Yeni, Daha Yeni, En Yeni İnsan Polyomavirusları:
Nereye Kadar?
New, Newer, Newest Human Polyomaviruses: How far?
Dürdal US
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara.
Hacettepe University Faculty of Medicine, Department of Medical Microbiology, Ankara, Turkey.
ÖZET
Polyomaviridae ailesinde yer alan polyomaviruslar, küçük (40-45 nm), çıplak ve ikozahedral simetrili viruslar olup çembersel çift iplikli DNA genomu içerir. Polyomaviruslar, doğada yaygın olarak bulunmak-ta ve kuş, kemirici, sığır, maymun, insan gibi birçok omurgalı türünü enfekte etmektedir. İnsan polyoma-virusları ise, latent enfeksiyon oluşturmaları, immün süpresif hastalarda reaktive olarak ciddi klinik tablo-lara yol açmaları ve onkojenik potansiyelleri nedeniyle tıbbi öneme sahiptir. İlk polyomavirus (Mouse pol-yomavirus), 1953 yılında farelerde tümör oluşturan ajan olarak tanımlanmış; bunu 1960 yılında poliovi-rus aşılarının hazırlanması sırasında kullanılan rhesus maymun böbrek hücrelerinden izole edilen Simian vacuolating virus (SV40) izlemiştir. Önceleri, onkojenik bir virus olduğu bilinen SV40 ile kontamine polio aşılarının uygulandığı kişilerde kanser insidansının artacağı düşünülmüş, ancak daha sonra yapılan çalış-malarda bu ilişki kanıtlanmamıştır. SV40 genomunun bazı insan tümör dokularında saptanmasının yanı sıra sağlıklı kişilerin klinik örneklerinde de gösterilmiş olması ve toplumlarda düşük oranda da olsa (%2-10) seropozitifliğin bulunması, günümüzde SV40’ın kontamine aşılardan bağımsız olarak insanları enfek-te edebildiğini düşündürmekenfek-tedir. İlk insan polyomaviruslarının tanımlanması 1971 yılında birbirinden bağımsız olarak gerçekleşmiş; bunlardan BK virus (BKPyV), böbrek transplantasyonu yapılan bir hastanın idrar örneğinden; JC virus (JCPyV) ise progresif multifokal lökoensefalopatili bir hastanın beyin dokusun-dan izole edilerek izole edildikleri hastaların baş harfleriyle adlandırılmışlardır. Sonraki 36 yıl boyunca, bu iki virus iyi bilinen insan polyomavirusları olmuş; ancak son altı yılda sofistike moleküler yöntemler ve ye-ni nesil dizileme teknolojileriye-nin gelişmesine bağlı olarak yeye-ni tanımlanan insan polyomaviruslarının sayı-sında dramatik bir artış görülmüştür. 2007 yılında birbirinden bağımsız olarak, akut solunum yolu enfek-siyonu olan çocukların nazofaringeal aspirat örneklerinden izole edilen KI (Karolinska Institute) ve WU (Washington University) polyomavirusları, tanımlandıkları kurumların baş harfleriyle isimlendirilmiştir. Be-şinci insan polyomavirusu 2008 yılında Merkel hücre kanseri olan bir hastanın deri tümörü örneğinden izole edilmiş ve Merkel cell polyomavirus (MCPyV) olarak adlandırılmıştır. 2010 yılında üç yeni insan
pol-Geliş Tarihi (Received): 02.01.2013 • Kabul Ediliş Tarihi (Accepted): 11.02.2013
yomavirusu daha tanımlanmış; bunlardan ikisi sağlıklı kişilerin deri örneklerinden (HPyV6 ve HPyV7), bi-ri ise (Tbi-richodysplasia Spinulosa-associated virus; TSPyV) kalp transplantasyonu yapılan bir hastanın kera-totik spikül örneğinden izole edilmiştir. Diğer bir yeni insan polyomavirusu 2011 yılında asemptomatik böbrek transplant alıcısının kan ve idrar örneğinden tanımlanmış ve HPyV9 olarak adlandırılmıştır. 2012 yılının son çeyreğinde ise en yeni olarak üç insan polyomavirusu daha tanımlanmış ve tüm genom dizi analizleri bu üç virusun birbirlerine oldukça yakınlık gösterdiğini ortaya koymuştur. Bunlardan biri, WHIM (Wart, Hypogammaglobulinemia, Infections, Myelokathexis) sendromlu bir hastanın anal kondiloma ör-neğinden tanımlanan HPyV10; diğeri Malawi'li sağlıklı bir çocuğun dışkı örör-neğinden tanımlanan Malawi polyomavirus (MWPyV); bir diğeri ise ishali olan Meksika'lı bir çocuğun dışkı örneğinden tanımlanan Me-xico polyomavirus (MXPyV)'dur. Son olarak Şubat 2013 tarihli bir yayında, sağlıklı bir çocuğun dışkı örne-ğinden yeni bir polyomavirusun (Saint Louis polyomavirus; STLPyV) tanımlandığı bildirilmiştir. Seroepide-miyolojik çalışmalar, yeni insan polyomaviruslarının, BKPyV ve JCPyV gibi, toplumlarda yüksek seropreva-lansa (ortalama %40-80) sahip olduklarını ve primer enfeksiyonların çocukluk döneminde ve asempto-matik olarak kazanıldığını vurgulamaktadır. Ancak en yeni viruslar olan HPyV10, MWPyV, MXPyV ve STLPyV için yeterli bilgi birikimi mevcut değildir. Bugün için Merkel hücre kanseri ve trichodysplasia spi-nulosa ile ilişkisi saptanmış olan sırasıyla MCPyV ve TSPyV hariç, diğer yeni insan polyomaviruslarının pa-tojenez ve klinik hastalıklarla ilişkileri tam olarak aydınlatılamamış olup, bunlarla ilgili daha fazla çalışma-ya gereksinim vardır. İnsan polyomavirus repertuvarındaki bu hızlı artışın, ileri teknolojilerin kullanımı sa-yesinde önümüzdeki yıllarda da devam edeceği öngörülmektedir. Bu derleme yazıda, yeni insan polyo-maviruslarıyla ilgili olarak son gelişmelerin özetlenmesi amaçlanmıştır.
Anahtar sözcükler: Polyomaviridae; yeni insan polyomavirusları; Merkel cell polyomavirus;
Trichodyspla-sia spinulosa ilişkili polyomavirus.
ABSTRACT
Mer-kel cell carcinoma. In 2010, three other novel human polyomaviruses were discovered, two were from skin samples of healthy subjects (HPyV-6 and HPyV-7), and one (Trichodysplasia Spinulosa-associated vi-rus; TSPyV) from keratotic spicule sample of a heart-transplanted patient. Another new HPyV was iden-tified in 2011 named HPyV-9, from the blood and urine samples of an asymptomatic patient with kid-ney transplant. Most recently, three new HPyVs have been sequentially discovered during the last quar-ter of 2012. The 10th HPyV (HPyV10) was identified in condyloma samples of an immunocompromised patient with WHIM syndrome (Wart, Hypogammaglobulinemia, Infections, Myelokathexis), 11thvirus was isolated from stool sample of a healthy child from Malawi (Malawi polyomavirus; MWPyV), and 12th was described from fecal sample of a diarrheal child from Mexico (Mexico polyomavirus; MXPyV). The whole genome sequence analysis of HPyV10, MWPyV and MXPyV pointed out that they are closely re-lated viruses. The last novel polyomavirus, namely Saint Louis polyomavirus (STLPyV) has been reported in a study published on February 2013, identified from the stool sample of a healthy child. Seroepide-miological studies indicated that most of the novel HPyVs are highly prevalent (average rate: 40-80%) worldwide and likely acquired asymptomatically during childhood, similar to the old ones, BKPyV and JCPyV. However data about HPyV10, MWPyV, MXPyV and STLPyV are not enough as they have been dis-covered most recently. Similarly, little is known about the pathogenesis, route of infection and the rela-tionship with clinical diseases of novel HPyVs except MCPyV and TSPyV which are known to be respon-sible for Merkel cell carcinoma and trichodysplasia spinulosa, respectively. The expanding repertoire of human polyomaviruses made us think that many others will be uncovered in the future thanking to the advances in molecular methods. In this review, recent developments subjecting new human polyomavi-ruses have been summarized.
Key words: Polyomaviridae; new human polyomaviruses; Merkel cell polyomavirus; Trichodysplasia
spinu-losa-associated polyomavirus.
