu (ASYE), tüm dünyada çocuklarda enfeksiyonla ilişkili morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenlerindendir. Alt solunum yolu enfeksiyonları genellikle viral etkenlerden kaynaklanır. Solunum yolu virüsleri başta respiratuvar sinsityal virüs olmak üzere metapnömovirüs, influenza, parainfluenza, rinovirüs, adenovirüs ve bokavirüstür. Klinik görünümleri kimi zaman birbirine oldukça benzer olduğundan etiyolojik tanının klinik durumuna göre konulması oldukça güçtür.
Viral tanı yöntemlerindeki gelişmelerle ASYE’li çocuklarda viral etkenin belirlenmesi kolaylaşmıştır. Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanılması ile daha önce kültür veya viral antijen tayini ile identifikasyonu imkansız ya da çok zor olan virüsler saptanabilmektedir (1). Polimeraz zincir reaksiyonunun günlük pratikte yaygın olarak kullanılmasıyla solunum virüsleri epidemiyolojisi daha iyi anlaşılmaktadır. Hızlı viral tanı testleri klinisyenin doğru tedavi kararı almasına olanak sağlayarak gereksiz antibiyotik kullanımını azaltmakta, gerekli izolasyon önlemlerinin alınarak enfeksiyonun yayılmasını sınırlandırmakta ve hastanede yatış süresini kısaltabilmektedir. Ayrıca virüslere bağlı oluşan farklı klinik tabloların daha iyi anlaşılması, ilerleyen dönemlerde gelişebilecek komplikasyonlar açısından farkındalığı sağlayacaktır.
Solunum yolu virüsleri ile karşılaşma sonrasındaki klinik bulgular; etkenin virülansı, konağın immün yeterlilik durumu ve çevresel faktörlere bağlıdır. Bazı enfeksiyonlar hafif klinik tabloya neden olurken, bazıları hastaneye yatış gerektirir ve bronşiolitis obliterans, reaktif havayolu hastalığı, astım gibi uzun dönem sekelleri ortaya çıkabilir.
Bu çalışmada viral alt solunum yolu enfeksiyonu geçirmenin; yineleyen hışıltı, bronşial hiperreaktivite ve astımla ilişkisi ile hastaların sık veya ağır atak geçirmesini etkileyen ve tetikleyen faktörlerin değerlendirmesini amaçladık.
2
2. GENEL BİLGİLER
2.1. ALT SOLUNUM YOLU ENFEKSİYONU (ASYE)
Alt solunum yolu enfeksiyonları başta pnomoni olmak üzere çocuklarda önemli bir sağlık sorunudur. Çocuklarda hastaneye yatış nedenleri arasında ilk beş sırada yer almaktadır. Gelişmekte olan ülkelerde 5 yaş altı çocuklarda mortalite ve morbitinenin önde gelen nedenlerinden biridir (1). Alt solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle yılda yaklaşık 156 milyon yeni vaka ve bu nedenle 1,4 milyon ölüm bildirilmektedir (2). Alt solunum yolu enfeksiyonu özellikle gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerin sorunudur. Mortalite ve morbiditeyi azaltmak için risk faktörlerini detaylı bir şekilde değerlendirmesi ve gerekli önlemlerin alınması gerekmektedir. Özellikle son iki dekatta çeşitli risk faktörleri ile ASYE arasındaki ilişkiyi araştırmak için pek çok girişim olmuştur. Alt solunum yolu enfeksiyonlarının morbidite ve mortalitesini arttıran risk faktörleri; düşük doğum ağırlığı, beslenme bozuklukları, kalabalık yaşam koşulları, pasif sigara içiciliği, anne sütü alımında yetersizlik, erkek cinsiyet, prematüre doğum, immun yetmezlikler olarak sayılabilir (2). Klinik tanının standardizasyonu, doğru antibiyotik kullanımı ve beslenme hatalarının düzeltilmesiyle morbidite ve mortalitenin önemli ölçüde azalacağı düşünülmektedir.
Alt solunum yolu enfeksiyonları, altta yatan kronik hastalığı (kardiyak veya pulmoner) olanlarda daha sık görülür. Özellikle kronik akciğer hastalığı bulunan kişilerde solunum yetmezliğine yol açabilir. Küçük yaş gruplarında uzun süreli hastane yatışlarına neden olabilmektedir. Özellikle bağışıklığı baskılanmış hastalarda, çocuklarda ve yaşlılarda ciddi hastalık tablosuna ve ölüme neden olabilir. Alt solunum yolları ifade edildiğinde larinks ve altındaki bölge kabul edildiğinden akut alt solunum yolu enfeksiyonları krup, akut bronşiyolit, akut bronşit ve pnömoni başlıkları altında toplanabilir. Çocukluk çağında alt solunum yolu enfeksiyonlarına neden olan enfeksiyon etkenleri hastanın yaşı, immun durumu, çevresel koşullar ve mevsime bağlı olarak değişir. Gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde yapılan çalışmalarda benzer şekilde, okul öncesi çocuklarda ASYE’nin viral etiyolojiye sahip olduğu görülmektedir. Ağır ASYE ataklarında etiyoloji tam olarak aydınlatılamamıştır. Üç major patojenin (Streptokokkus pnömonia, respiratuvar sinsitiyal virüs, hemophilus influenza) etkisi belirlenmiştir; ancak diğer
3
virüslerin rolü net olarak bilinmemektedir (1). Virüs saptama tekniklerindeki duyarlılığın giderek artması ve yeni moleküler testlerin geleneksel yöntemlerin yerini almasıyla, ASYE’de en sık etkenin virusler olduğu ve ASYE’deki rolleri daha belirgin olarak anlaşılmaktadır (3).
Özellikle süt çocuklarında hastaneye yatış oranlarının %35-50’si ASYE’ye bağlıdır. Süt çocuklarında ASYE için en sık etken virüslerdir. Bazı virüsler spesifik tanılarda daha sık etken olarak görülürken, birçok virüs tüm alt solunum yolu enfeksiyonlarına neden olabilir (4).
2.2. Viral Alt Solunum Yolu Enfeksiyonu
Küçük çocuklarda viral solunum yolu enfeksiyonları erişkinlere göre daha sıktır. Alt solunum yolu enfeksiyonlarının %60’ından fazlası viral etkenlerden kaynaklanır; ancak bunların çoğunda antibiyotik reçete edilmektedir. Üç ay altı bebeklerde viral enfeksiyonlar febril epizodların en sık nedeni olmakla birlikte; ciddi bakteriyel enfeksiyonları kesin saptayabilmenin infantlarda oldukça zor olması nedeniyle bu olgular genelde hastaneye yatırılır ve antibiyotik tedavisi verilir (4).Viral etkenin kesin olarak belirlendiği vakalarda da eşzamanlı bakteriyel enfeksiyon riski az da olsa vardır. Klinik görünüm ve bulgular viral ve bakteriyel ayrımında önemlidir; ancak bulgular örtüşebileceği için kimi zaman ayrımı oldukça güçtür (5). Bakteriyel enfeksiyonlar genellikle ani başlangıçlıdır; klinik olarak ateş yüksekliği ve toksik görünüm, akciğer grafisinde konsolidasyon ve/veya efüzyon, laboratuvarda ise genellikle lökositoz ve sola kayma eşlik eder (6).
Viral ASYE ise daha tedrici olarak başlar ve hasta daha az sıklıkla toksik görünür. Hışıltı varlığı öncelikle viral enfeksiyonu düşündürür. Radyolojik olarak viral enfeksiyonlarda infiltrasyon genellikle interstisyel ya da peribronşial (sıklıkla perihiler) yerleşimli iken; bakteriyel enfeksiyonlardaki infiltrasyon ise sıklıkla loberdir, orta ve periferik akciğer alanlarında yerleşim gösterir (6). Plevral efüzyon, apse, pnömotosel oluşumu genellikle bakteriyel enfeksiyonlarda görülür.
Günümüzde viral tanı yöntemleri sayesinde ASYE’de viral-bakteriyel ayrımı erken dönemde yapılabilmekte ve viral etkenler çoğunlukla saptanabilmektedir.
4
Özellikle moleküler viral tanı tekniklerindeki gelişmeler, daha önce saptanamayan veya çok zor tanınan solunum virüslerini tespit etmek için önemli bir kolaylık sağlamıştır.Viral etkenin net olarak belirlenmesi de farklı virüslere bağlı oluşan farklı kliniklerin daha iyi anlaşılmasına ve ayrımına olanak sağlamıştır (7).
Bronşiolit iki yaş altı çocuklarda görülen akciğerlerde akut inflamasyon, ödem, epitel hücrelerinde nekroz, mukus üretiminde artış ile karakterize bir hastalıktır. Klinik olarak akciğerlerde bronkospazm, hışıltı, hiperekspansiyon ve hipoksi bulguları meydana gelebilir (4, 8). Ayrıca bir yaş altı süt çocuklarında yılda 120.000 vakada ve infantların %3’ünde hastaneye yatış nedenidir (4). Süt çocuklarında solunum yollarının dar, mukozanın gevşek ve sekretuar bezlerin fazla olması nedeniyle daha sık görülür. Vakaların %43-74’ünde saptanan respiratuvar sinsitiyal virüs (RSV) bronşiolitin en sık etkenidir. Rinovirüs de etken olarak sıklıkla görülmektedir. Parainfluenza virüs, adenovirus, metapnömovirüs, coronavirüs ve bokavirüs de bronşiolite neden olmaktadır ve klinik olarak RSV-ilişkili bronşiolit ile ayrımı oldukça güçtür. Bronşiolit olgularının %23’ünde PCR bazlı tanı testleri ile birden fazla virüsle koenfeksiyon gösterilmiştir (4, 8).
