T.C. Sağlık Bakanlığı Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Dahiliye Kliniği Şef: Prof. Dr. Aytekin Oğuz

T.C.

Sağlık Bakanlığı

Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Dahiliye Kliniği

Şef: Prof. Dr. Aytekin Oğuz

NONDİYABETİK, HİPERTANSİF METABOLİK SENDROMLU HASTALARDA SERUM YÜKSEK DUYARLILIK C-REAKTİF PROTEİN DÜZEYLERİNİN HEMODİNAMİK VE METABOLİK

PARAMETRELERLE İLİŞKİSİ (UZMANLIK TEZİ)

DR. ELİF YORULMAZ

İSTANBUL -2006

TEŞEKKÜR

Uygun çalışma ortamı sağladığı için başhekimimiz Sayın Doç. Dr. Rafet Yiğitbaşı’na ve bir önceki başhekimimiz Sayın Prof. Dr. Hasan Erbil’e,

Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerimden yararlandığım, yetişmemde büyük emeği geçen Klinik Şefim Sayın Prof. Dr. Aytekin Oğuz’a,

Asistanlık eğitimimin ilk 4 ayında beraber çalıştığım temel eğitimimde emeği geçen Klinik Şefim Sayın Uzm. Dr. Yavuz Eryılmaz’a,

Asistanlığım süresince ilgi ve yardımlarını esirgemeyen Klinik Şef Yardımcısı Sayın Uzm. Dr. Süleyman Şeker’e,

Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Dahiliye Klinik Şefi Doç. Dr. Hilmi Çiftçi’ye, Süreyyapaşa Göğüs ve Kalp Damar Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1.

Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi Uzm. Dr. Hatice Türker’e, Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr. Nail Özgüneş’e, İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Klinik Şefi Uzm. Dr. Güvenç Güvenen’e ve Nefrolog Dr. Hülya Engin Karadayı’ya,

Birlikte çalıştığım tüm uzman, asistan doktor, hemşire ve hastane çalışanlarına, Sevgi ve desteklerini yanımda hissettiğim aileme,

TEŞEKKÜR EDERİM.

Dr. Elif Yorulmaz

KISALTMALAR

Apo Apolipoprotein

ATP Yetişkin tedavi paneli

Hs-CRP Yüksek duyarlıklı C reaktif protein

DKB Diyastolik kan basıncı

HDL Yüksek dansiteli lipoprotein

HOMAIR İnsülin direncinin değerlendirildiği homeostatik model

LDL Düşük dansiteli lipoprotein

NCEP Ulusal Kolesterol Eğitim Programı

NHANES Ulusal Sağlık ve Beslenme Araştırma Anketi

SKB Sistolik kan basıncı

TG Trigliserit

TK Toplam kolesterol

VKİ Vücut kütle indeksi

VLDL Çok düşük dansiteli lipoprotein

IDF Uluslararası Diyabet Fedarasyonu

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ ve AMAÇ... 1

GENEL BİLGİLER...3

I- Metabolik Sendrom... 3

II- İnsülin Direnci... 8

III- Kardiyovasküler Hastalık Risk Faktörleri... 9

IV- Metabolik Sendrom ve Ateroskleroz... 11

V- Yüksek Duyarlılık C-Reaktif Protein... 12

MATERYAL VE METOD... 19

BULGULAR...26

TARTIŞMA...40

ÖZET... 47

KAYNAKLAR... 48

GİRİŞ ve AMAÇ

Kardiyovasküler hastalıklar tüm dünyada ve ülkemizde başta gelen mortalite sebebidir (1). Major risk faktörlerinden; abdominal obezite, kan basıncı yüksekliği, dislipidemi ve glukoz tolerans bozukluğu veya hiperglisemi ile karakterize bir tablo olan metabolik sendromlu olgularda kardiyovasküler morbidite ve mortalite belirgin biçimde artmıştır (2). Metabolik sendrom; yükselmiş C-reaktif protein düzeyleri, interlökin-6 ve plazminojen aktivatör inhibitörü-1 ile ilişkili proinflamatuvar, protrombotik durumlar olarak kabul edilir (3). İnflamatuvar ve protrombotik belirteçler sonradan gelişebilecek kardiyovasküler hastalık ve tip 2 diyabet için risk artışı ile ilişkilidirler.

İnflamatuvar mekanizmaların ateroskleroz patogenezinde ve komplikasyonlarında önemli rol oynadığının anlaşılmasından sonra, kardiyovasküler risk belirleyicisi olabilecek inflamasyon göstergesi plazma molekülleri üzerinde çalışmalar yapılmıştır (4). Sağlıklı erkek ve kadınlarda yapılan büyük ölçekli çalışmalar, yüksek duyarlıklı C-Reaktif Proteinin (hs-CRP) gelecekteki kardiyovasküler risk için güçlü ve bağımsız bir risk belirleyici olduğunu göstermiştir (5). Bazı uzmanlar genel kardiyovasküler risk değerlendirilmesinde hs-CRP’nin kolesterol taraması sırasında rutin olarak ölçülmesi fikrini savunmaktadır (6).

Metabolik sendrom hastalarında özellikle abdominal bölgede depolanan aşırı yağ ve fiziksel inaktivite insülin direnci gelişiminden sorumludur. Periferik yağ dokusuna kıyasla viseral veya intraabdominal yağ dokusu insülinin metabolik etkilerine daha dirençli olma eğilimindedir. Abdominal obezite ile ilişkili olarak hipertrigliseridemi, artmış apoB düzeyleri, artmış küçük yoğun LDL partikülleri ve azalmış HDL-K’den oluşan aterojenik lipoprotein profili görülür (7). Metabolik sendromda yağ dokusunda olduğu gibi karaciğer ve kas dokusunda da insülin direnci vardır. Kaslarda insülin aracılı glukoz alımı gerçekleşemez ve karaciğerde artan glikojenoliz ve glikoneogenez ile kana glukoz verilir. Artan kan glukoz seviyelerini kompanse etmek üzere pankreas beta hücrelerinden artan insülin salgısı ile de hiperinsülinemi meydana gelir.

CRP düzeyleri, obez ve metabolik sendromlu bireylerde yüksek bulunmuştur (8) Bu durum adipoz dokudan kaynaklanan ve CRP’nin stimulanı olan IL-6’nın

yüksekliğine bağlanmaktadır. Ayrıca metabolik sendrom unsurlarının sayılarının artmasıyla doğru orantılı bir biçimde CRP düzeylerinde de artış tespit edilmiştir (9).

Bu çalışmada metabolik sendrom risk faktörleri ve metabolik sendrom sırasında saptanan bazı klinik ve laboratuvar değişikliklerle hs-CRP korelasyonunun incelenmesi hedeflenmiştir.

GENEL BİLGİLER

Metabolik Sendrom

Metabolik sendrom tüm dünyada giderek yaygınlaşan kardiyometabolik komplikasyonları ile yüksek morbidite ve mortaliteye sahip bir halk sağlığı sorunudur.

Gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde yaşam tarzındaki olumsuz değişiklikler metabolik sendromu bir epidemi haline getirerek, kardiyovasküler hastalıkların sıklığında artışa yol açmaktadır.

Genetik ve çevresel faktörler sonucu meydana geldiği düşünülen metabolik sendromun fizyopatolojisinin temelini insülin direnci ve yağ dokusu bozuklukları oluşturmaktadır. Metabolik sendromun karakteristik özellikleri abdominal obezite, kan basıncı yükselmesi, glukoz intoleransı ve aterojenik dislipidemi olarak tanımlanmıştır.

Metabolik sendrom aynı zamanda protrombotik ve proinflamatuvar bir süreç olarak ifade edilmiştir.

Metabolik sendromu oluşturan beş ana komponent dışında temelinde insülin direncinin rol oynadığı düşünülen bir çok klinik tablo da bu sendromun klinik yansımaları olarak kabul edilmektedir (2).

Metabolik sendromun klinik yansımaları:

• Diabetes mellitus

• Dislipidemi

• Esansiyel Hipertansiyon

• Hiperkoagulabilite

• Viseral obezite

• Hiperürisemi

• Osteoporoz

• Yağlı karaciğer sendromu

• Polikistik over sendromu

• Uyku apnesi

Metabolik sendrom adı üzerinde fikir birliğine varılana dek bu sendrom çeşitli isimlerle anılmıştır:

• Plurimetabolik Sendrom

• İnsülin Direnci Sendromu

• Dismetabolik sendrom

• Reaven’in Sendrom X’i

• Ölümcül Dörtlü

• Yeni Dünya Sendromu

Metabolik sendromlu hastalarda özellikle abdominal bölgede depolanan aşırı yağ dokusu ile ilişkili olarak hipertrigliseridemi, küçük yoğun düşük dansiteli lipoprotein (LDL) partiküllerinin artışı, yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) kolesterol düzeyinin azalması ve apoliprotein B düzeyinin artışından oluşan aterojenik lipoprotein profili görülür. Metabolik sendromlu hastalarda plasma LDL kolesterol düzeyleri sıklıkla normaldir. Bununla birlikte sık rastlanan bir bulgu küçük yoğun aterojenik LDL partiküllerinde artıştır. İnsülin rezistan durumda artmış serbest yağ asidinin periferden karaciğere akışı hepatik trigliserit (TG) sentezini yönlendirir, bu da TG taşıyan çok düşük dansiteli lipoprotein (VLDL) oluşumu ve sekresyonunu ve TG düzeylerini artırmaktadır. TG’nin HDL’ye ve kolesterolün HDL’den artmış transferi nedeni ile düşük HDL-C düzeylerinin sıklıkla artmış TG düzeylerine sekonder olduğu düşünülür, bu da kolesteril ester transfer proteini ile oluşur (10).

Doğumsal immünitenin ve viseral adipozite ile ilişkili adipokin biyosentezine müdahalelerin insülin direncinın oluşumuna ve hepatik lipid ve glukogenez düzenlenmesi aracılığı ile oluşan aterojenik dislipidemiye potansiyel birleştirici bir moleküler mekanizma sağlar. Böylece santral obezite, insülin direnci, proinflamatuvar durum metabolik sendromun başlıca klinik özelliklerini oluşturur.

Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) metabolik sendrom tanısı için şu klinik özellikleri öne sürmüştür; artmış bel çevresi, hipertansiyon, dislipidemi (düşük HDL-C ve artmış TG) ve bozulmuş açlık glukozu. Bu bozukluklar, ilişkili olmakla birlikte ayrı ayrı ortaya çıkabilir ve beş NCEP özelliğinden üçüne sahip olan hasta metabolik sendrom olarak

tanımlanmıştır. Tipik olarak insülin direnci ile ilişkili özelliklere dayanan NCEP kriterleri insüline rezistan olguları belirlemelidir. Ancak, Üçüncü Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi (NHANES-III) analizi orjinal NCEP kriterlerinin insülin direnci olan, özellikle etnik azınlıklardan olan hastaların önemli bir kısmını saptayamadığını düşündürmektedir. Dünya Sağlık Örgütü tanımları NCEP tanımlarından insülin direnci direk ölçütleri açısından farklıdır ve tip 2 diyabeti ve kardiyovasküler hastalıkları öngörmede NCEP kriterlerinden daha sensitif olabilir. Bu bağlamda Amerikan Kalp Derneği, Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü ve Amerikan Diyabet Derneği metabolik sendrom tanımı için daha düşük açlık glukozunu (100 mg/dL) öneren kılavuzlar yayınlamışlardır. Bununla birlikte insülin direncinı saptamada açlık kan glukozunun duyarsızlığı göz önünde bulundurulursa, bu, insülin direncinı ve metabolik sendrom saptanmasında insülinin doğrudan ölçümüne denk olamaz (10, 11; Tablo 1).

Tablo 1. Metabolik Sendrom tanı kriterleri (NCEP ATP III, IDF ve WHO) kılavuzları karşılaştırması

Riskfaktörü ATP III WHO IDF

Obezite Bel çevresi

Erkek > 102cm Kadın > 88cm

Vücut kitle indeksi

≥30kg/m² ve/veya Bel / Kalça oranı

Erkek > 0.90 Kadın >0.85

Bel çevresi Erkek ≥ 94 Kadın ≥ 80cm

Kan basıncı ≥ 130 / ≥ 85 mmHg >140 / >90 mmHg ≥ 130 / ≥ 85 mmHg

Açlıkglukozu ≥110 mg/dl - ≥100 mg/dl

Mikroalbüminüri ≥20 μg/dk

Trigliserid ≥ 150 mg/dl ≥ 150 mg/dl ≥ 150 mg/dl

HDL kolesterol Erkek <40 mg/dl Kadın <50 mg/dl

Erkek <35 mg/dl Kadın <39 mg/dl.

Erkek <40 mg/dl Kadın <50 mg/dl

ATP III ve IDF: en az üç kriter gerekli, WHO: tüm kriterler gerekli

Metabolik sendromun prevalansı ATP III 2001 kriterleri ile belirlenmiştir. Amerika Birleşik Devletleri’nde III. Ulusal Sağlık ve Beslenme Değerlendirmesi Araştırmasına (Third National Health and nutrition Examination Survey (NHANES III)) katılan 8814 yetişkinde metabolik sendromun prevalansı değerlendirilmiştir (12). Genel prevalans % 22 olarak görülmüş olup yaşa bağlı artış göstermiştir. Prevalans, yaşları 20-29, 60-69 ve >70 arasında olanlar için sırası ile % 6.7, % 43.5 ve % 42 olarak belirtilmiştir. En yüksek yaşa-bağlı prevalans Meksikalı-Amerikalılar arasında görülmüştür (%31.9). Afrikalı-Amerikalılar ve Meksikalı-Amerikalılar arasında kadınlarda prevalans, erkeklere göre daha yüksek idi (sırası ile % 57 ve % 26 daha yüksek). 1999-2000 NHANES verileri prevalansın özellikle kadınlarda artmaya devam ettiğini göstermiştir (13).