GİRİŞ ve TARİHÇE
Doğada yaygın olarak bulunan ve birçok omurgalı türünü enfekte eden polyomavi-ruslar, vücutta latent olarak kalmaları, immün sistemi baskılanmış kişilerde reaktive ola-rak ciddi klinik hastalık oluşturmaları, onkojenik potansiyelleri ve bazı insan tümörleriyle olası ilişkileri nedeniyle insan sağlığı açısından önemli viruslardır. Latince’de polyomavi-rus, “çok sayıda tümör oluşturan virus” (poly-: çok, -oma: tümör) anlamını taşımaktadır. Polyomavirusların ilk üyesi olan fare polyomavirusu (Mouse polyomavirus; MPyV), fare tümörleri üzerinde araştırma yapan L.Gross tarafından 1953 yılında “farelerde tümör oluşturan filtre edilebilir bir ajan” olarak tanımlanmıştır1. 1958 yılında S.Steward ve
B.Eddy, farelerde tümör oluşturan bu virusu hücre kültürlerinden izole ve karakterize et-miş, polyomavirus olarak tanımladıkları bu virusun fare, hamster ve tavşan gibi kemirici-lerde tümör oluşumunu indüklediğini göstermişlerdir2,3. Bu virus, araştırıcıların soyadla-rının ilk harflerine istinaden SE polyomavirus olarak isimlendirilmiştir. İlk primat polyoma-virusu ise B.H.Sweet ve M.R.Hilleman tarafından 1960 yılında tanımlanmış; Afrika yeşil maymun böbrek hücre kültürlerinden izole edilen bu polyomavirus, hücrelerde vakuol oluşturması ve maymunlarda saptanan kırkıncı virus olması nedeniyle SV40 (Simian va-cuolating virus 40) olarak adlandırılmıştır4. Aynı süreçte Dr. Eddy, poliovirus aşılarının
olduğu-nun saptanması, bu dönem içinde aşılanan 90 milyondan fazla kişi için kanser gelişimi açısından büyük bir risk oluşturabileceğini düşündürmüş, ancak daha sonra yapılan ça-lışmalarda bu durumu destekleyen hiçbir veri elde edilmemiştir6,7.
İlk insan polyomaviruslarının tanımlanması 1971 yılında birbirinden bağımsız olarak gerçekleşmiştir. Bunlardan biri olan BK virus (BKPyV), böbrek transplantasyonu yapılan nefropatik bir hastanın idrar örneğinden; diğeri olan JC virus (JCPyV) ise, progresif mul-tifokal lökoensefalopati (PML) gelişen Hodgkin lenfomalı bir hastanın beyin dokusundan izole edilmiş ve izole edildikleri hastaların başharfleriyle adlandırılmışlardır8,9. Sonraki 35 yıl içinde, bu virusların yapı ve özellikleri ayrıntılı olarak incelenmiş; vücutta latent olarak kaldıkları ve toplumlarda yüksek seroprevalansa sahip oldukları gösterilmiş; patogenez ve immün sistemi baskılanmış hastalarda neden oldukları klinik tablolar aydınlatılmış, hatta bazı insan tümörleriyle ilişkili oldukları ileri sürülmüştür10-12. BKPyV ve JCPyV, uzun-ca bir süre iyi bilinen iki insan polyomavirusu olmuş; anuzun-cak son altı yılda sofistike mole-küler yöntemler ve yeni nesil dizileme teknolojilerinin gelişmesine bağlı olarak, yeni ta-nımlanan insan polyomaviruslarının sayısında büyük bir artış gözlenmiştir13-15(Tablo I). Yeni insan polyomavirusları olan KI (KIPyV) ve WU (WUPyV), 2007 yılında birbirinden bağımsız olarak, akut solunum yolu enfeksiyonu olan çocukların nazofaringeal aspirat ör-neklerinden izole edilmişlerdir16,17. Bu viruslar, tanımlandıkları kurumların baş harfleri (KI; Karolinska Institute ve WU; Washington University) ile isimlendirilmiştir. 2008 yılın-da, Merkel hücre karsinomu olan bir hastanın tümör dokusunda yeni bir polyomavirus genomu saptanmış ve Merkel cell polyomavirus (MCPyV) olarak adlandırılmıştır18. Daha sonra bunu, 2010 yılında sağlıklı erişkinlerin deri ve saç örneklerinden izole edilen iki pol-yomavirus (HPyV6, HPyV7) ile kalp transplantasyonu yapılan bir hastanın keratotik spi-kül örneğinden izole edilen bir polyomavirus (Trichodysplasia spinulosa-associated virus; TSPyV) izlemiştir19,20. 2011 yılında ise, böbrek transplantasyonu yapılan asemptomatik bir hastanın kan ve idrar örneğinden tanımlanan yeni polyomavirus HPyV9 olarak isim-lendirilmiştir21. 2012 yılına gelindiğinde, en yeni insan polyomavirusları olarak birbirini
izleyen üç virusun tanımlandığı görülmektedir. Bunlardan biri, WHIM (Wart, Hypogam-maglobulinemia, Infections, Myelokathexis) sendromlu bir hastanın anal kondiloma ör-neklerinden tanımlanan HPyV10; diğeri Malawili sağlıklı bir çocuğun dışkı örneğinden tanımlanan MWPyV (Malawi polyomavirus); bir diğeri ise ishali olan Meksikalı bir çocu-ğun dışkı örneğinden tanımlanan MXPyV (Mexico polyomavirus) viruslarıdır22-24. En son olarak da 2013 yılının başında, Malawi’de sağlıklı bir çocuğun dışkı örneği ile St.Louis’de ishali olan bir çocuğun dışkı örneğinde yeni bir polyomavirus daha tanımlanmış ve Sa-int Louis polyomavirus (STLPyV) olarak adlandırılmıştır25. Görüldüğü gibi son yıllarda
ni insan polyomaviruslarının tanımlanmasında hızlı gelişmeler olmakta ve bu durum, ye-ni teknolojilerin kullanımına paralel olarak devam edecek gibi görünmektedir.
SINIFLANDIRMA
da-Tablo I.
İnsan Polyomavirusları, T
anımlanmaları, İlişkili Hastalıklar ve Genel Seroprevalans Oranları*
Kısa İlk tanımlandığı İlişkili olduğu Genel sero-GenBank Vi rus isim Yıl Y ayın Klinik örnek Yöntem hastalık prevalans Accession no BK polyomavirus BKPyV 1971 Gardner BT yapılan Hücre kültürü Sistit, PV AN, 90 NC_001538 ve ark. 6
hastanın idrar örneği
üretral stenoz JC polyomavirus JCPyV 1971 Padgett PML ’li hastanın Hücre kültürü PML 70 NC_001699 ve ark. 7 beyin dokusu KI polyomavirus KIPyV 2007 Allander
SYE olan çocukların
Deep ND 70 NC_009238 ve ark. 13 NF A örnekleri sequencing WU polyomavirus WUPyV 2007 Gaynor
SYE olan çocukların
Deep ND 80 NC_009539 ve ark. 14 NF A örnekleri sequencing Merkel cell MCPyV 2008 Feng
MCC’li bir hastanın
Digital Merkel cell 70 NC_010277 polyomavirus ve ark. 15 deri tümörü örneği transcriptome car cinoma subtraction Human HPyV6 2010 Schowalter ve Sağlıklı erişkinlerin Rolling cir cle ND 78 NC_014406 polyomavirus 6 ve ark. 16 deri örnekleri amplification Human HPyV7 2010 Schowalter ve Sağlıklı erişkinlerin Rolling cir cle ND 50 NC_014407 polyomavirus 7 ve ark. 16 deri örnekleri amplification Trichodysplasia TSPyV 2010
van der Meijden
Kalp Tx yapılan TS’li
Rolling cir cle Trichodysplasia 70 NC_014361 spinulosa-ve ark. 17
hastanın deri örneği
amplification
spinulosa
associated virus Human
HPyV9 2011 Scuda BT yapılan hastanın Deep polyomavirus 9 ve ark. 18
kan ve idrar örneği
sequencing ND 40 NC_015150 Human HPyV10 2012 Buck WHIM-S’lu hastanın Rolling cir cle ND V eri yok JX_262162 polyomavirus 10 ve ark. 19 kondiloma örneği amplification Malawi MWPyV 2012 Siebrasse
Sağlıklı bir çocuğun
Tablo I.