Pnömoni gelişmiş ülkelerde çocuklarda önemli bir morbidite ve hastaneye yatış nedenidir. Gelişmekte olan ülkelerde de önde gelen ölüm nedenleri arasındadır. Pnömoniye neden olan etkenlerin sayıca fazlalığı ve mikrobiyolojik etkenin belirlenmesinin güçlüğü, pnömoninin tedavisi ve yönetimini zorlaştırmaktadır. Ayrıca alt solunum yollarından uygun ve yeterli örnekleri elde etmek oldukça zordur ve sağlıklı çocuklarda olası patojenlerle nazofaringeal taşıyıcılık sık görülmektedir. Çocuklarda pnömoni etiyolojisi yaşa, mevsime ve klinik prezentasyona göre değişir. Etiyoloji ile ilgili yapılan birçok çalışmada benzer olarak vakaların %77-86’sında bir patojen, %45-66’sında en az bir virüs ve %23-33’ünde bakteri ve virüs birlikte tespit edilmiştir. Tüm yaş gruplarında viral etkenlerin sık olmasına karşın iki yaş altındaki çocuklarda ASYE genellikle viral kaynaklıdır (4).
Viral alt solunum yolu enfeksiyonları, immunolojik olarak viral antijenlere karşı duyarlılığı olmayan bireylerde genellikle hafif seyrederken, hipersensitivite ve ek olarak hava yolu reaktivitesi olanlarda hem şiddetli seyreder hem de tekrarlayan hışıltı ataklarına yol açar. Viral ASYE, süt çocuğu hışıltısının en sık sebebidir.
5
Viral ASYE’den en sık sorumlu tutulan ve sıklıkla etken olarak saptanan virüsler; influenza virüs (IV), respiratuvar sinsitial virüs (RSV), parainfluenza virüs (PIV), rinovirüs (RV) ve adenovirüstür (AV). Alt solunum yolu enfeksiyon olan olgularda %35-%87 oranında virüs pozitifliği saptanmaktadır. Bu değişkenlik tercih edilen tanı yöntemine bağlanabilir (3, 9). Geçtiğimiz son on yılda, solunum yolu enfeksiyonu ile ilişkili en az 6 yeni virüs daha viral ASYE ile ilişkili olarak tespit edilmiştir. Bunlar metapnömovirüs (MPV), SARS koronavirüs, insan koronavirüs NL63 ve HKU1, parainfluenza 4 ve bokavirüs olarak sayılabilir (4, 10).
Respiratuvar Sinsityal Virüs (RSV), iki yaş altındaki çocuklarda özellikle bronşiolitin en sık nedenidir. Olguların %50-90’nından sorumludur (11-13). İkinci sıklıkta ASYE’ye neden olan virüs, parainfluenza tip 3'dür. Adenovirüslerin sıklığı daha azdır; ancak nekrotizan pnömoni ile öldürücü hastalığa yol açabilirler. Adenovirüs pnömonisi bebeklerde bakteriyel pnömoniyi, büyük çocuklarda atipik pnömoniyi taklit edebilir. Rinovirüsler daha çok bronşial astımın akut alevlenmelerinde rol oynarlar. Enterovirüsler arasında pnömoni etkeni olduğu en iyi bilinenler koksaki virüs A9 ve B1'dir. Mevsimsel olarak respiratuvar sinsityal virüse kış aylarında; rinovirüse ilkbahar-yaz döneminde; PIV ve adenovirüslere ise kış, ilkbahar ve yaz aylarında sık rastlanılır. İnfluenza, parainfluenza, metapnömovirüs (MPV) ve RSV epidemik enfeksiyon yaparken; adenovirüs, koronavirüs ve rinovirüsler daha çok endemik enfeksiyonlara yol açmaktadır (14).
2.3. VİRÜS TANI YÖTEMLERİ
Solunum sistemi enfeksiyonuna yol açan virüslerin çeşitliliği ve virüsün saptanmasının güç olması nedeniyle günümüze kadar bu tür enfeksiyonlarda viral etiyolojik testler daha çok epidemiyolojik amaçlarla yapılmıştır. Ancak hastane enfeksiyonu etkenleri arasında virüslerin önemli etkenler olduğunun anlaşılması, erken dönemde viral etkenin saptanmasıyla gereksiz antibiyotik kullanımının önlenmesi, solunum sistemi enfeksiyonlarında giderek artan sayıda antiviral ilacın yaygın olarak kullanıma girmesi viral etkenlerin saptanması gereksinimini doğurmuştur (3, 15). Bu nedenle viral solunum yolu enfeksiyonlarına neden olan virüslerin hızlı ve duyarlı tanısı giderek önem kazanmaktadır.
6
Viral solunum yolu enfeksiyonlarının teşhisi 1933 yılında influenza A virüsünün keşfiyle başlamıştır. Son 3 dekadda enterovirüsler, adenovirüs, respiratuvar sinsityal virüs, rinovirüs, parainfluenza virüs, koronavirüs de dahil olmak üzere birçok diğer önemli solunum virüsleri bulunmuştur (3).
Virüslerin tanısı için boğaz, burun, nazofarenksten sürüntü, aspirasyon ve yıkama yöntemleriyle alınan solunum yolu epiteli örnekleri kullanılabilir. Tanıda kullanılan yöntemler virüs kültürü, hızlı antijen testi (viral antijen tayini), direk floresan antikor (DFA) testi ve son zamanlarda giderek kullanımı artan nükleik asit amplifikasyon testleri başlıkları altında toplanabilir. Ancak hızlı antijen testi, virüs kültürü, DFA yöntemleriyle viral ASYE geçiren çocukların yaklaşık %40 ve daha azında virüs tespit edilebilmektedir (3). Viral kültür, solunum yolu patojenlerini saptamada altın standart olarak kabul edilmektedir, ancak bu yöntem genellikle uzun sürer, kesin sonuçları elde etmek 14 güne kadar uzayabilmektedir (3, 15). Bu nedenle daha hızlı sonuç almak için klasik kültür yöntemlerinde bazı modifikasyonlar yapılmıştır. En sık kullanılan yöntem canlı kabuk (shell vial) yöntemidir. Bu yöntemde hücre kültürü üzerine santrifüjle hastalık örnekleri inoküle edilir ve 48-72 saat sonra viral proteinlere özgül monoklonal antikorlarla immün boyama yapılarak üreme olup olmadığı değerlendirilir. İmmünfloresan ile viral antijen saptanması ise oldukça hızlı sonuç verir, ancak bu yöntemin bazı virüsleri saptamadaki duyarlılığı kısıtlıdır ve viral kültür gibi incelemelerle sonuçların doğrulanmasını gerektirir (3, 9). Bu iki yöntemin kombinasyonu pozitif sonuç oranını arttırsa da günümüzde halen bu yöntemlerle klinik ve epidemiyolojik olarak viral enfeksiyon şüphesi taşıyanların önemli bir kısmında viral patojen saptanamamaktadır (9, 16).
Tüm bu sınırlamaların üstesinden gelebilmek için, yeni nükleik asit bazlı testler geliştirilmiştir. 1990’lı yıllarda moleküler amplifikasyon temelli tekniklerin gelişmesi ile yeni bir dönem başlamıştır. Nükleik asit testleri solunum yolu virüslerini saptamada, diğer yöntemlere göre, daha hızlı, duyarlı ve özgül bir yöntemdir ve fazla sayıda virüs saptanmasına olanak sağladığı için daha yaygın bir kullanım alanı bulmuştur (3, 9, 16). Bu yöntem PCR ile viral nükleik asidin saptanması esasına dayanır. Polimeraz zincir reaksiyonunda örnekte az miktarda bulunan viral nükleik asitin (Deoksiribonükleik asit [DNA] veya Ribonükleik asit [RNA]) miktarının artırılması amaçlanır. Polimeraz zincir reaksiyonu yöntemi bilinen virüslerin tespitindeki hassasiyeti açısından önemli bir buluş olması yanı sıra
7
önceki yöntemlerle saptanması oldukça güç olan MPV, koronavirüs, bokavirüs (BoV), insan rinovirüs-C (HRV-C), polyomavirüs grubu da dahil olmak üzere yeni solunum yolu virüslerinin keşfini sağlamıştır (16, 17). Gelişmekte olan tanı yöntemleriyle de halen birçok yeni solunum virüsleri ve alt grupları tespit edilmektedir (3). Polimeraz zincir reaksiyonu yöntemindeki gelişmelerle birlikte; bronşiolit, astım, akut hışıltı geçiren çocukların %95’inde, pnömoni saptanan çocukların da yaklaşık %72’sinde solunum virüsleri saptanabilmektedir (13). Hızlı ve yüksek duyarlılığa sahip amplifikasyonlu nükleik asit saptama testlerinin geliştirilmesi ile kültür ve antijen arama yöntemlerinin kullanımları giderek azalmıştır (3, 9). Bu nedenlerle nükleik asit testlerine dayalı yöntemler günümüzde özellikle solunum yolları viruslarının saptanmasında standart test olma yolundalardır. Etiyolojinin net olarak belirlenmesi de hastanın uygun şekilde sağaltımı, nazokomiyal enfeksiyonların engellenmesi veya azaltılması, gereksiz antibiyotik kullanımının azaltılması, hastanede yatış süresinin kısaltılması gibi birçok açıdan yarar sağlamıştır. Nükleik asit testlerinin kullanımı etkenin net olarak saptanmasını ve böylelikle virüslerin oluşturdukları değişik klinik tabloların farkedilmesini sağlamıştır.