Irk ve artan yaşa ek olarak metabolik sendrom riskinde artış ile ilişkili diğer bazı faktörler vardır:

Artan vücut ağırlığı majör bir risk faktörüdür. NHANES III’de normal kilolu kişilerin

% 5’inde, aşırı kilolu kişilerin % 22’sinde ve obezlerin % 60’ında metabolik sendrom varlığı görüldü (14). Benzer bulgular Framingham Kalp Çalışması’nın bir raporunda not edilmiştir.

16 yıl boyunca ağırlıkta 2.25 kg veya daha fazla artış olması, sendrom gelişimi riskinde %21- 45 artış ile ilişkilendirilmiştir (15).

NHANES III’de metabolik sendrom riskinde artış ile ilişkili diğer faktörlere menopoz sonrası durum, sigara içilmesi, düşük gelirlilik, diyetin yüksek oranda karbonhidrat içermesi, alkol tüketiminin olmaması ve fiziksel aktivitenin azlığı da dahil edilmiştir. Ebeveynde metabolik sendrom hikayesinin olması riski artırır ve genetik faktörler; metabolik sendrom özelliklerinin çocuğa geçiş düzeylerinde % 50 kadar varyasyonu açıklamaktadır (16-19).

Santral veya abdominal obezite olarak adlandırılan periomental veya visseral yağ fazlalığı, metabolik sendromun bir komponentidir ve kardiyovasküler risk artışı ile birliktedir (20). Santral obezite hiperinsülinemi, insülin direnci, diyabetik dislipidemi, hipertansiyon, albüminüri, proinflamatuvar ve protrombotik gibi klinik durumlarla birliktedir (21).

Şekil 1. Metabolik sendrom patofizyolojisi (22).

Obez kişilerdeki proinflamatuvar süreç akut koroner sendromların gelişimi için bir predizpozan faktördür. Bu durum özellikle serum yüksek sensitif C-reaktif protein düzeylerinde artış ile karakterizedir. Hs-CRP düzeylerindeki artış, aterosklerotik plakların rüptüre olmasını kolaylaştıran, yüksek sitokin düzeylerinin göstergesidir (23). Vücuttaki fazla miktardaki yağ dokusu IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinler salgılar (24). İnsülin direnci olan obezlerde TNF-α’nın fazla miktarda salgılandığı hem hayvan hem de insan çalışmalarında gösterilmiştir. TNF-α ise akut faz cevabının en önemli düzenleyicisi olan IL- 6’nın artışına neden olur. Serum CRP düzeyi hem nondiyabetiklerde, hem de tip 2 diyabetli hastalarda VKİ ve bel-kalça oranı ile korelasyon gösterir.(25).

Amerika Birleşik Devletleri’nde yetişkinler arasında obezite prevalansındaki hızlı artışın, yakın gelecekte metabolik sendromun daha da yüksek oranlarda görülmesine neden olması olasıdır bu da, fiziksel aktivitenin artırılması ve obezitenin önlenmesinin önemini vurgular (26).

Obez çocuklar arasında metabolik sendromun prevalansı yüksektir ve obezitenin ilerlemesi ile artış gösterir. Bu, 31’i aşırı kilolu, 20’si normal kilolu çocuklar ve adölesanlardan oluşan 439 obez kişide, kapsamlı metabolik değerlendirmenin yapıldığı bir çalışmada gösterilmiştir (26). Yukarıda anlatılmış olan, modifiye edilmiş ATP III kriterlerine göre tanımlandığı şekli ile metabolik sendrom, obez kişilerin % 39’unda orta derecede ve % 50’sinde şiddetli olarak mevcut idi. Bunun tersine, aşırı kilolu olmayan veya normal kilolu çocuklar metabolik sendrom kriterlerine uymamışlardır.

Ülkemizde Onat ve ark. (27) tarafından, 1990 yılından bu yana yürütülmekte olan

“Türk Erişkinleri Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri Sıklığı Taraması" (TEKHARF) çalışmasında metabolik sendrom komponentlerinin ayrı ayrı sıklıkları ve artış oranları ile birlikte sendromun sıklığı da değerlendirilmektedir. TEKHARF çalışmasının verilerine göre toplumumuzda erişkinlerde 1990 yılında hipertansiyon sıklığı % 33.7 bulunmuş ve takipte 1998 yılında bu sıklığın % 10.0 arttığı görülmüştür. Bu çalışmada obesite sıklığı 1990 yılında kadınlarda % 28 erkeklerde % 9 bulunmuş ve bu sıklığın erkeklerde daha fazla olmak üzere takipte arttığı gözlenmiştir.

Metabolik sendrom prevalansı, ırk veya etnik gruba bağlı olma ve obezite derecesinden sonra ayrıca, insülin direncinin derecesinin artması ile artar. Obezitenin ilerlemesi ile serum C-reaktif protein konsantrasyonlarının artması ve adiponektin konsantrasyonlarının azalması bulgularının kardiyovasküler riski artırması beklenebilir (28).

İnsülin Direnci

İnsüline baskılanmış hücresel duyarlılığı ifade eden insülin direnci, metabolik sendromun ana özelliğidir. İnsülin duyarlılığı organa, hücre tipine, incelenen metabolik yolağa göre değişir. İnsülin direnci klinik ölçümü genellikle dolaşımdaki insüline yanıt olarak tüm vücut glukoz alımına odaklanır. Sonuçta elde edilen ölçüm kompleks homeostatik sistemin toplam yanıtıdır. İnsülin duyarlılığını ölçmek için çeşitli teknikler önerilmiş ve kullanılmıştır. İnsülin direnci ölçümü için altın standart insülinin intravenöz olarak sabit bir hızda infüze edildiği ve kan glukozunun sık aralıklarla ölçüldüğü ve böylece glukozun sabit bir glukoz düzeyi sağlamak için değişken hızda infüze edilebileceği öglisemik klemp tekniğidir. Glukoz infüzyonunun plato hızı insülin duyarlılığı için kritik ölçümdür. Bazı çalışmalarda bu teknik, endojen insülin ve glukagon salınımını inhibe etmek amacıyla somatostatin infüzyonu yapılarak modifiye edilmiştir (29).

İnsülin duyarlılığı sabit glukoz yüklemesinden sonra glukoz ve insülin eğrilerinin analizi ile de tahmin edilebilir. Glukoz dağılımı, pankreatik insülin yanıtı, insülin salınımı ve glukoz alımının insüline duyarlı ve bağımsız bileşenleri ile ilgili parametreleri saptamak için matematik modelleme gerekir. Bergman'ın intravenöz glukoz tolerans testinin sık örneklenmesi temeline dayanan "minimal modeli" en sık kullanılan modeldir (29).

İnsülin duyarlılığının en basit ölçümü diyabetik olmayan bireylerde açlık durumunda veya oral glukoz yüklemesinden 1-2 saat sonra plazma insülin düzeylerinin spot ölçümleridir.