İnsan Polyomavirusları, T
anımlanmaları, İlişkili Hastalıklar ve Genel Seroprevalans Oranları* (Devamı)
Vi rus Kısa İlk tanımlandığı İlişkili olduğu Genel sero-GenBank isim Yıl Y ayın Klinik örnek Yöntem hastalık prevalans Accession no Mexico MXPyV 2012 Y u
İshalli bir çocuğun
Unbiased deep ND V eri yok JX_259273 polyomavirus ve ark. 21 dışkı örneği sequencing Saint Louis STLPyV 2013 Lim
Sağlıklı bir çocuğun
Shotgun ND V eri yok JX_463183 polyomavirus ve ark. 25 dışkı örneği pyrosequencing
* Genel seroprevalans oranları, çeşitli yayınlara
11,12,14,15,19,31,32,34,38,40,41,45-49
ait verilerin derlenmesiyle elde edilen ortalama yetişkin yaş grubu oranlarıdır
. BT
: Böbrek
transplantasyonu; MCC:
Merkel cell car
cinoma
; ND: T
anımlanmamış; NF
A: Nazofaringeal aspirat; PML: Progresif multifokal lökoensefalopati; PV
AN:
Polyomavirus-associated
nephropathy
; SYE: Solunum yolu enfeksiyonu; WHIM-S:
Wa
rt, hypogammaglobulinemia, infections, myelokathexis-Syndrome
; Tx: T
ransplantasyon; TS:
Trichodysplasia
spinu-losa (
Vi
ha fazla cins içermesi gerektiği önerilmiş ve ICTV (International Committee on Taxo-nomy of Viruses) tarafından 2011 yılında yapılan yeni sınıflamada Polyomaviridae ailesi Orthopolyomavirus, Wukipolyomavirus ve Avipolyomavirus olarak üç cinse ayrılmıştır26.
Bunlardan Wukipolyomavirus sadece insan polyomaviruslarını (KIPyV, WUPyV, HPyV6, HPyV7); Orthopolyomavirus insan (BKPyV, JCPyV, MCPyV, TSPyV, HPyV9), primat (may-mun, orangutan, şempanze, goril), kemirici (fare, hamster) ve diğer memeli (yarasa, sı-ğır vb.) polyomaviruslarını; Avipolyomavirus ise kuş polyomaviruslarını içermektedir (Şe-kil 1). Bu cinsler içinde yer alan virusların tüm genom nükleotid dizi homolojisi %81-84 arasında olup; ICTV’ye göre dizi benzerliği %81’den az olan suşlar yeni bir virus olarak kabul edilmektedir26.
VİRİON YAPISI, GENOM ve GEN ÜRÜNLERİ
Polyomaviruslar, 40-45 nm büyüklüğünde, çıplak, 72 pentamerden oluşan ikozahed-ral kapsid içeren viruslardır. Viikozahed-ral genom yaklaşık 5.2 kilobaz (kb) büyüklüğünde, çift
ip-Şekil 1. Polyomavirusların sınıflandırılması ve filogenetik ilişkileri [ i) Filogenetik ağaç, tüm genom dizi
analizi-ne göre temsili olarak çizilmiştir; tüm türleri içermemektedir. ii) İnsan polyomavirusları daire içinde
likli çembersel DNA’dan oluşur ve hücreden kazanılan histonlarla ilişkidedir14.
Polyoma-virusların genomu; erken, geç ve kodlama yapmayan bölge (non-coding control region; NCCR) olmak üzere üç gen bölgesi içerir (Şekil 2A). Erken gen bölgesi, büyük T (large T; LT) ve küçük T (small T; ST) antijenlerini; geç gen bölgesi ise yapısal kapsid proteinleri (VP1, VP2, VP3) ile yapısal olmayan bir proteini (agnoprotein) kodlamaktadır. Ayrıca sa-dece fare ve hamster polyomaviruslarında bulunan orta T (middle T; MT) antijenini kod-layan bölge, insan polyomaviruslarının hiçbirinde mevcut değildir. Buna karşın BKPyV, JCPyV ve SV40 viruslarında bulunan ve agnoproteini kodlayan gen bölgesi, yeni insan polyomaviruslarında saptanmamaktadır27.
Erken ve geç bölgeleri ayıran NCCR bölgesi viral promotorları ve replikasyon orijinini (ori) içerir; ayrıca LT antijeninin bağlanması için birçok bölgeye sahiptir. NCCR, transk-ripsiyonun regülasyonunu sağlar; NCCR mutasyonlarının T antijen transkripsiyonu ve replikasyon hızını artırdığı düşünülmektedir14. T antijen ekspresyonu ise transkripsiyon sonrası mikroRNA’lar (miRNA) tarafından modüle edilmektedir. BKPyV, JCPyV ve SV40 tarafından kodlandığı saptanan miRNA’ların, NK hücrelerinin tanıdığı bir ligant olan stresle indüklenen ULBP3 molekülüne bağlandığı ve böylece NK hücrelerinin enfekte hücreleri tanımasını ve öldürmesini önlediği belirlenmiştir28. Ayrıca MCPyV’nin de viral miRNA eksprese ettiği ve ekspresyon düzeyinin, tümör hücrelerinde bulunan viral DNA kopya sayısıyla ilişkili olduğu saptanmıştır29.
Polyomavirusların tümör (T) antijenleri, gerek virusun replikasyonu gerekse hücrenin transformasyonu için büyük önem taşıyan proteinlerdir. T antijenleri esas olarak viral transk-ripsiyon ve replikasyonda rol oynar30. Virusun replikasyonu konak hücrenin çoğalmasına
bağlı olduğundan hücrenin sürekli S fazında tutulması gereklidir. T antijenleri bu görevi üst-lenmekte, hücre döngüsünü kontrol eden önemli proteinlere (p53, pRb vb.) bağlanıp on-ları inaktive ederek hücreyi S fazında tutmaktadır. Bu durum elbette onkojenik transformas-yonu da kolaylaştırmaktadır. Büyük ve küçük T antijenleri (sırasıyla; LTAg ve STAg), erken gen bölgesi tarafından kodlanan majör bir transkriptin alternatif kesimi (splicing) yoluyla oluşur. Bu nedenle bu proteinlerin ilk kangalları ortaktır ve J kangalı adı verilen bu ortak bölge CR1 ve DnaJ motiflerini içermektedir12,30(Şekil 2B). Yeni insan polyomaviruslarında da bu
yapı-lar benzerlik göstermektedir27. J kangalı hücresel faktör HSc70’e bağlanmadan sorumludur.
LTAg’nin ikinci kangalı retinoblastoma (Rb) ailesi proteinlerine bağlanan LXCXE; üçüncü kangalı ise molekülün nükleer lokalizasyonu için gerekli olan NLS olup, son kısımda helikaz kangalı yer alır. Helikaz kangalında, ori bölgesine bağlanma motifi, ATPaz kangalı, Zn finger bölgesi ve p53’e bağlanan bölge bulunur (Şekil 2B). LTAg’nin ayrıca IRS (insulin receptor substrate)-1 ve beta-katenin gibi diğer hücresel proteinlere bağlanması da, DNA tamir sis-teminin bozulması ve proto-onkogen (örn. c-myc, cyclinD1) transkripsiyonunun artışı gibi mekanizmalarla hücre transformasyonunu kolaylaştırmaktadır. STAg’de ise J kangalından sonra protein fosfataz (PP) 2A’yı bağlayan motif yer alır ve bu bağlanma PP2A’nın inaktivas-yonuna, dolayısıyla da hücre proliferasyonunun artmasına yol açar30.
VP1 olup, beş adet VP1 molekülünün VP2 ya da VP3 ile birleşmesiyle kapsomer; 72 adet VP1 pentamerinin hücre çekirdeğinde kendiliğinden biraraya gelmesiyle de viral kapsid oluşur14. Bütün yeni insan polyomaviruslarında bu üç kapsid proteinini kodlayan dizile-rin benzer olduğu ve kapsid oluşumunun aynı mekanizmayla gerçekleştiği düşünülmek-te, ancak MCPyV VP3 proteininin fonksiyonel olmadığı belirtilmektedir29. Diğer bir geç
gen bölgesi ürünü ise agnoprotein (AP) olup, insan polyomaviruslarından sadece BKPyV ve JCPyV’de bulunmaktadır27. Esas olarak litik enfeksiyon ile ilişkili olan AP virion olgun-laşmasında rol oynar; ancak hücre döngüsünün regülasyonunu bozmak suretiyle de transformasyona katkıda bulunur12,15.