2.4. SOLUNUM YOLU VİRÜSLERİ 2.4.1. Respiratuvar Sinsityal Virüs
İlk olarak 1956 yılında üst solunum yolu enfeksiyonu (ÜSYE) geçiren bir şempanzeden izole edilen şempanze nezle ajanı, daha sonra virüsün doku kültüründe sinsitya oluşturma eğiliminden dolayı respiratuvar sinsityal virüs (Respiratory syncytial virus) adını almıştır ve paramiksovirüs ailesinden zarflı bir RNA virüsüdür (8, 12, 18).
Solunum sinsityal virüsü (RSV), tüm dünyada bebek ve küçük çocuklarda alt solunum yolu enfeksiyonlarının başlıca sebebidir ve genellikle kendiliğinden iyileşir. Yaşamın ilk bir yılı içinde tüm bebeklerin yaklaşık yarısını infekte eder ve iki yaşına kadar da tüm bebekler RSV enfeksiyonu geçirir. Yılda yaklaşık 160.000-600.000 ölüme neden olmaktadır (13, 19). Respiratuvar sinsityal virüs enfeksiyonları büyük çocuk ve yetişkinlerde genellikle soğuk algınlığı ve üst solunum yolu enfeksiyonu
8
şeklinde seyrederken, küçük çocuklarda pnömoni, bronşiyolit, trakeobronşit gibi ciddi enfeksiyonlara neden olabilir. Ayrıca RSV, morbiditesi yüksek olan nozokomiyal enfeksiyonlardan da sorumludur ve enfeksiyonun morbidite ve mortalitesi özellikle 6 aydan küçük bebeklerde yüksektir. İki-altı ay arası bebeklerde ağır seyreden ve hastaneye yatırılan bronşiolitte RSV’nin insidansı oldukça yüksektir (13, 20, 21). Respiratuvar sinsityal virüs için yüksek risk oluşturan diğer durumlar; erkek cinsiyet, 6 haftalıktan küçük olmak, prematüre doğum öyküsü, anne sütü almama, anneden geçen antikorların düşük düzeyde olması, kış ayları (özellikle toplu yaşamaya bağlı), günlük bakım yetersizliği, düşük sosyoekonomik durum, beslenme yetersizliği, kalabalık yaşam koşulları ve sigara dumanına maruziyet (pasif içicilik) olarak sayılabilir (8). Özellikle kalp hastalığı ve bronkopulmoner displazisi olan bebeklerde RSV’ye bağlı enfeksiyonlar daha ağır seyreder (13).
Respiratuvar sinsityal virüsün zarf yüzeyinde immunojen nitelikli 2 adet majör antijenik proteini mevcuttur (Şekil 1). Bunlar füzyon (F) ve bağlanma (G) glikoproteinleridir. Bunlara karşı nötralizan antikor gelişebilir. G proteini, hücreye bağlanmaya yol açar. F proteini virüs ve hücre lipid membranlarının füzyonu ve viral RNA'nın virüsten hücreye geçişini sağlar. F proteini tek başına bile konağı enfekte edebilir (12, 22, 23).
9
İnsanlar enfeksiyonun tek kaynağıdır. RSV çok bulaşıcı olup insandan insana temas ya da kontamine eşyalarla bulaşır. Damlacık yoluyla bulaşma oldukça sınırlıdır. Çünkü virüs aerosol içinde inaktive olmaktadır. Kuluçka süresi, birkaç gün ile bir haftadır (8, 13). Viral yayılım süresi 3-8 gündür, ancak küçük bebekler ve immün sistemi baskılanmış kişilerde 3-4 haftaya kadar uzayabilir (8). Viral çoğalma bebeklerde ve immünitesi yetersiz kişilerde oldukça fazla ve uzun olup, hastanede yatan bebeklerin virüsü 21 gün boyunca yaydığı gösterilmiştir. Sekretuvar ve serum antikorları koruyucu olup, internal viral proteine karşı hücresel immün yanıt enfeksiyonun sonlanmasını sağlar. RSV ile primer infeksiyon, konakta uzun süreli immuniteye yol açmaz. İmmün yanıt humoral ve hücresel olmakla beraber doğal bağışıklığın yetersiz olması nedeniyle reenfeksiyon sıktır. RSV’e karşı serum antikorunun pozitif olmasına rağmen RSV ile reenfeksiyonlar geçirilebilmektedir (24). RSV enfeksiyonları anneden geçen antikorların varlığına rağmen şiddetli seyredebilen nadir enfeksiyonlardandır (12).
Mevsimler olarak değerlendirildiğinde sonbahar sonu, kış ve ilkbahar başında RSV enfeksiyonları sık görülmekte olup, kış aylarında pik yapmaktadır. Enfeksiyonun pik yaptığı aylar ise, aralık ve ocaktır (8).
Virüsün hızlı tanısı için boğaz, burun, nazofarenksten sürüntü, aspirasyon ve yıkama yöntemleriyle alınan solunum yolu epiteli örnekleri kullanılabilir. RSV enfeksiyonlarının laboratuvar tanısında rutin olarak kullanılan yöntemler; hücre kültüründe virüsün izolasyonu, direkt floresan antikor yöntemi, enzim immünassay ile hızlı antijen saptama testleri, serolojik yöntemler ve PCR yöntemidir (12).
Respiratuvar sinsitiyal virüs enfeksiyonlarınca kabul görmüş optimal bir tedavi yoktur. Tedavide bronkodilatatörler, inhale veya sistemik steroid, rasemik epinefrin, RSV-immunglobulin (RSV-Ig), ribavirin kullanılmakta olan ilaçlardır. Sonuç olarak RSV enfeksiyonlarının tedavisi koruyucu ve semptomatik tedaviye dayanır. Respiratuvar sinsitiyal virüs enfeksiyonuna yönelik henüz spesifik bir aşı yoktur. Profilaksi şiddetli enfeksiyonun kontrol altına alınması amacıyla kullanılmaktadır. Bu amaçla poliklonal RSV–intravenöz immünglobulin (RSV–IVIg [RespiGam] ) ve monoklonal antikorlar (Palivizumab) kullanılmaktadır (12, 25, 26). Aile bireyleri, bakıcıların eğitilmesi ve profilaksi enfeksiyonun önlenmesinde oldukça önemli rol oynar; böylelikle RSV bronşioltine bağlı morbidite ve mortalite azaltmaktadır (26).
10 2.4.2. İnfluenza
İnfluenza virüsü tüm dünyada insanlar ve hayvanlar için süregelen ciddi bir tehdit oluşturmaktadır. Tüm yaş gruplarında akut solunum yolu hastalıklarının önemli bir nedenidir. Risk gruplarında yol açtığı akciğer komplikasyonları ölümcül seyretmesine neden olabilir (27).
Zarflı, tek zincirli, parçalı genomlu RNA virüsüdür (Şekil 2). Orthomyxoviridae ailesinin üyesidir (27). Solunum yollarını tutan virüsler arasında antijenik değişime uğrayabilen tek virüstür. Matriks proteini ve nükleokapsid proteini gibi 2 ayrı yapısal proteindeki antijenik farklılıklara göre influenza virüs A-B-C diye 3 farklı gruba ayrılır. İnfluenza A, insan ve hayvanlarda hastalık yapar. İnfluenza B ve C insanlarda hastalık yapar. İnfluenza A yüzeyinde bulunan 2 proteine göre (hemaglutinin ˝H˝, nöraminidaz ˝N˝ proteini) subtiplere ayrılır. İnfluenza B ve C nin subtipi yoktur. İnfluenza virüslerinin hemaglütinin ve nöraminidaz aktiviteleri vardır. Hemaglütinin hücreye yapışmada önemlidir. Virüsü nötralize edici antikorlar bu antijene karşı gelişir. Nöraminidaz ise virüsün infekte hücreden salınımında önemlidir ve enfeksiyonu ilerletir (28-30).
Antijenik drift, hemaglutinin distal membran kısmında bulunan, A’ dan E’ ye kadar olan antijenik bölgelerindeki aminoasitlerde bir seri nokta mutasyonun birikmesiyle meydana gelir. Bu değişiklikler, önceki enfeksiyonlarla oluşturulan antikorların bağlanmasını engeller ve virus konağı enfekte eder. Antijenik drift varyantları pandemi aralarında meydana gelen dönemsel epidemilerden sorumludur (31). Antijenik şift, sadece influenza A viruslarında meydana gelir ve daha büyük antijenik değişikliklere neden olur. Antijenik shift geçiren influenza virüsünün orijinal virüsle serolojik yakınlığı çok azdır ya da yoktur. Antijenik şiftler, düzensiz olarak ve önceden saptanamayan aralıklarla meydana gelen pandemilerden sorumludur (31). İnfluenza pandemileri, dünya çapında hızlı bir yayılım gösteren ve popülasyonun bağışık olmadığı yeni bir virüsün ortaya çıkması ile meydana gelir.