Fakat tek başına plazma insülini, insülin duyarlılığı ve direnci ile ilgili yalnızca kabaca bir ölçüm sağlar. Bu büyük epidemiyolojik çalışmalar için yeterli olsa da bireylerin klinik değerlendirmesi için önerilmez. Bu yaklaşımın düzeltilmiş bir formu Matthews ve arkadaşları tarafından önerildiği üzere açlık insülin ve glukozunun ürünlerini insülin direncinin değerlendirildiği homeostatik modellerinin (HOMAIR) bir parçası olarak kullanılır (30). Tam formül şöyledir:

HOMAIR = açlık insülin (mU/L) x açlık glukoz (mmol/L)/22.5

HOMAIR belirlenmesi kolay ve taramalarda ve boylamsal çalışmalarda sıklıkla kullanılırken, insülinle uyarılmış durumda glukoz metabolizmasını tahmin etmek için insülin ve glukozun açlık durumunda ölçümlerine dayanma dezavantajına sahiptir.

Epidemiyolojik çalışmalarda insülin direncinin bireyin yüksek kardiyovasküler morbidite ve mortalite açısından yüksek riskte olup olmadığını tahmin etmeye yardımcı olabilecek tek değişken olup olmadığı sorgulanmaya başlanmıştır. 147 sağlıklı obez olmayan birey insülin direnci açısından incelenmiş ve 5 yılı aşkın bir süre kardiyovasküler sonuçlarını belirlemek amacıyla takip edilmişlerdir. Olgular insülin aracılı glukoz atılımını belirlemek amacıyla kullanılan kararlı durum plazma glukoz ölçümlerine dayanarak 3 ayrı insülin direnci grubuna ayrılmışlardır. En fazla insülin duyarlılığına sahip grupta hiç kardiyovasküler olay görülmezken, en fazla insülin direncina sahip grupta % 27 (13/49) kardiyovasküler olay izlenmiştir (29).

Kardiyovasküler Hastalık Risk Faktörleri

Aterosklerotik damar hastalıkları olan koroner arter hastalığı, serebrovasküler hastalıklar ve periferik arter hastalıklarının ortak risk faktörleri vardır. Major risk faktörlerinden diabetes mellitus oluşturduğu kardiyovasküler riskin yüksekliği nedeni ile son kılavuzlarda koroner arter hastalığı eşdeğeri olarak tanımlanmaktadır [Amerikan Ulusal

Kolesterol Eğitim Programının (National Cholesterol Education Program; NCEP) Üçüncü Erişkin Tedavi Paneli (Adult Treatment Panel; ATP III)] (31). Risk faktörleri birden fazla sayıda aynı kişide varsa; tek tek oluşturdukları riskin aritmetik toplamından daha fazla risk oluştururlar. Bu da kardiyovasküler riskin değerlendirilmesinde toplam risk kavramını gündeme getirmiştir (32). Türk Kardiyoloji Derneği’nin 2002 Koroner Kalp Hastalığı Korunma ve Tedavi Kılavuzu’ndaki kardiyovasküler hastalık risk faktörleri tablo 2’de özetlenmiştir (33).

Tablo 2: Türk Kardiyoloji Derneği Kılavuzunda Koroner Kalp Hastalığı Risk Faktörleri

1. Ailede erken kardiyovasküler hastalık öyküsü

Kadın akraba için <65 yaş Erkek akraba için <55 yaş

2. HDL-kolesterol <40 mg/dL*

3. Hiperkolesterolemi

Total kolesterol ≥ 200 mg/dL LDL-kolesterol ≥ 130 mg/dL

4. Yaş

Kadın ≥ 55 yaş Erkek ≥ 45 yaş 5. Sigara kullanımı

6. Diabetes mellitus

7. Hipertansiyon

SKB ≥ 140mmHg DKB ≥90mmHg

Antihipertansif ilaç kullanımı

*HDL-K >60 mg/dL ise negatif risk faktörüdür. Risk faktörleri toplamından 1 çıkarılır.

Bu tabloda belirtilen majör risk faktörlerinden başka kardiyovasküler hastalık için risk oluşturan birçok predispozan ve kondisyonel faktörler bulunmaktadır. Bu faktörler arasında küçük yoğun LDL, lipoprotein a, homosistein, obezite, fiziksel aktivite azlığı, trigliserit yüksekliği, insülin direnci, sosyal ve ekonomik faktörler, psikolojik faktörler, CRP yüksekliği, pıhtılaşma faktörleri, fibrinojen düzeyi önem kazanmaktadır.

Metabolik Sendrom ve Ateroskleroz

Metabolik sendrom metabolik risk faktörlerinin bir araya gelmesiyle karakterize bir sendromdur. Kardiyovasküler komplikasyonları ile morbidite ve mortalitesi yüksektir.

Metabolik sendrom tanısında kullanılan kriterler Amerikan Ulusal Kolesterol Eğitim Programı Üçüncü Erişkin Tedavi Paneli (NCEP ATP III) kılavuzunda belirtilmiştir (31).

Hipertansiyon, açlık kan şekeri yüksekliği, bel çevresi kalınlığı, hipertrigliseridemi ve HDL kolesterol düzeyi düşüklüğünden üçünün varlığı metabolik sendrom tanısı için yeterlidir.

Metabolik sendromun etiyoloji ve patogenezinin temelini insülin direnci ve yağ dokusu bozuklukları oluşturmaktadır. Bazı bireylerin insülin direncine genetik olarak yatkınlığı vardır. Bu insanlarda edinilmiş faktörlerinin de (obezite, fiziksel inaktivite, kötü diyet alışkanlığı) araya girmesiyle insülin direnci aşikar hale gelmekte ve metabolik sendrom gelişimi için yatkınlık oluşturmaktadır.

Şekil 2. Metabolik sendromda doğumsal ve edinsel faktörlerin ilişkisi (34).

Metabolik sendromda vücutta yağ, karaciğer ve kas dokularında insülin direnci söz konusudur. Vücutta insülin direnci başladığında öncelikle kaslarda insülin aracılığı ile glukoz

alımı gerçekleşemez ve karaciğerde artan glikojenoliz ve glikoneogenez ile karaciğerden glukoz çıkışı artmaktadır. Artan kan glukoz seviyelerini kompanse etmek üzere pankreas beta hücrelerinden artan insülin salgısı ile de hiperinsülinemi meydana gelir. Adipoz dokunun enerji deposu olması yanında, dolaşıma birçok aktif molekül salgılayan endokrin bir doku olduğunun keşfedilmesi insülin direnci, obezite ve metabolik sendrom ilişkisinin anlaşılmasında önemli katkılar sağlamıştır. Metabolik sendromlu hastalarda özellikle abdominal bölgede depolanan aşırı yağ ve fiziksel inaktivite insülin direnci gelişiminden sorumludur. Periferik yağ dokusuna kıyasla viseral veya intraabdominal yağ dokusu insülinin metabolik etkilerine daha dirençli olma eğilimindedir. Metabolik sendromlu hastalarda abdominal obezite ile ilişkili olarak hipertrigliseridemi, apolipoprotein B düzeyinde ve küçük yoğun LDL partiküllerinde artış ve azalmış HDL kolesterolden oluşan aterojenik lipoprotein profili görülür.