REPLİKASYON DÖNGÜSÜ
Polyomaviruslar, dar bir konak spektrumuna ve kısıtlı hücre tropizmine sahiptir. Bu nedenle üreyebildikleri hücrelerde litik (üretken) enfeksiyon; üreyemedikleri hücreler-de abortif (üretken olmayan) enfeksiyon ya da transformasyon oluştururlar. Polyoma-virusların hücre yüzeyi reseptörleri çoğunlukla gangliosidlerin terminal sialik asit (alfa-2,3 veya alfa-2,6) molekülleridir14. Tutunmadan ise majör kapsid proteini olan VP1 so-rumludur. Bilinen viruslardan BKPyV, GD1b ve GT1b gangliozidlerini; JCPyV ise GT1b ve serotonin reseptörünü (5HT2AR) kullanmakta ve hücreye sırasıyla kaveol ile ilişkili endositoz ve klatrine bağımlı endositoz ile girmektedir12,28. Ancak yeni insan
polyo-maviruslarının konak hücre reseptörleri ve hücreye giriş mekanizmaları tam olarak ay-dınlatılmamıştır. Üzerinde en çok çalışmanın yapıldığı MCPyV için, hücre yüzeyi resep-törlerinin yine glikozaminoglikanlar (örn. GT1b) olduğu, ancak ilk tutunmadan sonra sialik asit ünitelerinin de önem taşıdığı gösterilmiştir29. Polyomavirusların replikasyonu
ve virion olgunlaşması hücre çekirdeğinde gerçekleşir; hücreden salınım ise ekzositoz yoluyla olur (Şekil 3).
Şekil 2. (A) İnsan polyomaviruslarının genom yapısı; (B) T antijenlerinin yapısı (HPyV: İnsan polyomavirusu;
LT-Ag: Büyük T antijeni; ST-Ag: Küçük T antijeni; AP: Agnoprotein; NCCR: Kodlama yapmayan bölge; Ori-b: Ori-bağlanma bölgesi).
YENİ İNSAN POLYOMAVİRUSLARI
KI ve WU Polyomavirusları (KIPyV ve WUPyV)
KI ve WU polyomaviruslarının tanımlanması, tesadüfi ve birbirlerinden bağımsız ola-rak 2007 yılında gerçekleşmiştir. KIPyV, Karolinska Enstitüsünde (Stockholm, İsveç); WUPyV ise Washington Üniversitesinde (St. Louis, ABD) akut solunum yolu enfeksiyonu olan çocukların nazofaringeal aspirat örneklerinden, yeni nesil DNA dizileme teknolojile-ri (deep sequencing, shotgun sequencing) kullanılarak tanımlanmıştır16,17. Tanımlanmala-rını takiben dünyanın birçok bölgesinde yapılan çalışmada, bu virusların üst ve/veya alt solunum yolu enfeksiyonları ile ilişkisi araştırılmaya başlamıştır. Yapılan kontrollü çalışma-larda, KIPyV ve WUPyV için prevalans oranlarının benzer olduğu; solunum yolu hastalı-ğı olan semptomatik kişilerde %1-7, asemptomatik kişilerde ise %4-6 arasında tespit Şekil 3. Polyomavirusların genelleştirilmiş litik replikasyon döngüsü.
edildiği bildirilmiştir31,32. Çalışmalarda elde edilen bir diğer bulgu da, solunum yolu
en-feksiyonlarında KIPyV ve WUPyV’nin diğer solunum yolu viruslarıyla birlikte bulunma oranlarının yüksek (sırasıyla; %74 ve %68-79) olmasıdır32. Klinik örneklerde KIPyV ve WUPyV DNA saptanma oranlarının asemptomatik kişilerde de hastalardakine benzer bu-lunması ve diğer solunum yolu viruslarıyla birlikte bulunma oranlarının yüksek olması, bu viruslar ile solunum yolu enfeksiyonları arasındaki ilişkinin yorumlanmasını zorlaştırmak-tadır. Dolayısıyla KIPyV ve WUPyV enfeksiyonlarının patogenezi ve kliniği ile ilgili bilgiler henüz yeterince açık değildir.
Merkel Cell Polyomavirus (MCPyV)
İnsan polyomavirusları, keşfedildikleri andan itibaren insan kanserleriyle ilişkileri oldu-ğu düşünülen, ancak çelişkili raporlar nedeniyle bu ilişkinin tam olarak kanıtlanamadığı viruslardır10,12,28. Bu nedenle MCPyV’nin tanımlanması, polyomavirusların insan kanser-leriyle ilişkili olduğu düşüncesini doğruladığı için heyecan uyandırmıştır.
Merkel hücre karsinomu (Merkel Cell Carcinoma; MCC), özellikle ileri yaşlarda ve im-mün sistemi baskılanmış kişilerde görülen, nadir ancak çok agresif bir deri tümörüdür (Resim 1A). Epidermal kökenli bir nöroendokrin tümörü olan MCC insidansı yüzbinde 0.2-0.5/yıl olup, konağın yaşı, cilt tipi, güneş ışığına -kümülatif- maruziyeti ve immün sis-temin durumuyla ilişkili olarak giderek artış göstermektedir29. Feng ve arkadaşları182008 yılında, MCC’li bir hastanın tümör dokusunda “dijital transkriptom elemesi” (digital transcriptome subtraction) yöntemiyle MCPyV’yi tanımlamışlardır. Virusun tanımlanma-sından sonra çeşitli ülkelerde yapılan birçok çalışmada, MCC’li olguların deri tümörü do-kularında %75-100 oranında MCPyV DNA pozitifliği gösterilmiştir14,29,31-33. Kanserli ol-guların hemen hepsinde saptanan MCPyV DNA’sının, lineer ve klonal olarak konak hüc-re genomuna integhüc-re olduğu gösterilmiş, ancak integrasyon bölgesinin rastgele olduğu belirtilmiştir15,29,32. Bugün için çalışmalardan elde edilen tüm veriler, MCPyV’nin Merkel hücre karsinogenezi ile ilişkili olduğunu vurgulamış ve MCPyV, insan kanseriyle ilişkisi en belirgin olarak ortaya konulan polyomavirus unvanını almıştır12,14,15,29.
MCC gelişiminin, konak faktörlerinin yanı sıra, viral genomda birbirini izleyen iki mu-tasyon sonucu ortaya çıktığı belirtilmektedir. Bunlardan birisi, UV ve iyonize radyasyon
Resim 1. A) Merkel hücre karsinomu; B) Trichodysplasia spinulosa
(http://dermatlas.med.jhmi.edu/image/Merkel_cell_carcinoma_1_060601 ve
http://dermatlas.med.jhmi.edu/image/trichodysplasia_spinulosa_1_100904’den alınmıştır).
etkisiyle olduğu düşünülen ve viral genomun hücre genomuna integrasyonunu sağlayan mutasyon; diğeri ise virusun LT geninde oluşan özgün bir delesyon mutasyonudur12,29. Bu mutasyonlar ile LTAg helikaz kangalını kaybetmekte ve p53’e, bazen de replikasyon orijinine (ori) bağlanma özelliğini yitirmektedir. Bunun sonucu olarak LTAg viral replikas-yondaki fonksiyonunu yerine getirememekte, böylece konak hücrede üretken enfeksiyon gerçekleşememekte ve transformasyon ortaya çıkmaktadır33. MCPyV’nin ayrıca, erken gen ekspresyonunu regüle eden bir mikroRNA kodladığı ve bu moleküllerin MCC gelişi-mi sırasında, T ve B hücre reseptör sinyallerini engelleyerek virus/tümör tanımasını boz-duğu belirlenmiştir28.
MCPyV, sağlıklı kişilerin deri örneklerinde yaygın olarak bulunan ve toplumlarda yük-sek seropozitifliğe sahip olan bir virustur32,34-36. Buna karşın, virusun VP1 proteinine ve özellikle de T antijenlerine karşı oluşan serolojik yanıtın, MCC ile yakın ilişki gösterdiği ifade edilmektedir. Örneğin; MCPyV VP1 ve LTAg’ye karşı antikor pozitifliği MCC’li has-talarda sırasıyla %90 ve %50 iken, bu oranlar hasta olmayan yetişkinlerde %68 ve %0’dır14,37.