İnfluenza virüsünün doğal rezervuarı, suda yaşayan kuşlardır. Kuşlar arasında bulaş direk veya indirek olarak fekal kontaminasyonla olmaktadır. Esas rezervuar olan suda yaşayan kuşlardan virüsler sıklıkla memeli hayvanlar ve evcil kümes hayvanlarına geçiş gösterirler ve geçici enfeksiyonlar ve salgınlara yol açarlar (30).
11
Damlacık yoluyla insanlara bulaşan virüs, çok ağır pnömoni ve solunum yetmezliği ve buna bağlı ölümlere yol açabilir. Hamileler, küçük çocuklar, yaşlılar, immun sistemi baskılanmış ve kronik hastalığı olanlar şiddetli hastalık açısından risk altındadırlar (28).
İnfluenzaya bağlı grip, 2-7 günlük bir inkübasyon döneminin ardından birdenbire başlar. Hastalıkta yüksek ateş, yaygın vücut ağrısı, öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, halsizlik ve burun akıntısı belirtileri görülür. Çocuklarda ise bu belirtilere ek olarak kusma, ishal ve karın ağrısı görülebilmektedir. Hastalığın bulaştırıcılığı ise semptomların bir gün öncesinde başlamakta ve ortalama 4 gün sürmektedir. Hastalığın başlangıcı ile semptomların düzelmesi arasındaki süre ortalama 9 gündür (29, 30).
Genellikle sonbahar sonlarında başlayıp kış boyu sürmektedir. Nemin azaldığı soğuk havalar virusun etkinliğini azaltmaktadır. Tanıyı doğrulamada hızlı antijen testleri oldukça yararlıdır. Tanıda PCR’ın sensivite ve spesifitesi yüksektir (30). Tedavi semptomlar başladıktan sonra 48 saat içinde başlanmalıdır. Ancak influenza açsından yüksek risk grubunda olan veya hastaneye yatırılanlarda semptomlar başlar başlamaz tedaviye başlanmalıdır. Oral oseltamavir, tedavide tercih edilen antiviral ilaçtır. Altı aydan büyüklere, tüm yaş gruplarında özellikle risk gruplarında influenza aşısı önerilmektedir. Aşının etkinliği virüsün antijenik yapısını hızlı değiştirmesi nedeniyle ancak %50-80 düzeyindedir. Ancak bir sonraki yıl bu aşının etkinliği mevcut influenza suşları değiştiği için daha da azalmaktadır (32).
12 2.4.3. Rinovirüs
Rinovirüsler (RV), 1956 yılında John Hopkins Üniversitesi’nde bulunmuştur. Virüs burunda yerleştiği ve replikasyonu burunda gerçekleştiği için bu isim verilmiştir. Rinovirüsler özellikle üst solunum yolu hastalıklarında en sık rastlanan patojen olmasıyla beraber akut alt solunum yolu enfeksiyonlarında da nedenler arasında rastlanmaktadır. Soğuk algınlığının %50 sıklıkla en sık etkenidir. Rinovirus enfeksiyonu nedeniyle her yıl milyarlarca dolar mali kayıp ve iş gücü kaybı yaşanmaktadır (33).
Rinovirüsler; pikarnovirus ailesinin enterovirus cinsinden, küçük, zarfsız, tek zincirli RNA virüsleridir. RV 33-35 derecede çoğalır. Belki de bu, virüsün neden ilk önce burunda yerleştiği ve replike olduğunu açıklayabilir. Zarfsız bir virüs olması nedeniyle eter ve kloroform gibi lipid çözücülere dirençlidir. Diğer enterovirüslerin aksine kesinlikle gastrointestinal sistemde çoğalmazlar. Rinovirüs, hafif üst solunum yolu hastalılarında en sık izole edilen virüstür. Çocuklarda sıklıkla nazal konjesyon, öksürük, burun akıntısı semptomları görülür (34 - 38). Ayrıca çocuklarda akut otitis medianın sıklıkla saptanan etkenleri arasındadır. Rinovirüs klinikte sıklıkla ÜSYE’den sorumlu olması yanısıra günümüzde kronik akciğer hastalığı, astım alevlenmesi, bebek ve çocuklarda akut hışıltı, bronşiolit ve özellikle immun sistemi baskılanmış yetişkinlerde ağır seyreden pnömoni ile de yakından ilişkilendirilmektedir (35, 38, 39). Calvo ve arkadaşlarının İspanya’da yaptığı farklı çalışmalarda; akut hışıltı atağı veya herhangi bir solunum yolu hastalığı nedeniyle hastaneye yatırılan çocuklarda benzer olarak RV, RSV’den sonra ikinci en sık etken olarak belirlenmiştir (40-42). Yine Finlandiya’da akut hışıltı atağı nedeniyle hospitalize edilen 293 olgu incelendiğinde bunların %54’ünde RSV, %42’sinde picarnovirüsler (rhinovirüs, enterovirüs) etken olarak saptanmıştır (43).
Rinovirüslerin 100’den fazla serotipi mevcuttur. Daha önceleri rinovirüs A ve B olmak üzere iki önemli grubu olan bu virüse, yakın zamanda PCR ile tespit edilen daha şiddetli hastalık oluşturan bronşiolit, tekrarlayan hışıltı, astım ile ilişkili rinovirüs C grubu eklenmiştir (34, 38). Rinovirüsler öncelikle solunum epitelinin yüzey reseptörü intrasellüler adezyon molekülü-1(ICAM-1)’e yapışır. Bu durum virüs kapsidindeki birtakım değişiklikleri tetikler ve böylece viral RNA hücre içine salınır ve solunum epitel hücresinin sitoplazmasında replike olur. Sonrasında infekte hücreden kemokin ve sitokinler salgılanarak inflamatar mekanizmalar tetiklenir (34, 35, 44).
13
Rinovirüsler öncelikle direk veya indirek temasla bulaşır, daha az oranda da damlacık yoluyla bulaşmaktadır. Solunum salgılarının eller vasıtasıyla bulaşı en çok gözlenen bulaş yoludur. Virus vücuda alındıktan sonra hızlıca çoğalır, 15 dakikada alt solunum yollarına ulaşır ve semptomlar yaklaşık 2 günde ortaya çıkar. Sonbahar ve kış aylarında pik yapmaktadır. 7-10 gün içerisinde hastalık kendi kendini sınırlayarak düzelir. Ancak olguların %0,5–10’unda bakteriyel süperenfeksiyon klinik tabloya eklenir ve semptomlar devam eder (36, 37). Tedavi genellikle semptomatiktir. Virüsun çok fazla serotipi olması nedeniyle virüse karşı geliştirilmiş spesifik bir aşı yoktur. Enfeksiyonun önlenmesi ve kontrolü açısından ön önemli yöntem el hijyenine dikkat edilmesidir (39).
2.4.4. Adenovirüs
Adenovirüs (AV) ilk kez 1953 yılında insan adenoid hücre kültüründen izole edildiği için bu adı almıştır. Başlıca solunum yolu, gastrointestinal yol ve gözü tutar. Adenovirus enfeksiyonlarının büyük çoğunluğu 5 yaş altında görülür (45, 46).
Adenoviridae ailesinden zarfsız, orta büyüklükte, çift sarmallı DNA virüsüdür. Adenovirüslar DNA homolojilerine göre A’dan F’ye kadar 6 gruba ayrılır. Belirli serotipler özel doku tropizmi gösterir ve spesifik hastalık tabloları oluştururlar (Tablo 1) (45, 47).
Tablo 1. Adenovirüs serotipleri ve yerleştiği dokular
GRUP YERLEŞTİĞİ DOKU SEROTİP
A Gastrointestinal yol 12, 18, 31 B Üriner yol, Respiratuvar yol 3, 7, 11, 14, 34 C Üst solunum yolu 1, 2, 5, 6 D Göz Gastrointestinal yol 8-10, 13, 15, 17, 20 42-49, 51 E Göz Respiratuvar yol 4 F Gastrointestinal yol 40, 41
14
Adenovirüs çocuklarda soğuk algınlığı, farenjit, faringokonjunktival ateş, pnömoni, krup gibi çok geniş spekturunda akut solunum hastalığına sebep olur. Çocuklarda solunum yolu hastalıklarının %5-15’inin etkenidir. Akut gastroenteritte en önemli etken adenovirüsler olup ve bu klinik tablodan serotip 40 ve 41 enterik adenovirüsler sorumludurlar. Ayrıca hemorajik sistit, konjunktivit, keratokonjunktivit, hepatit, myokardit gibi pek çok klinik tablodan da sorumludur. Eğer kişinin immun sistemi zayıfsa viremi oluşturarak sistemik enfeksiyona yola açar (45, 47, 48). Transplant olgularında adenovirüs enfeksiyonları sıkça karşımıza çıkmaktadır. Özellikle kemik iliği nakli olan olguların %40’ında, solid organ nakli olan olgularının %5-10’ unda görülmektedir (49-51).