Metabolik sendromun major bileşenlerinden olan aterojenik dislipidemi, hipertansiyon, diyabet ve protrombotik durum bu kişilerde kardiyovasküler hastalık riskinin artmasına neden olmaktadır. Kardiyovasküler hastalık eşdeğeri olan tip 2 diyabetin temelinde yatan nedenin insülin direnci olduğunu da göz önüne alırsak, insülin direncinin düzeltilmesi diyabeti ve sonuçta kardiyovasküler hastalık gelişmesini önleyecektir. Metabolik sendromun parametrelerini oluşturan bu özellikler birlikte olduklarında kardiyovasküler risk çok artmaktadır. Her iki cinste de metabolik sendrom ile miyokard infarktüsü ve strok arasında anlamlı bir ilişki olduğu bilinmektedir (35). Metabolik sendromda insülin direnci protrombotik durumun gelişmesini uyarmaktadır. Hiperinsülinemi karaciğerde fibrinojen yapımını arttırmakta ve kardiyovasküler risk artışına neden olmaktadır (36). Abdominal obezite özellikle diyabet ve koroner arter hastalığı ile ilişkilidir. Obez genç kadınların alındığı bir çalışmada, bel çevresi ile plazma insülini ve insülin direnci arasında korelasyon saptanmıştır (37).

Yüksek Duyarlılık C-Reaktif Protein

CRP ölçümleri serumda bir akut faz reaktanı olarak bulunan CRP ile koroner arter hastalığı arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir (38). CRP hasara uğramış hücrelerin plazma membranlarına bağlanır. Kümeleşen CRP plazmadaki LDL ve VLDL kolesterol ile kompleks oluşturur. Kompleks haline gelen CRP klasik kopleman yolunu aktifleştirerek proinflamatuar etki gösterir. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda CRP’nin in vitro olarak makrofajların

doku faktörü üretimini güçlü bir şekilde uyardığı saptanmıştır. Henüz CRP’nin bir marker mi yoksa bir risk faktörü mü olduğunu söyleyebilmek için erkendir. Günümüzde klinik uygulamada serum hassas CRP ölçümleri risk belirleme ve tedavi etkinliğinin takibinde kullanılmaktadır.

CRP, klasik bir akut faz reaktanıdır. Ciddi infeksiyon ya da inflamasyon durumlarında CRP yaklaşık 500 kata kadar artış gösterebilir. Çoğu akut faz reaktanının antiinfektif olduğu düşünülmektedir. Akut faz reaktanları aynı zamanda antiinflamatuvar bir rol de oynamaktadırlar. Akut faz reaktanlarının prokoagülan etkileri olduğu da bilinmektedir. Akut faz reaktanlarının, tekrarlanarak aktive olmaları veya uzun süre boyunca aktive kalmaları organizmaya zararlı hale gelebilmektedir. Sağlıklı, asemptomatik kişilerde, yüksek-normal sınırlarda bir CRP ölçümü angina pektoris, miyokard infarktüsü ve ölüm riskinde bir artış ile ilişkili görünmektedir. Aslında, yüksek-normal sınırlarda bir CRP düzeyi hastada normalin altında bir lipid düzeyi olsa bile artmış bir koroner arter hastalığı riski ile beraberdir.

Total kolesterol ölçümleri ileride miyokard infarktüsü geçirecek kişilerin yarısını öngörememektedir (39). Klinik ve laboratuvar bulguları aterosklerozun basit bir lipid birikimi hastalığı olmaktan öte sistemik inflamasyon boyutunun da olduğunu belirtmektedir (40).

Aterosklerotik plak oluşumunun tüm aşamaları hasara inflamatuvar bir yanıt olarak kabul edilebilir. Bu durum çeşitli belirteçlerin ateroskleroz risk değerlendirilmesinde kullanılabileceğini düşündürmüştür. Kardiyovasküler risk değerlendirmesinde kullanılabilecek olası inflamatuvar belirteçler adezyon, sitokinler, akut faz reaktanları, fibrinojen, serum amiloid A, CRP, beyaz kan hücre sayısı ve eritrosit sedimentasyon hızıdır.

Şekil 3. Metabolik sendromu olan bireyler arasında hs-CRP proteinin başlangıç değerlerine göre kardiyovasküler olaysız sağkalım (41).

Aterosklerozda düşük düzey inflamasyon cevabını tetikleyen mekanizmalar halen bilinmemekle birlikte, artmış CRP ile ateroskleroz ve komplikasyonlarının patofizyolojisinde

sebep sonuç ilişkisinin varlığı olası görünmektedir. Koroner kalp hastalığının mültifaktoriyel etiyolojisinde CRP'nin doğrudan bir rol üstlenip üstlenmediği, endotelyal hasarın veya koroner aterosklerozun bir belirteci olup olmadığı hala tartışma konusudur. Bir akut faz proteini olan CRP, koroner kalp hastalığının diğer risk parametrelerinden farklıdır. Artmış CRP düzeyleri inflamasyonun varlığını ve şiddetini belirlemektedir. Doku hasarı, inflamasyon ve infeksiyona sitokin aracılı cevap olarak CRP'nin dolaşımdaki düzeyi 1000 kat artabilmekte, 7-12 gün içerisinde bazal düzeylere inebilmektedir (42). Hepatik proinflamatuvar proteinlerin üretimi hem kalıtsal, hem de çevresel faktörler tarafından düzenlenmektedir. CRP düzeylerine etki eden genetik faktörlerle ilgili bilgiler henüz çok sınırlıdır. Aktif infeksiyon ve inflamasyonda CRP ölçmek için kullanılan geleneksel metodların deteksiyon limiti normal popülasyonun 90. persantili olan 3 mg/L düzeyindedir. Bu metodlarla sağlıklı bireylerde CRP ölçüldüğü zaman birçok kişinin CRP değeri <3 mg/L olarak bulunmaktadır. Sağlıklı kişilerin CRP mutlak değerlerini saptayabilmek için yüksek duyarlı (hs-CRP) yöntemler geliştirilmiştir. Hs-CRP ölçümlerinde alt ölçme düzeyi 0.15 mg/L düzeyidir ki, bu değer normal popülasyonun 2.5’uncu persantili civarına karşı gelmektedir (43,44).

Son bilgiler hs-CRP düzeylerinin ateromatöz lezyonun kırılganlığını ve plağın yırtılmaya meylini de yansıtabileceğini düşündürmektedir (45). Hiperlipideminin eksikliğinde de hs-CRP'nin koroner risk belirlediği gösterilmiştir. Hs-CRP ölçümleri total kolesterol/HDL- kolesterol oranı en düşük dilimde olduğu için düşük riske sahip görünen yüksek riskli kişilerin saptanmasına olanak vermektedir. Akut miyokard infarktüsü ve stabil olmayan anginada hastaneye başvuru ve çıkıştaki hs-CRP düzeylerinin KVH ile ilgili sonuçların bağımsız belirleyicisi olduğuna dair kanıtlar da mevcuttur.