DAHA YENİ İNSAN POLYOMAVİRUSLARI
İnsan Polyomavirusu 6 ve 7 (HPyV6 ve HPyV7)
Schowalker ve arkadaşları19 2010 yılında, MCPyV DNA’sını araştırmak amacıyla yap-tıkları bir çalışma sırasında, sağlıklı kişilerden alınan alın derisi örneklerinde “dönen çem-ber amplifikasyonu” (Rolling-circle amplification; RCA) yöntemiyle, tesadüfen yeni bir pol-yomavirus dizisi keşfetmişler ve bu virusu HPyV6 olarak isimlendirmişlerdir. Yine sağlıklı kişilerin deri sürüntüsü örneklerinde, HPyV6 ve MCPyV DNA’larının araştırılması için di-zayn edilen yeni bir dejenere PCR primer setiyle yapılan çalışma sırasında, farklı bir pol-yomavirus genom dizisi daha bulunmuş ve bu da HPyV7 olarak adlandırılmıştır19.
Araş-tırıcılar, sağlıklı 35 olgunun beşinden HPyV6, dördünden de HPyV7’nin tüm genomunu klonlamışlar ve virion salınımının, MCPyV’ye benzer olarak süregen olduğunu ancak vi-ral yükün daha düşük olduğunu göstermişlerdir19. Ayrıca 95 bireyi kapsayan
seropreva-lans çalışmasında, HPyV6 ve HPyV7 için sırasıyla %69 ve %35 gibi oranlar tespit edilmiş-tir19. Dolayısıyla bu virusların deri tropizmi gösteren iki yeni insan polyomavirusu oldu-ğu ve toplumlarda yaygın olarak bulunduoldu-ğu belirlenmiş, ancak bugüne kadar HPyV6 ve HPyV7 ile ilişkili herhangi bir klinik hastalık bildirilmemiştir14,35,36,38.
Trichodysplasia spinulosa ile İlişkili Polyomavirus (TSPyV)
Trichodysplasia spinulosa (TS), immün sistemi zayıf ya da baskılanmış kişilerde görülen nadir bir foliküler deri hastalığıdır. Bu hastalığın viral etkenli olabileceği ilk kez 1999 yı-lında, kıl folikül hücrelerinde intranükleer yerleşimli papovavirus morfolojisinde viral par-tiküllerin görülmesiyle öne sürülmüştür39. Bu görüş, 2010 yılında van der Meijden ve
te-davi öncesi ve tete-davi boyunca viral yükünü izlemişlerdir20. Sonuçta, topikal sidofovir
te-davisi uygulanan hastanın lezyon örneklerinde TSPyV yükünün azaldığı ve klinik iyileş-menin gerçekleştiği görülmüştür. Daha sonra van der Meijden ve arkadaşları20, TSPyV prevalansının belirlenmesi amacıyla, immün süpresif tedavi alan ancak TS bulguları ol-mayan böbrek transplantlı hastaların kaş kökü örneklerinde de viral DNA varlığını araş-tırmışlar ve %4 (3/69) oranında pozitiflik saptamışlardır. TSPyV’nin deri kaynaklı örnek-lerin dışında plazma, serum, idrar ve beyin omurilik sıvısı gibi diğer klinik örneklerdeki varlığının araştırıldığı çalışmalarda ise olumlu sonuç alınmamış ve bu virusun skuamöz epitelyuma tropizm gösterdiği kanısı oluşmuştur20.
Özellikle solid organ transplantasyonu yapılan hastalarda rastlanılan TS, yüz bölgesin-de kabölgesin-demeli olarak papül ve spiküllerin gelişimiyle karakterizedir20 (Resim 1B). Hastalık
sırasında kaş ve kirpiklerde alopesi de ortaya çıkabilir. TSPyV’nin tanımlanmasından son-ra dünyanın birçok ülkesinde yapılan ason-raştırmalarda, TS lezyonlarında bu virusun varlığı gösterilmiş ve toplumlarda yüksek seroprevalansa sahip olduğu belirlenmiştir14,35,40-42. Bir çalışmada, TS’li 11 hastanın hepsinin (%100) lezyon örneklerinde TSPyV DNA varlı-ğı saptanırken, sağlıklı bireylerin sadece %2 (5/249)’sinde saptanmış; hastalardaki viral yükün sağlıklı kontrollerden en az 4 log fazla olduğu izlenmiş; ayrıca hastaların kıl kökü örneklerinde virusun VP1 antijeni tespit edilmiştir42. Konu ile ilgili tüm çalışmaların veri-leri ışığında, günümüzde TSPyV’nin TS’nin etiyolojik etkeni olduğu kabul edilmekte-dir14,15,42.
İnsan Polyomavirusu 9 (HPyV9) ve Lenfotropik Polyomavirus (LPyV)
Scuda ve arkadaşları21 2011 yılında, immün süpresif tedavi alan böbrek transplantlı asemptomatik bir hastanın serum örneğinde, bilinen polyomavirusların VP1 geninin ko-runmuş bölgelerini hedefleyen jenerik PCR ile yeni bir polyomavirus tanımlamışlardır. Klonlama ve dizileme çalışmaları sonucu, maymun kökenli lenfotropik polyomavirusa (LPyV) yakınlık gösterdiği belirlenen bu virus, HPyV9 olarak adlandırılmıştır21. Aynı yıl Sa-uvage ve arkadaşları43da, MCC’li hastalarda yaptıkları çalışma sırasında, gerek
hastala-rın gerekse sağlıklı bireylerin deri sürüntüsü örneklerinde “yüksek hacimli dizileme” (High throughput sequencing) yöntemiyle yeni bir polyomavirus saptamışlar ve LPyV’ye benzer olan bu virusun, Scuda ve arkadaşlarının21henüz tanımladığı HPyV9 olduğunu rapor et-mişlerdir.
Lymphotropic polyomavirus (LPyV), orijinal olarak Afrika yeşil maymun lenfoblastoid hücre kültüründen izole edilen, ancak son yıllarda yapılan çalışmalarda insanları da en-fekte edebildiği düşünülen bir virustur44. Bu çalışmalarda, yetişkin popülasyonun
%15-20’sinde LPyV ile çapraz reaksiyon veren antikorların varlığı ortaya konmuş ve ayrıca sağ-lıklı kişilerin ve immün süpresif hastaların kan örneklerinde LPyV ve/veya LPyV’ye benzer diziler düşük oranda da olsa (< %10) gösterilmiştir44-46. Ancak şimdiye kadar LPyV, insan
polyomaviruslarına göre HPyV9, toplumlarda görece olarak daha düşük prevalansa sa-hiptir14,38,46,47. Ancak halen HPyV9 ile herhangi bir klinik hastalık arasında ilişki kurula-mamış; virusun replikasyonu ve persistansının gerçekleştiği hücre/dokular belirleneme-miş; patojenik potansiyeli ile ilgili konular tam olarak aydınlatılamamıştır.
EN YENİ İNSAN POLYOMAVİRUSLARI İnsan Polyomavirusu 10 (HPyV10)
Buck ve arkadaşları22, Ekim 2012 tarihinde yayınlanan makalelerinde, nadir bir gene-tik hastalık olan WHIM sendromlu bir olgunun deri örneğinden onuncu insan polyoma-virusunu tanımladıklarını bildirmişlerdir. Konjenital primer bir immün yetmezlik olan bu sendromun özelliği, hastaların insan papillomavirus (HPV) enfeksiyonlarını kontrol etme-de yetersiz kalması ve hastalık sırasında çok sayıda HPV lezyonlarının ortaya çıkmasıdır. Bu araştırıcılar, hastanın anüs bölgesindeki kondilomalarda papillomavirus ve polyovirus saptayabilmek için, tedavi amaçlı uygulanan cerrahi operasyon sonrası, cerrahi ma-teryalden hazırladıkları ekstraktı nükleaz kokteyli ile muamele etmişler ve ultrasantrifüjle virus partiküllerini saflaştırmışlardır22. Virionlardan saflaştırılan DNA’lara rastgele primer-lerle RCA (random-primed rolling circle amplification) yöntemi uygulanmış ve elde edilen ürünler çeşitli restriksiyon enzimleriyle kesilerek klonlanmış ve dizilenmiştir. Araştırıcılar elde ettikleri dizilerin, anogenital siğillerin çoğundan sorumlu olan HPV-6 ile uyumlu ol-duğunu, ancak bazı dizilerin de insan polyomaviruslarıyla homoloji gösterdiğini sapta-mışlardır22. Daha sonra yapılan ileri çalışmalarla bu virusun yeni bir polyomavirus oldu-ğu belirlenmiş ve HPyV10 olarak isimlendirilmiştir. Buck ve arkadaşları22, HPyV’nin tüm
genom dizi analizini tamamladıkları sırada, literatürde başka bir yayında23, insan dışkı
ör-neklerinden yeni bir polyomavirusun tanımlandığını ve MWPyV olarak adlandırıldığını öğrenmişlerdir. Araştırıcılar, MWPyV’nin nükleotid dizilerini, kendi buldukları virus (HPyV10) ile karşılaştırdıklarında dizi benzerliğinin %95-99 arasında olduğunu görmüş-ler ve tesadüfen ard arda tanımlanan bu iki yeni polyomavirusun birbirgörmüş-leriyle çok yakın ilişkili viruslar olduğunu ifade etmişlerdir22. Literatürde şu an için HPyV10 ile ilgili, Buck ve arkadaşlarının22 raporundan başka özgün çalışma mevcut olmayıp, virusun virolojik ve epidemiyolojik özellikleri ile ilgili çalışma sonuçlarının ilerleyen zamanda yayınlanma-sı beklenmektedir.