Adenovirüs; akciğer, trakea, kornea, barsak mukoepitelyel hücresi yüzeyinde bulunan coksackie-adenovirüs reseptörüne bağlanır, virüs DNA’sı hücreye salınır ve konak hücrenin çekirdeğinde çoğalır ve lenfoid dokulara yayılır. Ayrıca çeşitli sitokinler salınır ve konak hücrenin immun yanıtı tetiklenir. Adenovirüs epitel hücre ölümüyle litik enfeksiyonlara, lenfoid dokuda latent kalarak latent enfeksiyonlara ayrıca kontrolsüz büyüme ve çoğalmayla hayvanlarda onkojenik tranformasyona neden olur (47).
Damlacık yolu, fekal-oral yol, konjunktival sekresyonlar, iyi klorlanmamış kontamine sular ile bulaşabilir. Zarfsız olması nedeniyle alkol, klorheksidin ve deterjanlara dirençlidir. Düşük pH’ya, safra asitlerine ve proteolitik enzimlere dayanıklı olmaları nedeniyle gastrointestinal sistemde kolaylıkla yaşarlar. Adenovirüslerin 50’den fazla serotipi mevcuttur. Hem sporadik hem de epidemik hastalıklara yol açarlar. En çok askeri birliklerde, kışlalarda görülür. Kış aylarında pik yaparlar (46, 47, 52).
Tanısı kültürde virüsün izolasyonu, antijen tespiti (Enzim immunassay[ELİSA], DFA) ve viral genom tespiti (PCR) yöntemlerinden biriyle konulmaktadır. Tedavide özellikle askeriyedeki salgınlıklara yönelik oral canlı aşı kullanılmaktadır fakat aşı, adenovirüs tip 4 ile 7’ye etkilidir. Tedavide yaklaşım semptomlara yöneliktir. Ancak adenoviral keratitte topikal streoid, immun sistemi baskılanmış kişillerde sidofovir ile ribavirin ve hemorajik sistitte sidofovir tedavileri etkin olarak kullanılmaktadır (46, 53).
15 2.4.5. Parainfluenza
Parainfluenza virüsleri (PIV) özellikle bebek ve küçük çocuklarda üst ve alt solunum yolu hastalıklarının önemli bir etkenidir. Yenidoğan ve küçük çocukların en sık alt solunum yolu enfeksiyon etkeni olan RSV’den sonra ikinci sıklıkta görülür. Ancak RSV enfeksiyonlarına göre çok daha az oranda hastaneye yatış gerektirir (38, 54, 55). Virüsun etken olarak saptandığı akut alt solunum yolu enfeksiyonlarının %30’unda, alt solunum yolu hastalığı nedeniyle hospitalize edilen çocukların da %20’sinde parainfluenza virüs etken olarak belirlenmektedir (54-56).
Paramyxoviridae ailesinden tek iplikli, negatif polariteli, zarflı RNA virüsleridir. Ateş, öksürük, burun akıntısı gibi semptomlara neden olur. Genellikle soğuk algınlığı, farenjit, otitis media ve konjuktivite neden olmaktadırlar (38). Vakaların %15’inde virüs, alt solunum yollarına yayılır (34). Klinik olarak en çok kruptan sorumludur. Ayrıca bronşit, bronşiolit ve pnömoni gibi ciddi alt solunum yolu hastalıklarına da neden olur. Küçük çocuklarda RSV ile benzer olarak enfeksiyon daha ağır seyretmektedir (38, 55).
Damlacık yoluyla ve kontamine yüzeylere direk temasla bulaşabilir. Sert yüzeylerde virüs 10 saate kadar yaşayabilir (56). Parainfluenza enfeksiyonunu geçirmek tam bağışıklık sağlamaz, insan hayatı boyunca pek çok kez parainfluenza enfeksiyonu geçirebilir (38, 55)
İnkübasyon süresi 2-6 gündür. Tanıda antijen testleri, virüs kültürü ve PCR yöntemi kullanılabilir. Virüs genellikle 5 yaş altı çocuklarda izole edilmektedir (56).
Tip 1, 2, 3, 4 olmak üzere 4 antijenik tipi vardır. Bu 4 tip virüs ile gelişen semptomlar, lokalizayon ve klinik tablolar farklı olsa da hepsi solunum yolu enfeksiyonlarına neden olmaktadır. Viral krup olgularının çoğunda PIV tip 1 rol oynar. Parainfluenza tip 2 de krupa neden olmaktadır ama tip 1’e göre daha az sıklıkta rastlanmaktadır. Parainfluenza tip 3 daha çok bronşiolit ve pnömoni ile ilişkilendirilmektedir (38, 55). Tip 4 ise oluşturduğu klinik tablolar açısından tip 3’e benzemektedir. Daha önceleri genellikle ılımlı üst solunum yolu hastalığı ile ilişkilendirilen Tip 4’ün son zamanlarda yapılan çalışmalarda ağır solunum yolu hastalıklarına neden olabileceği gösterilmiştir (33, 38). Parainfluenza tip 3 genellikle 1 yaş altındakileri, PIV tip 1 ve 2 ise daha ileri yaşlarda okul öncesi çocukları etkiler (54, 55). Tip 1 ve 2 daha çok sonbaharda görülürken, tip 3 ise sıklıkla ilkbahar olmak üzere yıl boyunca hastalık oluşturma eğilimindedir (55).
16 2.4.6. Metapnömovirüs
İnsan metapnomovirüs (hMPV), ilk olarak Hollanda’da 2001 yılında van den Hoogen ve arkadaşları tarafından, yeni bir paramiksovirüs olarak küçük çocukların solunum yolundan alınan örneklerden izole edilmiştir (8, 10, 57). Hücre kültüründe üreme güçlükleri sebebiyle son dönemlere kadar bilinmeyen bir virüstür. Hollandalı araştırmacılar, çoğu çocuklardan elde edilmiş ve etkeni saptanmamış birçok virüs izolatını, 20 yıllık bir süreç boyunca hücre kültüründe zorlukla üreterek çalıştılar. Hollanda’da yapılan serolojik çalışmalarda 6-12 ay arası çocukların %25’inin, 5 yaşına gelmiş çocukların ise hemen hepsinin metapnömovirüsle karşılaştığı ayrıca insanların bu virüsle yaklaşık 50 yıldır karşılaşmakta olduğunu göstermektedir (58).
İnsan metapnömovirüs, paramyxoviridae ailesinden pneumovirinae alt ailesinden zarflı, tek iplikli ve segmentsiz bir RNA virüsüdür. Tek sarmallı RNA virüsü olan metapnömovirüsünün A ve B olmak üzere iki alt grubu vardır. Küçük çocuklarda RSV-negatif solunum yolu enfeksiyonlarında önemli bir etken olarak tanınmaktadır (10).
Metapnömovirüs genellikle 2-3 yaş arası çocukları etkiler. Hafif soğuk algınlığından bronşiyolit ve ciddi pnömoniye kadar uzanan klinik tablolara sebep olur. 2009’da Seattle’da yapılan bir çalışmada viral tanı testlerinin duyarlılığın giderek artmasıyla bronşiolitli olguların %10-15’inde metapnömovirüs etken olarak saptanmıştır. Hem klinik semptomları hem de demografik özellikleri RSV ile oldukça benzerdir. Ancak RSV’li olgulardan daha sıklıkla hipoksemi ve oksijen ihtiyacı görülmektedir. Seronegatif çocuklar, yaşlılar ve immun sistemi baskılanmış bireyler, kronik akciğer hastalığı ve komplike kalp hastalığı olanlar bu hastalık için risk altındadırlar. Fare akciğerinde MPV’nin epitel hiperplazi ve aşırı mukus üretimiyle, obstrüksiyona ve hiperreaktif hava yoluna yol açtığı saptanmıştır (10, 59-62).
Metapnömovirüs doğrudan ya da sekresyonlarla yakın temasla, damlacık yoluyla bulaşmaktadır. İnkübasyon dönemi 3-5 gün arasındadır. Metapnömovirüs salgınları, kışın geç dönemi ve ilkbaharın erken dönemi boyunca görülür. En sık RSV sezonundan 1-2 ay sonra görülmektedir. Virüsü saptamak zor ve diğer yöntemlerin duyarlılığı düşüktür. Bu nedenle MPV, solunum yolundan alınan örneklerde PCR yöntemiyle gösterilebilir (10, 62).
17 2.4.7. Bokavirüs
Bokavirüs (BoV) ilk kez 2005’de İsveç’te keşfedildi. Aynı zamanda moleküler virüs tarama yöntemleri ile ilk keşfedilen virüstür. Tüm yaş gruplarını etkileyebilir, ama genellikle 6-24 ay arası çocuklarda saptanmaktadır (10, 63). Bokavirüs geriye dönük araştırıldığında solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle yatırılan çocukların nazofarengeal aspiratlarında %3.1 oranında pozitif olduğu gösterilmiştir. Koenfeksiyon oranları %14-72 gibi yüksek değerler arasında olmakla birlikte, asıl enfeksiyon sıklığı solunum yolu örneklerinde %1.5-21 gibi farklı oranlarda bildirilmektedir (64-66).