CRP'nin aterogenez sürecindeki halen bilinen rollerinden bazıları arasında monositlerde doku faktörü ekspresyonu aracılığı ile prokoagülan etkisi, doğrudan vasküler- endotel etkileri, monositler için kemotaktik etkisi, insan nötrofillerine kuvvetle bağlanması, makrofajlar tarafından modifiye LDL'nin alınmasındaki rolü, kompleman aktivasyonu ve bu mekanizma ile doku hasarı, hücre adezyon moleküllerinin dökülmesine etkisi, bozulmuş endotel fonksiyonu ile ilişkisi sayılabilir (46).

Serum CRP’nin hipertansiyon gelişimi için olası prediktif değeri, ABD’de, kan basıncı

<140/90 mmHg ve hipertansiyon öyküsü olmayan 20,000 kadın sağlık görevlisi üzerinde yapılan Kadın Sağlığı Çalışmasının bir raporunda incelenmiştir (47). Serum CRP çalışmaya başlandığında ölçülmüş ve kadınlar medyan 7.8 yıl takip edilmiştir; % 11.5’inde hipertansiyon gelişmiştir. Artan serum CRP düzeyleri ile birlikte hipertansiyon gelişimi de

artmaktadır (koroner risk faktörlerine göre uyarlandıktan sonra göreceli risk en yüksek grup ile en düşük grup karşılaştırıldığında 1.52’dir [serum CRF >0.35 mg/dL ve <0.04 mg/dL]).

Bu gözlem hipertansiyon patogenezinde inflamasyonun bir rolü olabileceğini düşündürmüştür. İlişki kısmen serum CRP ve metabolik sendrom arasındaki ilişkiye bağlı olabilir (48). CRP’nin endotelyal hücrelerde nitrik oksit sentezini azaltarak artmış vasküler rezistansa yola açarak doğrudan katkıda bulunması da olasıdır (49).

Şekil 4. Bazal sistolik kan basıncı değerlerinde hs-CRP’nin prediktif değeri (47).

Doktorların Sağlık Çalışması (PHS) ve Kadınların Sağlık Çalışması (WHS) verileri hs-CRP ve lipid taramasının birlikte yapılmasının her iki risk faktörünün tek başına ele alınmasına oranla ileriye yönelik çok daha anlamlı sonuçlar elde edilebileceğini göstermiştir (50,51). Bu çalışmalara giren kişiler hs-CRP ve toplam kolesterol (TK)/HDL-kolesterol (HDL-K) beşte birlik dilimlerine kategorize edildiğinde, hem hs-CRP hem de TK/HDL-K değerleri açısından en üst beşte birlik dilime girenlerin en alt dilimdekilere oranla 8-9 kat yüksek koroner kalp olayı göreceli riskine sahip oldukları gösterilmiştir. Ridker ve Rifai'nin kardiyovasküler risk belirleme amacı ile önerdikleri algoritma yukarıda bahsedilen

çalışmalara dayanılarak türetilmiştir (52). Hesaplanan relatif risk değerleri sağlıklı kadın ve erkeklerde yapılmış bu iki büyük prospektif kohort çalışmasının verilerinin çoklu logistik regresyon analizi sonucunda elde edilmiştir. Bu çalışmalarda sonlanma noktası ilerideki ilk miyokard infarktüsü veya inme (hangisi önce olursa) olarak belirlenmişti.

Bu çalışma modellerinde risk hesapları erkeklerde ve kadınlarda fazla fark göstermemektedir. Lp(a), homosistein ve tam lipid panelinin de bulunduğu 12 risk faktörünün prediktif değerlerinin kuvveti ile karşılaştırıldığında CRP, koroner kalp hastalığı için yeni bir risk faktörü olabilmek için gerekli kriterlerin bir çoğuna sahiptir (42). Geniş kapsamlı epidemiyolojik çalışmalardan klinik kullanıma geçişte bazı gerekliliklerin yerine getirilmesi diğer değişkenlerde olduğu gibi CRP için de söz konusudur. Hassasiyet, doğruluk, tekrarlanabilirlik ve maliyet bu noktalardan önemli olanlardır. Başlangıçta sağlıklı olan kişileri içeren 11 prospektif çalışma sonuçlarının tutarlılığı, ilerideki koroner olaylarla kuvvetli ilişkisinin varlığı, koroner risk ile CRP arasındaki ilişkinin bir çok potansiyel araya giren faktörden bağımsız olması, iki çalışma sonucunda kolesterol ölçümlerine hs-CRP ilavesinin koroner risk belirleme kuvvetini arttırdığının saptanmış olması, CRP'nin oldukça stabil olması, plazma ve serumda ölçülebilme kolaylığı, diürnal varyasyonunun olmaması, otomatize metodun var olması, CRP ölçümünün klinik kullanımda yerini alması lehinde olabilecek hususlardır (53,54). CRP'nin zaman içinde tekrarlanabilirliği, bir akut faz proteini olarak orta düzeydedir; ancak kişiler arası değişkenliği kişi içindeki değişkenliğine oranla oldukça büyüktür. Kişi içindeki değişkenlik indeksinin total kolesterolünkine benzerlik gösterdiği bildirilmiştir. Hs-CRP'nin total kolesterole yakın bir ölçüm kararlılığının olduğu tespit edilmiştir. Hs-CRP bir akut faz reaktanı olduğu için birden fazla ölçümü durumunda ortalama değer yerine en düşük değerin prediktif değer olarak kullanılması gerekmektedir.

Şekil 5. WHS’ye (Women’s Health Study) göre sağlıklı kadınlarda gelecekte oluşacak kardiyovasküler hastalıkların relatif riskini belirlemede biyokimyasal göstergelerin

değerleri (50).

Hs-CRP ilerideki miyokard infarktüsü ve inmeyi belirleme açısından en kuvvetli risk belirteci olarak karşımıza çıkmaktadır. Statinlerin ve aspirinin CRP düzeylerini düşürücü etkilerinin bildirilmiş olması çok ümit vericidir (55,56). Risk belirleme için sınır değerlerinin saptanması ve potansiyel tedavi modelin geliştirilmesi hs-CRP ölçümlerini koruyucu hekimlik açısından daha da önemli ve anlamlı kılacaktır.

Bu çalışmada metabolik sendrom risk faktörleri ve metabolik sendrom sırasında saptanan bazı klinik ve laboratuvar değişikliklerle hs-CRP korelasyonunun incelenmesi hedeflenmiştir.