Malawi Polyomavirus (MWPyV)
Siebreasse ve arkadaşları23, bağırsak mikrobiyom araştırma projesi kapsamında yap-tıkları çalışma sırasında, Malawili 15 aylık sağlıklı bir çocuğun dışkı örneğinde “shotgun sequencing” yöntemiyle yeni bir polyomavirus genomu daha tanımlamışlar ve bulguları-nı Haziran 2012 tarihinde yayınlamışlardır. Malawi polyomavirus (MWPyV) olarak adlan-dırılan bu virusun dizi analizi sonuçları, bilinen diğer insan polyomaviruslarından olduk-ça farklı olduğunu göstermiştir23. Daha sonra araştırıcılar, MWPyV prevalansını saptamak
bazıların-da virus salınımının aralıklı olarak devam ettiği dikkati çekmiştir. Bu virusun ishalli çocuk-ların dışkıçocuk-larında saptanmış olması ve olguçocuk-ların çoğunda bilinen başka bir etiyolojik et-kenin bulunmaması, MWPyV’nin gastroenterit ile ilişkili olabileceğini düşündürmekle bir-likte, konak/doku tropizmi ve patogenezi ile ilgili ileri araştırmalara gereksinim vardır.
Mexico Polyomavirus (MXPyV)
Yu ve arkadaşları24, Kasım 2012 tarihinde yayınlanan makalelerinde, ishali olan Mek-sikalı bir çocuğun dışkı örneğinden yeni bir polyomavirus tanımladıklarını bildirmişlerdir. Araştırıcılar, “unbiased deep sequencing” tekniğiyle moleküler karakterizasyonunu yaptık-ları bu virusu, ilk izole edildiği olgunun Meksika kökenli olması nedeniyle Mexico polyo-mavirus (MXPyV) olarak adlandırmışlardır. Tüm genom dizi analizi yapıldığında, MXPyV’nin HPyV10 ile %99.7, MWPyV ile %99.8 homoloji gösterdiği belirlenmiş; bu nedenle Yu ve arkadaşları24, bu üç virusun, polyomavirusların yeni bir alt kümesinin (subclade) ilk üyeleri olarak, diğer insan polyomaviruslarından farklı bir filogenetik dalda toplanması gerektiğini ifade etmişlerdir.
Değişik bölgelerde ve çeşitli klinik örneklerde MXPyV prevalansının gerçek zamanlı PCR yöntemiyle araştırıldığı çalışmalarda, virusun yaygın bir dağılım gösterdiği izlenmiş-tir24. İshali olan ve olmayan çocukların dışkı örneklerinde MXPyV DNA varlığı,
Meksi-ka’da %12.5 (12/96), Kaliforniya’da %3.3 (18/546) ve Şili’de %4.2 (4/96) oranında bu-lunmuştur24. Meksika’da dışkı örneklerinde virusun saptandığı çocukların %50’sinin baş-ka bir gastroenterit virusu ile de enfekte olduğu belirlenmiş; yapılan analizler sonucu MXPyV varlığı ile ishal arasında bir ilişki saptanmamıştır24. MXPyV’nin immün
kompro-mize hastalarda saptanma sıklığı ile ilgili olarak Kaliforniya’da bir hastanede yapılan ta-ramada ise, 480 transplant alıcısının plazma ve idrar örneklerinin hiçbirinde virus DNA’sı saptanmamıştır24. Dolayısıyla MXPyV patogenezinin belirlenmesi ve klinik hastalık ile iliş-kisinin aydınlatılması için de, geniş kapsamlı çalışmalara gereksinim duyulmaktadır.
Saint Louis Polyomavirus (STLPyV)
Şubat 2013 tarihinde yayınlanan makalede, Lim ve arkadaşları25 tarafından tanımla-nan yeni bir insan polyomavirusu daha dikkati çekmektedir. Bu araştırıcılar, daha önce MWPyV’yi tanımlayan çalışma grubunda23olup, yeni polyomavirusun keşfi de, aynı
geliş-tirdikleri PCR yöntemiyle yaptıkları taramada, St. Louis ve Gambia’da pediatrik dışkı ör-neklerinde %1 oranında STLPyV pozitifliği saptamışlar, ancak virusun ishal gelişimindeki rolü ile ilgili bir kanıt elde edememişlerdir. STLPyV’nin de MWPyV gibi dışkı örneklerin-de tespit edilebiliyor olması, bu virusların primer olarak gastrointestinal tropizm göster-diğini işaret etmekle birlikte, hastalık ile ilişkilerine dair yanıt bekleyen birçok soru mev-cuttur.
EPİDEMİYOLOJİ ve PATOGENEZ
Önceden tanımlanan BK ve JC polyomaviruslarının toplumlarda yaygın olarak bulun-duğu ve seropozitiflik oranlarının yüksek olbulun-duğu (%50-> %90) iyi bilinmektedir11,12,31,45. Yeni insan polyomavirusları için elde edilen veriler de, bunların BKPyV ve JCPyV’ye ben-zer olarak yüksek seroprevalansa sahip olduklarını göstermiştir. Yapılan çalışmalarda en yüksek seroprevalans WUPyV, TSPyV ve HPyV6 için (%60-95), en düşük seroprevalans ise HPyV9 için (%15-45) saptanmış; KIPyV, MCPyV ve HPyV7 seropozitifliğinin ortalama %50-87 arasında değiştiği belirtilmiştir14,15,19,32,34,38,40,41,45-49(Tablo I). Bu çalışmalarda ayrıca, seropozitiflik oranlarının çocuk yaşlarda yükselmeye başladığının saptanması, pri-mer enfeksiyonların genellikle -erken- çocukluk döneminde kazanıldığına işaret etmekte-dir.
İnsan polyomaviruslarına ait DNA’ların farklı klinik örneklerde bulunduğunun gösteril-mesi, yayılımın solunum, oral-fekal ve direkt temas gibi çok çeşitli yollarla olabileceğini düşündürmektedir. Yapılan çalışmalar BKPyV ve JCPyV’nin tükürük, idrar ve dışkıda; KIPyV ve WUPyV’nin çocukların solunum salgılarında ve dışkı örneklerinde; MCPyV’nin çocuk ve erişkinlerin tükürük, nazal sürüntü, solunum yolu örnekleri, lenfoid dokular, id-rar ve gastrointestinal sisteminde bulunduğunu göstermiştir19,31,32,35,50-52. HPyV6, HPyV7 ve MCPyV, sağlıklı kişilerin deri sürüntü örneklerinde saptanmakta, hatta bu vi-rusların normal deri florasında bulunduğu belirtilmektedir19,36. Ayrıca ilginç olarak,
MCPyV DNA’sının insan cildi ile temas eden çevresel örneklerde de %75 gibi yüksek bir oranda bulunduğu rapor edilmiştir53.
İnsan polyomavirusları, sıklıkla asemptomatik olarak geçirilen primer enfeksiyondan sonra vücutta latent olarak kalmakta ve viral replikasyon çok düşük düzeyde de olsa ha-yat boyu devam etmektedir. BKPyV ve JCPyV reaktivasyonları, immün sistemin baskılan-dığı/bozulduğu durumlarda gerçekleşmekte ve ciddi klinik hastalıklar ortaya çıkabilmek-tedir31. Örneğin BKPyV’nin böbrek transplantlı hastalarda nefropati ve kemik iliği
En yeni viruslar olan HPyV10, MWPyV, MXPyV ve STLPyV ile ilgili olarak ise seropre-valans ve epidemiyolojik veriler henüz yeterli değildir. Bu virusların ortak özelliğinin, gastrointestinal sistemde bulunmaları olduğuna dikkat çekilmekte, ancak patogenez ve klinik hastalık ile ilişkilerinin açıklanabilmesi için zamana ve ileri çalışmalara gereksinim olduğu vurgulanmaktadır15,25.