Human bokavirüs, parvoviridae ailesine bağlı parvovirinae alt ailesinin içerisinde bulunan, tek sarmallı lineer bir DNA genomu içeren ve zarfsız bir virüstür. Hastalığın bulguları, öksürük, ateş, boğaz ağrısı, takipne, hışıltıdır. Genellikle ASYE ve gastroenterite neden olur. Bokavirüs ayrıca solunum yetmezliğine de neden olabilir (63). Farklı ülkelerde ve çeşitli yaş gruplarında sürdürülen epidemiyolojik çalışmalara göre, BoV'ın solunum yolu infeksiyonlu hastalardaki saptanma oranı %2 ile %21.5 arasında değişkenlik göstermektedir Bokavirüs enfeksiyonu çok erken dönemde de gözlenebilir. Yenidoğan döneminden itibaren izlenen hastaların ilk solunum yolu enfeksiyonunun % 4.5 oranında bokavirüse bağlı olduğu bildirilmiştir. Kawasaki hastalığı olan vakalarla yapılan bir çalışmada, örneklerin %31,2’sinde bokavirüs saptanmıştır; ancak bu sonucun diğer çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir (64, 67).
Bokavirüsün dört tipi mevcuttur. Bokavirüs tip 1 genellikle solunum yollarında; tip 2, 3, 4 ise dışkıda saptanmaktadır. Bokavirüs tip 1 alt solunum yolu enfeksiyonu nedenidir, diğerleri de gastroenteritle ilişkilidir. Özellikle kış ve ilkbahar aylarında görülür (63, 64). Bulaş yolu net olarak bilinmemektedir. Ancak BoV DNA’sının insan sekresyonlarından elde edilmesi nedeniyle inhalasyon yoluyla bulaştığı düşünülmektedir. Tanı nazofarengeal sürüntü ve dışkı örneklerinden PCR yöntemiyle konulur. Spesifik bir tedavisi yoktur. Genellikle ASYE’ye neden olsa da hastalık genellikle kendini sınırlar ve komplike değildir (63).
18 2.5. HIŞILTI
Hışıltı, küçük hava yollarında daralmayı gösteren çoğunlukla ekspiratuar, nadiren inspiryumda da duyulan, genellikle ekspiryumda uzamanın da eşlik ettiği ve çıplak kulakla da işitilebilen tiz ve müzikal bir sestir. Genellikle alt solunum yolunda oluşan inflamasyon, bronkospazm ve mukozal ödemin hava yollarını daraltması ile ortaya çıkar. Hışıltı solunum yollarındaki kısmi obstrüksiyunun en önemli semptomu ve klinik bulgusudur. Küçük hava yollarını etkileyen bronşiolit gibi hastalıklarda kolaylıkla periferik hava yolu obstruksiyonu oluşur. Hışıltı süt çocukluğu çağında en sık olmakla birlikte her yaşta duyulabilir. Küçük çocuklarda periferik hava yolu direncinin yüksek olması, elastikiyet basıncının az olması, hava yollarının erken kapanması, kollateral ventilasyonun az olması, diyaframın çabuk yorulması ve immun sistemin tam olarak olgunlaşmamış olması nedeniyle hışıltıya yatkınlık mevcuttur. Çocuk büyüdükçe giderek hışıltı atakları azalır.
‘‘Tucson Çocuk Solunum Çalışma Grubu’’ nun yaptığı çalışmalara göre ilk bir yaşta genel hışıltı prevelansı %32 iken, ikinci ve üçüncü yıllarda %17.3 ve %12 olarak saptanmıştır. Ancak etkilenen bebeklerin %1-2’sinin solunum distresine bağlı hastaneye yatması gerekir (68, 69). Akut hışıltı ile hastaneye başvuran küçük çocuklarda en sık karşılaşılan etkenin RSV, büyük çocuklarda ise rinovirüs olduğu gösterilmiştir (43).
Genetik özellikler, prenatal ve postnatal sigara maruziyeti, erkek cinsiyet, erken doğum, çocuk ve/veya ailedeki atopi, enfeksiyonlar, anne sütü alım azlığı, düşük doğum ağırlığı, sosyoekonomik durumun kötü olması, kreşe gitme, evde fazla kardeş hışıltı açısından önemli risk faktörleridir.
Ailenin, özellikle annenin sigara içmesiyle pasif sigara içimine maruz kalma, hışıltı semptomunu ve alt solunum yolu hastalıkları riskini arttırdığı bilinmektedir ve süt çocuğu için önemli bir risk faktörüdür (68, 70).
Tuscon Çalışma Grubu’nun yaptığı bir çalışmada en az 1 ay süre ile anne sütüyle beslenmek, yaşamın ilk 4 ayında virüs ile tetiklenen hışıltı oranlarını düşürdüğü gösterilmiştir. Yine aynı çalışmada evde veya bakım ortamında daha fazla çocukla büyüyen bebeklerin 2 yaşına kadar daha sık atak geçirdiği ve 8 -13 yaşları arasında ise atak görülmekle birlikte sıklığının ilk 2 yaşa göre belirgin olarak azaldığı
19
saptanmıştır. Bu da daha fazla çocukla büyümenin erken yaşta daha sık atak geçirmeye yol açsa bile okul çağına geldiklerinde koruyucu bir faktör olduğunu göstermektedir (68, 71).
Sherriff ve ark.’nın (72) hışıltılı çocukları değerlendirdikleri çalışmada erken doğum, genç anne yaşı ve annede astım öyküsü varlığını risk faktörleri olarak belirlemişlerdir. Benzer şekilde Lewis ve ark. (73) 5 yaşına kadar hışıltısı olan 15712 hastayı düşük doğum kilosu, erken doğum, anne yaşının küçük olması, sosyoekonomik durum, annenin sigara içimine maruz kalması, anne sütünün erken kesilmesi gibi hışıltı için olası risk faktörleri yönünden incelemişler ve sadece düşük doğum ağırlığını (<2500 gr) kesin risk faktörü olarak belirlemişlerdir.
Hışıltıya yol açabilen birçok hastalık vardır. Bunların tam olarak tanımlanabilmesi ve doğru tanıya gidilebilmesi için hışıltının geçici ya da alerjik nedenlere bağlı olup olmadığı gibi faktörlerin iyi tanımlanması gerekir. Hışıltı, klinik seyrine, neden olan etkene ve süresine göre farklı fenotiplere ayrılmaktadır. Doğum kohort çalışmaları erken çocukluk dönemindeki hışıltının doğal seyrini ve takip eden dönemde astım gelişimi açısından risk faktörlerini netleştirmek amacıyla yapılmaktadır. Hışıltı tarihine uzanan ilk büyük prospektif çalışma ‘’Tucson Çocuk Solunum Çalışma Grubu’’ tarafından gerçekleştirilmiştir. 1246 bebek doğumdan 6 yaşa kadar takip edilmiş ve klinik gözlemlerine dayanarak 4 farklı hışıltı fenotipi tanımlanmıştır. Çalışmanın sonunda, hışıltı fenotipleri; geçici erken hışıltı, geç başlangıçlı hışıltı, persistan hışıltı ve hışıltısı olmayan çocuklar şeklinde gruplandırılmıştır (Şekil 3) (68, 74, 75).
20 Hışıltısı olmayan çocuklar
Altı yaşına kadar hışıltısı olmayan hasta gurubudur ve bu grup %51.5 ile çalışmanın en büyük grubudur (68, 74).
Geçici erken hışıltı
Geçici erken hışıltı fenotipinde olgular çalışmanın %19.9’ unu oluşturmaktadır. Bu grubun hepsinde yaşamın ilk 3 yılında viral enfeksiyon ile en az bir hışıltı atağı görülür ama 6 yaşından sonra hışıltı atakları tamamen geriler. Ataklar hafif/ağır olabilir (68). Solunum yollarının gelişimi intrauterin hayatta olumsuz yönde etkilenmiştir. Hem bir yaş altında hem de 6 yaşına vardıklarında azalmış solunum fonksiyonlarına sahiptirler. Ama hastalarda atopi öyküsü, bronşial hiperreaktivite yoktur. Gebelikte içilen sigara, kreşe gitme, düşük doğum ağırlığı ve prematürelik risk faktörlerini oluşturmaktadır. Bu çocuklar büyüdükçe solunum yolları da gelişir ve artık viral enfeksiyonlar hışıltıya neden olmaz. Yapılan çalışmalarda 11 yaş ve 16 yaşa geldiklerinde de ilk 6 yaşta hışıltısı olmayanlara benzer şekilde hışıltı atakları görülmez. Erişkin yaşlara geldiklerinde durumlarını tahmin etmek oldukça zordur ancak yapısal olarak hava yollarının rölatif dar olması nedeniyle eğer sigara içerlerse kronik obstruktif akciğer hastalığına (KOAH) yakalanma ihtimalleri yüksektir (68, 74, 75).
Geç başlangıçlı hışıltı
Tuscon çalışmasında hastaların %15’ini oluşturan geç başlangıçlı hışıltıda çocukların ilk üç yaşta hışıltısı yokken 3-6 yaşları arasında hışıltı görülmektedir. Bu fenotipte de atakları tetikleyen en önemli etken erken çocuklukta geçirilen viral ASYE’lerdir. Genellikle en sık saptanan etken RSV’dir. Tucson Çocuk Solunum Çalışma Grubu’nun yaptığı çalışmada RSV’ye bağlı ASYE geçirenlerin 6 yaşa geldiklerinde 3-5 kat fazla hışıltı atağı geçirdikleri ancak yaş ile birlikte bu riskin giderek azaldığı ve 13 yaşa geldiklerinde hışıltı ataklarının gerilediği görülmüştür. Diğer virüs etkenlerinde de hışıltı benzer şekilde seyretmektedir. Bu grupta olgularda atopi öyküsü yoktur. Ancak solunum fonksiyon testlerinde bronkodilatatöre çok iyi yanıt veren obstruktif bozulma söz konusunudur. Bu çocuklarda solunum yolu tonusunun
21
kontrolünde bir sorun olduğu ve bu nedenle viral enfeksiyonlar sırasında solunum yolu obstruksiyonu geliştiği düşünülmektedir (68, 74, 75).
Persistan Hışıltı
Persistan hışıltı %13,7’ lik oranda saptanmıştır. İlk üç yaşta en az bir ASYE geçiren, hışıltısı olan ve 6. yaşta hışıltısı devam edenler bu gruba girmektedir. Bu hastalar aile öyküsü, atopik dermatit, besin ve inhalen allerjenlere karşı erken duyarlanma gibi astım için ana risk farktörlerine sahiptir. Bu hışıltı fenotipinde inhaler alerjenlerden alternaria ile en güçlü bağlantı saptanmıştır. Altı yaşına kadar birçoğunda aeroallerjen duyarlılığı gelişmektedir. Aeroallerken duyarlılığı 3 yaşın altında başlayanlarda yaşla birlikte solunum fonksiyonlarında bozulma ve daha yüksek Ig E düzeyleri görülür (68, 74, 75). Persistan hışıltılı çocuklar astım gelişimi açısından en riskli gruptur (75).
Şekil 3. Farklı hışıltı fenotiplerinin yaşa göre prevelansı (75)
Geçici erken Persistan/Atopik/ Astım Geç başlangıçlı/nonatopik 3 yaş 6 yaş Hışıltı prevelansı Yaş
22
İngiltere’de yapılan başka bir doğum kohort çalışmasında 6265 çocuk doğumdan 8 yaşına kadar takip edilmiş ve 6 farklı fenotip tanımlanmıştır. Diğer çalışmalarda tanımlanan 4 fenotipten farklı olarak tanımlanan 2 fenotip, uzamış erken başlangıçlı ve orta başlangıçlı hışıltıdır. Orta başlangıçlı hışıltı genellikle 18. ayda başlar, prevelansı giderek artarak 42.ayda prevelansı en yüksektir. Bu hışıltı şeklinde astım gelişme riski yüksektir. Olguların solunum fonksiyon testlerinde (SFT), 1. saniyedeki zorlu expiratuvar volüm (FEV1) düşüktür ve bronşial hiperreaktiviteleri mevcuttur. Uzamış erken hışıltıda ise hışıltı erken dönemde başlar ileri yaşlara kadar devam eder (68, 76). Tüm bu altı fenotipte 7-8 yaş arasında atopi prevelansı ve akciğer fonksiyon düzeyleri de değişkenlik göstermektedir (76).
Diğer bir hışıltı fenotiplendirmesi de 2008 yılında Avrupa Solunum Topluluğu tarafından tanımlanmıştır ve hışıltıya neden olan etkene göre yapılan bir sınıflandırmadır. Bu sınıflandırmaya göre okul öncesi hışıltı, epizodik (viral) hışıltı ve çoklu tetikleyicili hışıltı (multi-trigger wheezing) olarak ikiye ayrılır. Buna göre epizodik hışıltılı olgular sadece viral üst solunum yolu infeksiyonlarıyla hışıltı atağı geçirirken, çoklu tetikleyicili hışıltılı olgular ise viral üst solunum yolu infeksiyonları yanında sigara dumanı, soğuk, egzersiz ve allerjenlerle de hışıltı atağı geçirirler ve ataklar arasında da şikayetler mevcuttur. Epizodik (viral) hışıltı daha sık görülmektedir. Çoklu tetikleyicili hışıltılı hemen daima persiste eder, astım olarak tanımlanabilir. Yapılan çalışmalarda, çoklu tetikleyicili hışıltı olguların epizodik hışıltılı olgulara göre eşlik eden atopik hastalık, geçirilen hışıltı atağının sıklığı ve solunum fonksiyon testlerinde bozulma oranının daha yüksek olduğu görülmektedir (77-80).
2.6. ASTIM
Astım genetik ve çevresel faktörlerin rol oynadığı hava yollarının kronik inflamatuvar bir hastalığıdır. Tedavi ile ya da tedavisiz olarak tamamen ya da kısmen geri dönüşümlü olan havayolu obstrüksiyonu ile karakterizedir. Havayolu inflamasyonu çeşitli hücreler, hücresel elementler ve sitokinler arasındaki etkileşimin bir sonucudur. Kronik enflamasyon, özellikle gece veya sabahın erken saatlerinde meydana gelen tekrarlayan hışıltılı solunum, nefes darlığı, göğüste sıkışma hissi ve öksürük ataklarına neden olan hava yolu aşırı duyarlılığıyla ilişkilidir. Astım için
23
herkesce kabul edilen tek bir tanımın olmaması, terminolojik farklılıklar ve küçük yaş grubunda tanı koymadaki güçlükler astım prevalansının belirlenmesini güçleştirmektedir. Ancak son yıllardaki verilere göre astım; dünya çapında 300 milyon insanı etkilemekte ve prevelansı, morbiditesi, mortalitesi giderek artan bir hastalık haline geldiği görülmektedir (81- 83). Etiyolojide yer alan risk faktörleri, hastalığın gelişmesine yol açan ve astım semptomlarını tetikleyen faktörler olarak ikiye ayrılabilir. Bunlardan birincisi, bireye ait faktörleri (özellikle genetik faktörler), ikincisi ise genellikle çevresel faktörleri kapsar.
*Bireye Ait Faktörler
Bireye ait faktörler; genetik faktörler, atopi durumu, cinsiyet ve obezite başlıkları altında toplanabilir.
Genetik Faktörler
Beşinci kromozomun uzun kolunda bulunan gen kümesi astımın patogenezinden sorumludur. Immunglobulin E (IgE) regülasyonundan sorumlu interlökin 4 (IL-4) sitokin kümeleri ve B2 adrenerjik reseptörler bu gen tarafından kodlanmaktadır. Bazofil ve mast hücrelerinde bulunan yüksek afiniteli IgE reseptörünü 11. kromozom kodlamaktadır. Spesifik IgE’nin bu reseptörlere bağlanmasıyla mast hücre ve bazofiller degranüle olur. Açığa çıkan histamin, lökotrien gibi mediatörler alerjik semptomların ortaya çıkmasından sorumludur. 12. Kromozomda, interferon γ (IFN-γ) sentezini kodlayan genler vardır. IFN-γ viral patojenlerin temizlenmesinde çok önemli rol oynar. Ayrıca IFN-γ sentezini kodlayan bu genlerde oluşan bir defektin veya IL-12 ve IL-8 gibi IFN- γ sentezini düzenleyen sitokinlerin, sentezinde bir azalma atopinin ortaya çıkmasına neden olmaktadır. 17q12–21 lokusundaki genlerde özellikle erken başlangıçlı, nonatopik ve ağır seyreden astımla ilişkili bulunmuştur (84, 85).
24 Cinsiyet
Astım prevalansı 14 yaşından önce erkek çocuklarda kız çocuklara göre yaklaşık 2 kat yüksektir. Erişkinlerde ise astım kadınlarda erkeklerden daha yüksektir. Erkek çocuklarında solunum yollarının çapının, akciğer hacmine oranının kızlara göre daha dar olması hastalığın puberteden önce erkek çocuklarda daha çok görülme nedenini açıklayabilir (86).
Atopi
Astım gelişiminde en önemli risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Atopi çevrede karşılaşılan çeşitli antijenlere karşı IgE grubunda antikor sentezleme yeteneği demektir. Atopik olmayanlar ile karşılaştırıldığında, atopiklerde astım riskinin 10-20 kat artmış olduğu görülmektedir. Ayrıca anne-baba da atopi öyküsü olması özellikle annede astım olması çocukta astım gelişimi açısından önemli bir risktir (86, 87).
*Çevresel faktörler Sigara
Sigara ile allerjik sensitizasyon, astım ve diğer solunum yolu hastalıktan arasında kuvvetli bir ilişki vardır. Sigara kullanan annelerin bebeklerinde yaşamın ilk yılında hışıltılı solunum ile seyreden hastalık gelişme riski 4 kat yüksektir. Pasif sigara içilmesi ile mukoza geçirgenliği artarak bronkospazm yapan etkenlerin penetrasyonunu kolaylaşır, serum IgE düzeyi ve aeroallerjenlere karşı duyarlılık artar. Ev içinde sigara ile karşılaşma astımın insidansını ve rekürrensini arttırmaktadır (70, 88, 89).