SV40, Bir İnsan Patojeni midir?
Doğal konağı olan rhesus makak maymunlarının böbrek dokusunda latent olarak bu-lunan SV40 virusu, hamster ve fare gibi laboratuvar hayvanlarında tümör gelişimine yol açmaktadır54. Onkojenik potansiyele sahip olan SV40’ın, 1955-1963 yılları arasında kul-lanılan poliovirus aşılarında kontaminant olarak bulunduğunun belirlenmesinin ardın-dan, bu aşıların uygulandığı kişilerde SV40’a bağlı kanser insidansında artış olabileceği öngörüsü ile çok sayıda çalışma yapılmıştır6,7,54,55. Bu çalışmalardan bazılarında, beyin tümörleri, mezotelyoma, osteosarkoma ve non-Hodgkin lenfoma gibi bazı insan kanser-lerinde SV40 genomu ve/veya T antijeninin saptandığı bildirilmiş; ancak virolojik, sero-lojik ve epidemiyosero-lojik temelli diğer birçok çalışmada elde edilen veriler bu bulguları des-teklememiştir6,7,54-57. Konu ile ilgili olarak, “İmmünizasyon Güvenliğini İnceleme Komi-tesi (Institute of Medicine Immunization Safety Review Committee)”nin 2002 yılı rapo-runda; “Elimizdeki kanıtlar SV40 içeren aşılar ile kanser arasındaki nedensel ilişkinin kabul veya reddi için yeterli değildir” ve “SV40’ın transformasyon yapan bir virus olduğunu göste-ren kuvvetli biyolojik kanıtlar vardır, ancak SV40 enfeksiyonunun doğal koşullarda insanda kansere neden olabileceği ile ilgili kanıtlar orta düzeydedir” ifadeleri yer almaktadır58. Buna karşın son yıllarda elde edilen veriler, SV40’ın bir insan patojeni olduğu yönündedir54,55. Nitekim yapılan araştırmalarda, sağlıklı kişilere ait çeşitli klinik örneklerde de (kan, idrar, dışkı, tonsil) SV40 genomunun farklı oranlarda (0-%25) bulunduğu; insan popülasyon-larında SV40 seropozitifliğinin -çapraz reaksiyonlar elimine edildikten sonra- ortalama %2-10 (0-%28) oranında olduğu ortaya konmuştur45,52,59-65. Bu durum SV40’ın, konta-mine polio aşısı ile insan popülasyonuna girdiğini ve o zamandan bu yana insanlar ara-sında horizontal yolla yayılmaya devam ettiğini düşündürmektedir54. Ancak SV40 sero-pozitifliğinin, hem polio aşısının uygulanmaya başlamasından önce doğan (1954 önce-si), hem de virustan arındırılmış polio aşısının uygulandığı yıllarda (1980 sonrası) doğan kişilerde de saptanmış olması, SV40’ın, kontamine polio aşısı uygulamasından bağımsız olarak insanları enfekte edebilen bir virus olduğu ve düşük oranda da olsa toplumlarda dolaştığı fikrini desteklemektedir55,57,61.
SONUÇ
Son yıllarda geliştirilen duyarlı moleküler yöntemler ve yeni nesil dizileme teknolojile-ri sayesinde, klinik bir örnekte bilinmeyen genom dizileteknolojile-rinin saptanması mümkün hale gelmiştir13. Bu gelişmelerin bir yansıması olarak, son yıllarda tanımlanan insan polyoma-viruslarının sayısında da hızlı bir artış olmuş ve ileriki yıllarda da daha birçok yeni virusun keşfedileceği öngörülmüştür14,15. Yeni tanımlanan insan polyomaviruslarından, klinik
araş-tırmaların, polyomavirusların doğası (latentlik ve onkojenik potansiyelleri) nedeniyle, oluşturdukları akut enfeksiyonların tanımlanmasından ziyade, immün sistemi baskılan-mış kişilerdeki hastalıklar ve kanser üzerine yoğunlaşacağı düşünülmektedir. Gelecekte yapılacak olan çalışmalarla, yeni insan polyomaviruslarının hücre tropizmleri, enfeksiyon ve latentlik mekanizmaları, patojenik özellikleri ve enfeksiyonların kontrolünde konağın immün sistemi ve genetik faktörlerin rolü ile ilgili konuların açıklık kazanması umut edil-mektedir.
KAYNAKLAR
1. Gross L. A filterable agent, recovered from Ak leukemic extracts, causing salivary gland carcinomas in C3H mice. Proc Soc Exp Biol Med 1953; 83(2): 414-21.
2. Eddy BE, Stewart SE, Young R, Mider GB. Neoplasms in hamsters induced by mouse tumor agent passed in tissue culture. J Natl Cancer Inst 1958; 20(4): 747-61.
3. Eddy BE, Stewart SE. Characteristics of the SE polyoma virus. Am J Public Health Nations Health 1959; 49: 1486-92.
4. Sweet BH, Hilleman MR. The vacuolating virus, SV40. Proc Soc Exp Biol Med 1960; 105: 420-7. 5. Eddy BE, Borman GS, Grubbs GE, Young RD. Identification of the oncogenic substance in rhesus monkey
kidney cell culture as simian virus 40. Virology 1962; 17: 65-75.
6. Engels EA. Cancer risk associated with receipt of vaccines contaminated with simian virus 40: epidemiolo-gic research. Expert Rev Vaccines 2005; 4(2): 197-206.
7. Shah KV. SV40 and human cancer: a review of recent data. Int J Cancer 2007; 120(2): 215-23.
8. Gardner SD, Field AM, Coleman DV, Hulme B. New human papovavirus (B.K.) isolated from urine after re-nal transplantation. Lancet 1971; 1(7712): 1253-7.
9. Padgett BL, Walker DL, ZuRhein GM, Eckroade RJ, Dessel BH. Cultivation of papova-like virus from human brain with progressive multifocal leucoencephalopathy. Lancet 1971; 1(7712): 1257-60.
10. Knowles WA. Discovery and epidemiology of the human polyomaviruses BK virus (BKV) and JC virus (JCV). Adv Exp Med Biol 2006; 577: 19-45
11. Boothpur R, Brennan DC. Human polyoma viruses and disease with emphasis on clinical BK and JC. J Clin Virol 2010; 47(4): 306-12.
12. Gjoerup O, Chang Y. Update on human polyomaviruses and cancer. Adv Cancer Res 2010; 106: 1-51. 13. Capobianchi MR, Giombini E, Rozera G. Next-generation sequencing technology in clinical virology. Clin
Microbiol Infect 2013; 19(1): 15-22.
14. Feltkamp MC, Kazem S, van der Meijden E, Lauber C, Gorbalenya AE. From Stockholm to Malawi: recent developments in studying human polyomaviruses. J Gen Virol 2013; 94(Pt 3): 482-96.
15. Dalianis T, Hirsch HH. Human polyomaviruses in disease and cancer. Virology 2013; 437(2): 63-72. 16. Allander T, Andreasson K, Gupta S, et al. Identification of a third human polyomavirus. J Virol 2007; 81(8):
4130-6.
17. Gaynor AM, Nissen MD, Whiley DM, et al. Identification of a novel polyomavirus from patients with acute respiratory tract infections. PLoS Pathog 2007; 3(5): e64.
18. Feng H, Shuda M, Chang Y, Moore PS. Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcino-ma. Science 2008; 319(5866):1096-100.
19. Schowalter RM, Pastrana DV, Pumphrey KA, Moyer AL, Buck CB. Merkel cell polyomavirus and two previously unknown polyomaviruses are chronically shed from human skin. Cell Host Microbe 2010; 7(6): 509-15. 20. van der Meijden E, Janssens RW, Lauber C, Bouwes Bavinck JN, Gorbalenya AE, Feltkamp MC. Discovery of
21. Scuda N, Hofmann J, Calvignac-Spencer S, et al. A novel human polyomavirus closely related to the afri-can green monkey-derived lymphotropic polyomavirus. J Virol 2011; 85(9): 4586-90.
22. Buck CB, Phan GQ, Raiji MT, Murphy PM, McDermott DH, McBride AA. Complete genome sequence of a tenth human polyomavirus. J Virol 2012; 86(19): 10887.
23. Siebrasse EA, Reyes A, Lim ES, et al. Identification of MW polyomavirus, a novel polyomavirus in human stool. J Virol 2012; 86(19): 10321-6.
24. Yu G, Greninger AL, Isa P, et al. Discovery of a novel polyomavirus in acute diarrheal samples from child-ren. PLoS One 2012; 7(11): e49449.
25. Lim ES, Reyes A, Antonio M, et al. Discovery of STL polyomavirus, a polyomavirus of ancestral recombinant origin that encodes a unique T antigen by alternative splicing. Virology 2013; 436(2): 295-303.
26. Johne R, Buck CB, Allander T, et al. Taxonomical developments in the family Polyomaviridae. Arch Virol 2011; 156(9): 1627-34.
27. Van Ghelue M, Khan MT, Ehlers B, Moens U. Genome analysis of the new human polyomaviruses. Rev Med Virol 2012; 22(6): 354-77.
28. Delbue S, Comar M, Ferrante P. Review on the relationship between human polyomaviruses-associated tu-mors and host immune system. Clin Dev Immunol 2012; 2012: 542092.
29. Spurgeon ME, Lambert PF. Merkel cell polyomavirus: a newly discovered human virus with oncogenic po-tential. Virology 2013; 435(1): 118-30.
30. Topalis D, Andrei G, Snoeck R. The large tumor antigen: A "Swiss Army knife" protein possessing the func-tions required for the polyomavirus life cycle. Antiviral Res 2013; 97(2): 122-36.
31. Jiang M, Abend JR, Johnson SF, Imperiale MJ. The role of polyomaviruses in human disease. Virology 2009; 384(2): 266-73.
32. Babakir-Mina M, Ciccozzi M, Perno CF, Ciotti M. The novel KI, WU, MC polyomaviruses: possible human pathogens? New Microbiol 2011; 34(1): 1-8.
33. Rodig SJ, Cheng J, Wardzala J, et al. Improved detection suggests all Merkel cell carcinomas harbor Merkel polyomavirus. J Clin Invest 2012; 122(12): 4645-53.
34. Touzé A, Gaitan J, Arnold F, et al. Generation of Merkel cell polyomavirus (MCV)-like particles and their app-lication to detection of MCV antibodies. J Clin Microbiol 2010; 48(5): 1767-70.
35. Moens U, Ludvigsen M, Van Ghelue M. Human polyomaviruses in skin diseases. Patholog Res Int 2011; 2011: 123491.
36. Foulongne V, Sauvage V, Hebert C, et al. Human skin microbiota: high diversity of DNA viruses identified on the human skin by high throughput sequencing. PLoS One 2012; 7(6): e38499.
37. Carter JJ, Paulson KG, Wipf GC, et al. Association of Merkel cell polyomavirus-specific antibodies with Mer-kel cell carcinoma. J Natl Cancer Inst 2009; 101(21): 1510-22.
38. Nicol JT, Robinot R, Carpentier A, et al. Age-specific seroprevalence of Merkel cell polyomavirus, Human polyomaviruses 6, 7 and 9 and Trichodysplasia Spinulosa-associated polyomavirus. Clin Vaccine Immunol 2013 Jan 9. [Epub ahead of print]
39. Haycox CL, Kim S, Fleckman P, et al. Trichodysplasia spinulosa--a newly described folliculocentric viral in-fection in an immunocompromised host. J Investig Dermatol Symp Proc 1999; 4(3): 268-71.
40. Chen T, Mattila PS, Jartti T, Ruuskanen O, Söderlund-Venermo M, Hedman K. Seroepidemiology of the newly found trichodysplasia spinulosa-associated polyomavirus. J Infect Dis 2011; 204(10): 1523-6. 41. van der Meijden E, Kazem S, Burgers MM, et al. Seroprevalence of trichodysplasia spinulosa-associated
pol-yomavirus. Emerg Infect Dis 2011; 17(8): 1355-63.
42. Kazem S, van der Meijden E, Kooijman S, et al. Trichodysplasia spinulosa is characterized by active polyo-mavirus infection. J Clin Virol 2012; 53(3): 225-30.
43. Sauvage V, Foulongne V, Cheval J, et al. Human polyomavirus related to African green monkey lymphotro-pic polyomavirus. Emerg Infect Dis 2011; 17(8): 1364-70.
45. Kean JM, Rao S, Wang M, Garcea RL. Seroepidemiology of human polyomaviruses. PLoS Pathog 2009; 5(3): e1000363.
46. Trusch F, Klein M, Finsterbusch T, Kühn J, Hofmann J, Ehlers B. Seroprevalence of human polyomavirus 9 and cross-reactivity to African green monkey-derived lymphotropic polyomavirus. J Gen Virol 2012; 93(Pt 4): 698-705.
47. Nicol JT, Touzé A, Robinot R, et al. Seroprevalence and cross-reactivity of human polyomavirus 9. Emerg In-fect Dis 2012; 18(8): 1329-32.
48. Kantola K, Sadeghi M, Ewald MJ, et al. Expression and serological characterization of polyomavirus WUPyV and KIPyV structural proteins. Viral Immunol 2010; 23(4): 385-93.
49. Viscidi RP, Rollison DE, Sondak VK, et al. Age-specific seroprevalence of Merkel cell polyomavirus, BK virus, and JC virus. Clin Vaccine Immunol 2011; 18(10): 1737-43.
50. Bialasiewicz S, Lambert SB, Whiley DM, Nissen MD, Sloots TP. Merkel cell polyomavirus DNA in respiratory specimens from children and adults. Emerg Infect Dis 2009; 15(3): 492-4.
51. Bialasiewicz S, Whiley DM, Lambert SB, Nissen MD, Sloots TP. Detection of BK, JC, WU, or KI polyomaviru-ses in faecal, urine, blood, cerebrospinal fluid and respiratory samples. J Clin Virol 2009; 45(3): 249-54. 52. Vanchiere JA, Abudayyeh S, Copeland CM, Lu LB, Graham DY, Butel JS. Polyomavirus shedding in the
sto-ol of healthy adults. J Clin Microbisto-ol 2009; 47(8): 2388-91.
53. Foulongne V, Courgnaud V, Champeau W, Segondy M. Detection of Merkel cell polyomavirus on environ-mental surfaces. J Med Virol 2011; 83(8): 1435-9.
54. Vilchez RA, Butel JS. Emergent human pathogen simian virus 40 and its role in cancer. Clin Microbiol Rev 2004; 17(3): 495-508.
55. Martini F, Corallini A, Balatti V, Sabbioni S, Pancaldi C, Tognon M. Simian virus 40 in humans. Infect Agent Cancer 2007; 2: 13.
56. Vilchez RA, Kozinetz CA, Butel JS. Conventional epidemiology and the link between SV40 and human can-cers. Lancet Oncol 2003; 4(3): 188-91.
57. Shah KV, Galloway DA, Knowles WA, Viscidi RP. Simian virus 40 (SV40) and human cancer: a review of the serological data. Rev Med Virol 2004; 14(4): 231-9.
58. Stratton K, Almario DA, McCormick MC. Immunization Safety Review: SV40 Contamination of Polio Vacci-ne and Cancer (Free Executive Summary). 2002, The National Academies Press, Washington DC. Availab-le at: http://www.nap.edu/catalog/10534.html
59. Butel JS, Wong C, Vilchez RA, et al. Detection of antibodies to polyomavirus SV40 in two central European countries. Cent Eur J Public Health 2003; 11(1): 3-8.
60. Vanchiere JA, White ZS, Butel JS. Detection of BK virus and simian virus 40 in the urine of healthy children. J Med Virol 2005; 75(3): 447-54.
61. Paracchini V, Garte S, Pedotti P, Poli F, Frison S, Taioli E. Molecular identification of simian virus 40 infecti-on in healthy Italian subjects by birth cohort. Mol Med 2005; 11(1-12): 48-51.
62. Paracchini V, Garte S, Pedotti P, Taioli E. Review of prevalence of Simian Virus 40 (SV40) genomic infection in healthy subjects. Mutat Res 2006; 612(2): 77-83.
63. Patel NC, Vilchez RA, Killen DE, et al. Detection of polyomavirus SV40 in tonsils from immunocompetent children. J Clin Virol 2008; 43(1): 66-72.
64. Corallini A, Mazzoni E, Taronna A, et al. Specific antibodies reacting with simian virus 40 capsid protein mi-motopes in serum samples from healthy blood donors. Hum Immunol 2012; 73(5): 502-10.