Allerjenler
Allerjenle karşılaşma ve karşılaşılan allerjenlerin miktarı, çocukluk yaş grubunda atopi gelişmesinde çok önemli birer risk faktörüdür. Erken bebeklik döneminde rutubetli ortamda yaşayan ve yüksek miktarda ev tozu akarına maruz kalan
25
çocuklarda astım ve hışıltı prevalansı daha yüksek saptanmıştır (90). Bununla birlikte, kırsal bölgede yaşama, ev tozu ve enfeksiyonların INF-γ yolu ile T-helper-1(Th1) aktivasyonunu arttırarak atopi ve astım gelişimini engellediği bilinmektedir (Hijyen teorisi). Bebeklik döneminde evcil hayvanlarla yakın temasın astım ve atopi gelişimi ile ters ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu da hijyen hipotezini desteklemektedir (91). Bunun yanısıra okul çağı çocuklarında evde hayvan beslenmenin astım için bir risk faktörü olduğu saptanmıştır (89).
Beslenme
Beslenmenin, özellikle anne sütünün, astımla bağlantısı yaygın olarak araştırılmıştır ve inek sütü ve soya proteini içeren besin alan çocuklarda erken çocukluk çağında hışıltılı solunum ile seyreden hastalık insidansının anne sütü alan çocuklara kıyasla daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Sindirim yoluyla alınan yumurta, süt, balık, hububat, çikolata ve kuru yemişler astım krizine neden olabilir. Besin ve ilaç alerjisi olanlar astım gelişimi açısından riskli bulunmuşlardır (89, 92).
Sosyoekonomik durum
Sosyoekonomik düzeyi düşük ailelerde, fazla çocuk sayısı ve yetersiz hijyenik ortam nedeniyle, viral etkenlerle sık karşılaşma ve alt solunum yolu enfeksiyonu geçirme riski artmaktadır. Okula giden kardeş, kalabalık aile de hışıltı gelişimini arttırmaktadır.
2.7. HIŞILTILI ÇOCUKLARDA ASTIM ÖNGÖRÜLEBİLİR Mİ?
Astımın hayatın ilk yıllarında başlaması ve tetikleyen birçok risk faktörü olması nedeniyle, bu hastalık açısından yüksek risk taşıyan çocukların tanımlanması oldukça önemlidir. Süt çocuğu ve okul öncesi dönem çocuklarında tanısını koyabilmenin oldukça zor olması nedeniyle “Tucson Çocuk Çalışma Grubu” , tekrarlayan hışıltılı küçük çocuklarda astım riskini belirlemek için klinik indeksler geliştirmiştir (93) (Tablo 2).
26 Tablo 2. Astım prediktivite indeksi(APİ)
MAJOR KRİTELER MİNÖR KRİTERLER
• Anne ya da babada doktor tanılı astım
• Doktor tanılı atopik dermatit
• En az 1 aeroallerjen duyarlılığı
• Besin alerjisi
• ÜSYE’ siz hışıltı
• Ataklarda eozinofili( ≥%4)
Hışıltı ataklarıyla birlikte olguda bir major veya iki minör kriter varsa astım prediktivite indexi pozitiftir. İlk 3 yaşta APİ negatifse %91 olasılıksa 6 yaşında astımlı olmayacaktır. Eğer ilk 3 yaşta APİ pozitifse %70 olasılıkla 6 yaşında astımlı olacaktır (93).
Hollanda’da yapılan bir çalışmada okul öncesi çocuklarda astımı düşündüren semptomu olanların uzun süreli prognozunu öngörebilmek amacıyla ‘’astım prediction score (tahmini astım skoru)’’ geliştirilmiştir. PİAMA (Prevention and İncidence of Asthma and Mite Allergy) doğum kohort çalışmasında 3963 çocuk doğumdan 8 yaşına kadar takip edilmiş ve 0-4 yaş arasında 2171(%55) hastada hışıltı kaydedilmiştir. Bu hastaların %11’inde 7-8 yaşlarında astım saptanmıştır. Astım saptanan olgular değerlendirilerek bir risk indeksi oluşturulmuştur (Şekil 4).
PİAMA risk indeks; - Erkek cinsiyet:5 puan - Postterm doğum:6 puan - İnhalasyon tedavisi:7 puan
- Ailede düşük eğitim seviyesi:5 puan
- Yılda 3’den fazla hışıltı atağı geçirme:8 puan - Viral enfeksiyonsuz hışıltı:9 puan
- Ciddi, ağır enfeksiyon:8 puan şeklinde herbir risk faktörüne çıkan sonuçlara göre puanlar verilmiş. Tahmini astım skoru arttıkça beklenen astım gelişim riskinin arttığı görülmüştür (94).
27
Şekil 4. Tahmini astım skoru-astım gelişim riski ilişkisi (94)
2.8. SOLUNUM VİRÜSLERİ İLE YİNELEYEN HIŞILTI/ASTIM İLİŞKİSİ Erken çocukluk döneminde yineleyen hışıltı etiyolojisine bakıldığında süt çocukluğu döneminde geçirilen viral alt solunum yolu enfeksiyonları ve buna bağlı olarak gelişen hava yolu hiperreaktivitesi çok önemli bir yer tutmaktadır. Çocukların 1/3’ünde 6 yaşına kadar en az bir hışıltı atağı görülür. Vakaların çoğunda bu ataklar geçici olsa da, bazı çocuklarda yineleyen hışıltı atakları olur ve okul çağına vardıklarına astım tanısı alabilirler. Erken çocukluk döneminde virüs ile tetiklenen hışıltı sonraki dönemlerde yineleyen hışıltı ve astım gelişimine neden olabilir. Bu durum kronik havayolu inflamasyonu sonucu gelişen havayolu aşırı duyarlılığı ve solunum yollarının yeniden yapılandırılmasıyla (remodelling) bağlantılı olduğu düşünülmektedir (68).
Çocuklarda hışıltıya en sık neden olan etkenler; RSV, RV, MPV, influenza ve parainfluenza virüstür (68). Süt çocukluğu döneminde geçirilen viral alt solunum yolu enfeksiyonu etkenleri arasında RSV birinci sırayı almaktadır. Jartti ve arkadaşlarının 2009’da yapıtığı bir çalışmada hışıltı nedeniyle hastaneye yatırılan 0-36 ay arası çocukların viral etiyolojileri ve atopik durumları araştırılmıştır. Bu
28
çalışmada ortalama yaş 14 ay iken en fazla saptanan etken RSV olarak görülmüştür. Rinovirüs ile ilişkili hışıltı ise daha ileri aylarda başlamaktadır (68, 95).
Respiratuvar sinsityal virüs, hayatın ilk iki yılında ciddi bronşiyolit ve/veya pnömoninin sık görülen nedenidir. Aynı zamanda herhangi bir yaşta astım ataklarını tetikleyen ve astımla en çok ilişkilendirilen virüstür. İki yaşına kadar bütün çocukların RSV geçirdikleri bilinmektedir ancak bu çocukların sadece %12-40’ında çocukluk çağında astım semptomları çıkmaktadır. Bu durum viral patojenlerin yaptığı hasarın derecesi ve yayılımının konağa ait faktörlerce etkilendiğini göstermektedir. Respiratuvar sinsityal virüse bağlı daha ağır atak ya da enfeksiyon geçirmenin astım gelişme ihtimalini arttırdığı saptanmıştır. Respiratuvar sinsityal virüsünsolunum yollarında replikasyonu sonrasında, hücre membranlarında füzyon, intrasellüler köprüleşme, özellikle multinükleer dev hücre (sinsitya) oluşur. Solunum yollarının viral invazyonunundan sonra hücre ölümü ve nekroz gelişir. Konak bu duruma mononükleer hücre infiltrasyonu ile yanıt verir. Dejenere olan epitelin alt solunum yollarından, üst solunum yollarına sekresyonları taşıma fonksiyonun bozulması nedeniyle lümen içi sekresyonlar birikir bu durum hem atelektazi gelişimini hem de atakların yinelemesini kolaylaştırır. Ayrıca astım patogenezinde önemli rol oynayan eozinofilik katyonik proteini (ECP), RSV bronşiyolitinde, non– RSV solunum yolu enfeksiyonlarından daha yüksek saptanmıştır (96- 98).
Virüslerin yol açtığı havayolu inflamasyonuna yol açan immun cevap, çeşitli komponentlerden oluşmaktadır. Viral enfeksiyona karşı epitel hücreleri ve fagositler, T hücre aracılığıyla ortaya çıkan immun yanıt, daha önceden mevcut olan havayolu inflamasyonu ve virüslerin neden olduğu durumlardır. Havayolu epiteli, solunum virüslerin replikasyonu için ana yerdir ve enfeksiyon sırasında sitokinler, kemokinler buradan salınır. Virüsler alt solunum yolu epitel hücrelerine tutunabilmek için çok çeşitli inflamatuar mediatörlerin salınmasına neden olurlar. Yapılan çalışmalarda in vitro virüs ( RSV, RV ) inokülasyonu sonrası epitelden Granülosit makrofaj koloni stimulating faktör (GM-CSF), regulated on activation normal T cell expressed and secreted (RANTES), IL-6, IL-8 ve IL-11 sentezlendiği ve salgılandığı gösterilmiştir. Aynı zamanda hava yollarında bulunan monosit ve makrofajlardan IL-8, tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α) ve INF-γ gibi antiviral etkili sitokinler salgılanır (97, 99).