MATERYAL VE METOD

Çalışma; Ocak 2005-Nisan 2005 tarihleri arasında Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde 120 kişide (86 hasta, 34 sağlıklı kontrol) yapıldı. Hastalar İç Hastalıkları Polikliniklerine başvuran kişiler arasından seçildi. Hasta seçiminde aşağıdaki kriterler uygulandı:

A-Çalışmaya alınma kriterleri:

• 20 yaşından büyük olması

• Hipertansiyonun bulunması

• Metabolik sendrom kriterlerinden en az 3’nün bulunması

• Araştırmayı kabul ettiğine dair yazılı onayı bulunması B-Çalışmaya alınmama kriterleri:

• Diabetes mellitus tanısı varlığı

• Son 3 ay içinde antihipertansif, antidiyabetik veya lipid düşürücü tedavi alması

• Önemli kardiyovasküler hastalığı olması (kontrolsüz veya semptomatik aritmi, kararsız anjina, hasta sinüs sendromu, ikinci veya üçüncü derce kalp bloğu, konjestif kalp yetmezliği, bradikardi ve son üç ay içinde miyokard infarktüsü veya inme) saptanması

• Kronik hava yolu hastalığı

• Hepatik ve renal fonksiyonlarında bozukluk

• Gebelik

• Herhangi bir akut hastalık

• Metabolizma veya immünite üzerinde etkisi olduğu bilinen durumlar (hipotroidi, son 1 ay içinde yaşam tarzı değişikliği, immünosupresif tedavi ve

son 1 ay içinde hormon replasman tedavisine başlanması veya tedavinin kesilmesi).

Çalışma tarihleri arasında İç Hastalıkları Polikliniklerine başvuran ve alınma kriterlerine uygun tüm hastalar değerlendirmeye alındı. Bu hastalar arasında yukarıda belirtilen çalışmaya alınmama kriterlerinin hiçbirisini taşımayan toplam 86 hasta (19 E, 67 K) vardı. Kontrol grubu olarak metabolik sendromu ve bilinen sistemik hastalığı olmayan, çalışmaya alınan hastalarla yaş ve cinsiyet açısından benzer özellikte olan 34 kişi (10 E, 24 K) alındı.

Metabolik sendrom tanısı için Amerikan Ulusal Kolesterol Eğitim Programı Erişkin III Tedavi Panelinin (25) önerdiği tanı kriterlerinden en az üçünün bulunması yeterli kabul edildi [kan basıncı ≥130/85 mmHg (veya antihipertansif ilaç kullanımı); açlık plazma glukozu ≥110 mg/dl (veya antidiyabetik ilaç kullanımı); açlık trigliserit ≥150 mg/dl; HDL kolesterol <40 mg/dl (erkek) veya <50 mg/dl (kadın); ve bel çevresi >102 cm (erkek) veya >88 cm (kadın) (Tablo 1)

Hastalar çalışmaya dahil edilmeden önce çalışmayla ilgili bilgilendirilerek, sözel onayları ve Hastane Yerel Etik Kurul onayı (onay tarih ve no:02-02-2005/20) alındı.

Hastalara gruplar halinde randevu tarihi verilerek randevuya 12 saat açlık sonrası sabah gelmeleri söylendi.

Çalışmaya alınan kişilerden ayrıntılı öykü alındı ve fizik muayeneleri yapıldı.

Hastaların yaş, cinsiyet, hastalık ve izlem süreleri sigara ve alkol alışkanlıkları, kullandıkları ilaçlar, özgeçmiş ve soygeçmişleri ile ilgili verileri kaydedildi.

Antropometrik ölçümleri (beden ağırlığı, boy ve bel çevresi) oda giysileri ile, açken ve ayakta standart ölçüm aletleri kullanılarak aynı kişi tarafından ölçüldü. Bel çevresi hasta ayakta iken, spina iliaca anterior superior ve alt kosta arasından geçen düzlemde belin en dar yerinden ve hafif ekspiryum yaptırılarak ölçüldü. Vücut kütle indeksi (VKİ), Quetlet indeksi kullanılarak hastaların kilosunun boylarının karesine bölünmesi ile (ağırlık/boy²-kg/m²) hesaplandı (57).

Kan basıncı en az 10 dakikalık istirahat sonrası ve oturur pozisyonda, iki koldan uygun civalı tansiyon aleti ile Korotkoff faz I ve faz V sesleri baz alınarak ölçüldü. Kan basıncı

yüksek olan koldan ikinci ölçüm yapıldı. İki ölçüm arasında en az 3 dakika olacak şekilde sistolik ve diyastolik kan basıncı ortalamaları alındı. Sistolik 130 mmHg ve üzeri, diyastolik 85 mmHg ve üzeri hipertansiyon olarak kabul edildi. Hipertansiyon tanısı için JNC VII kriterleri kullanıldı (58).

Biyokimya parametreleri için on iki saat gece açlığını takiben alınan venöz kan örnekleri hemen santrifüj (2500 devir/dk) edilerek serumları ayrıldı. Glukoz, üre, ürik asit, total-K, HDL-K, LDL-K ve trigliserit düzeyleri enzimatik, HbA1c düzeyi immünoturbidimetrik yöntem ile Cobas Integra 800 cihazında, apolipoprotein A1 (apo A1) ve apolipoprotein B (apo B) nefelometrik yöntemle Dade Behring cihazında, insülin düzeyi electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA) yöntemle Roche E170 cihazında, hs-CRP nefelometrik yöntemle BN Prospect cihazında ölçüldü.

Tüm biyokimyasal ölçümler İstanbul Biruni laboratuarında yapıldı.

İnsülin direnci homeostatik modelden (HOMA) yararlanılarak değerlendirildi. Bu modele göre insülin direnci; Açlık insülin düzeyi (µIU/ml) x Açlık plazma glukozu (mmol/L) / 22.5 formülü ile hesaplandı.

Hasta Bilgi Formu

Hasta kimlik bilgileri:

Protokol no : □□□

Çalışmaya alınma tarihi : □□ / □□ / 2005

Adı soyadı : Doğum tarihi : □□□□ Cinsiyet : □ E □ K

Telefon no:

Adres :

Hastanın risk profili :

Kr. karaciğer hastalığı □ var □ yok

Böbrek hastalığı □ var □ yok

Hipotroidi □ var □ yok

Kalp yetmezliği □ var □ yok

KOAH, astım □ var □ yok

Sigara □ içiyor □ içmiyor □ bırakmış

Alkol □ kullanıyor □ kullanmıyor

Miktar:

Süre:

Kullandığı ilaçlar :

Antidiyabetik tedavi Diyet □ uyguluyor □ uygulamıyor

Oral antidiyabetik □ kullanıyor □ kullanmıyor

Antihipertansif tedavi □ kullanıyor □ kullanmıyor

Antilipidemik tedavi □ kullanıyor □ kullanmıyor

Diğer ilaçlar:

Antropometrik ölçümler:

Kan basıncı;

Sağ kol Sol kol

□□□ / □□□ mmHg □□□ / □□□ mmHg

NDS: □□□ / dk Boy : □□□ cm Kilo: □□□ kg BMI: □□□ kg/m² Bel çevresi: □□□ cm

Biyokimyasal analizler:

Açlık plazma glukozu □□□

Ürik asit □□□

Üre □□□

Kreatinin □□□

Na □□□

K □□□

Total kolesterol □□□

HDL kolesterol □□□

LDL kolesterol □□□

Trigliserit □□□

ApoA1 □□□

ApoB □□□

hs-CRP □□□

İnsülin □□□

HbA1c □□□

İstatistiksel İncelemeler:

Bu çalışmada istatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile yapıldı.

Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama,standart sapma) yanı sıra gruplar arası karşılaştırmalarda tek yönlü varyans analizi, ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t testi , nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanıldı.

Hs-CRP değerleri normal dağılım göstermediği için logaritmik transformasyon yapılarak geometrik ortalama kullanıldı. Sonuçlar, anlamlılık p < 0.05 düzeyinde değerlendirildi.

BULGULAR

Çalışmaya metabolik sendrom tanısı konan 86 (67 kadın ve 19 erkek) hasta ve 34 sağlıklı gönüllü (24 kadın ve 10 erkek) alındı. Hastalar ve sağlıklı gönüllülerin cinsiyet dağılımları açısından istatistiksel fark yoktu (Tablo 3; p = 0.399). Metabolik sendrom grubunun yaş ortalaması 51.49 ± 10.77 yıl ve kontrol grubu yaş ortalaması 50.94 ± 11.7 yıldı;

grupların yaş ortalaması istatistiksel olarak farklı bulunmadı (Tablo 3; p = 0.807).

Metabolik sendrom grubundaki hastaların ortalama sistolik ve diyasyolik arteriyel basınçları, vücut kütle indeksleri ve bel çevreleri kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla idi (Tablo 3, Şekil 6).

Tablo 3. Olguların demografik özellikleri ve bazı klinik ve antropolojik bulguları

MS Grubu (n = 86)

Kontrol Grubu

(n = 34) t p

Yaş (yıl; ortalama ± SS) 51.49 ± 10.77 50.94 ± 11.7 0.25 0.807

Cinsiyet n (%) Erkek 19 (22.1) 10 (29.4)

Kadın 67 (77.9) 24 (70.6) 0.71 0.399

SAB (mmHg; ortalama ± SS) 149.83 ± 15.73 108.68 ± 12.75 13.58 0.0001 DAB (mmHg; ortalama ± SS) 96.16 ± 5.92 69.41 ± 9.03 19.05 0.0001

VKİ (ortalama ± SS) 33.12 ± 4.19 26.13 ± 4.03 8.32 0.0001

Bel çevresi (cm; ortalama ± SS) 98.7 ± 7.03 85.47 ± 9.37 8.42 0.0001 MS: Metabolik sendrom; SS: Standart sapma; SAB: Sistolik arteriyel basınç; DAB:

Diyasyolik arteriyel basınç; VKİ: Vücut kütle indeksi

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Yaş SAB DAB BMI Bel çevresi

MS Grubu Kontrol Grubu

Şekil 6. Metabolik sendrom (MS) ve kontrol grubunun yaş, sistolik ve diyastolik arteriyel basınç (SAB ve DAB), vücut kütle indeksi (VKİ) ve bel çevresi ölçümlerine göre dağılımları

Olguların laboratuvar sonuçları incelendiğinde metabolik sendrom grubunun açlık kan şekeri, ürik asit, kreatinin, toplam kolesterol, LDL, trigliserit, trigliserit/HDL oranı, toplam kolesterol/HDL oranı, LDL/HDL oranı, nonHDL kolesterol (Şekil 7 ve 8), ApoB, Apo B/A1 oranı (Şekil 9), insülin, HOMA, HbA1c, hs-CRP, log hs-CRP (Şekil 10 ve 11), OGTT1 değerleri istatistiksel olarak kontrol grubundan anlamlı derecede yüksek bulundu (Tablo 4).

Öte yandan metabolik sendrom grubundaki hastaların HDL, Apo A1 değerleri kontrol grubundan anlamlı olarak daha azdı. Her iki grubun 75 gram Oral glukoz yüklemesinin 2.

saatindeki plazma glukoz değeri (PPPG: Post Prendiyal Plazma Glukozu) test değerleri istatistiksel olarak farklı bulunmadı (Tablo 4).

Tablo 4. Olguların bazı laboratuvar test sonuçları

MS Grubu (n = 86)

(ortalama ± SS)

Kontrol Grubu (n = 34)

(ortalama ± SS)

t p

AKŞ mg/dL 112.48 ± 6.8 93.06 ± 7.41 13.73 0.0001

Ürik Asit mg/dL 4.86 ± 1.24 4.39 ± 1.03 1.99 0.049

Kreatinin mg/dL 0.74 ± 0.17 0.67 ± 0.13 2.01 0.047

Toplam Kolesterol mg/dL 222.34 ± 48.97 193.35 ± 34.09 3.16 0.002

HDL mg/dL 47.51 ± 11.76 59.03 ± 15.84 -4.36 0.0001

LDL mg/dL 140.93 ± 43.06 116.91 ± 29.75 2.98 0.004

Trigliserit mg/dL 169.43 ± 106.13 86.59 ± 40.54 4.42 0.0001

Trigliserid/HDL 3.96 ± 3.08 1.64 ± 1.04 4.28 0.0001

ToplamKolesterol /HDL 4.89 ± 1.45 3.47 ± 1.02 5.16 0.0001

LDL/HDL 3.1 ± 1.16 2.15 ± 0.86 4.35 0.0001

NonHDL Kolesterol mg/dL

(Toplam Kolesterol-HDL) 174.83 ± 48.07 134.32 ± 34.69 4.47 0.0001

Apo A1 g/L 133.43 ± 20.38 149.74 ± 24.66 -3.72 0.0001

Apo B g/L 120.65 ± 28.81 90 ± 22.17 5.58 0.0001

Apo B/A1 0.92 ± 0.27 0.62 ± 0.2 5.91 0.0001

İnsülin 11.72 ± 4.71 6.91 ± 3.21 5.46 0.0001

HOMA 3.24 ± 1.3 1.61 ± 0.79 6.83 0.0001

HbA1c 5.88 ± 0.32 5.74 ± 0.29 2.16 0.032

hs-CRP mg/L 5.83 ± 7.71 1.32 ± 1.12 3.39 0.001

Log hs-CRP 0.51 ± 0.48 (3.23) 0.056 ± 0.43 (2.23) 5.97 0.0001

APG mg/dL 100.09 ± 12.87 90 ± 13.56 2.95 0.004

PPPG mg/dL 121.35 ± 37.41 106.22 ± 39.06 1.53 0.131

MS: Metabolik sendrom; SS: Standart sapma; APG: Açlık plazma glukozu; HDL: Yüksek dansiteli lipoprotein; LDL: Düşük dansiteli lipoprotein; HOMA: ; HbA1c: hemoglobin A1c;

hs-CRP: PPPG: Post Prendiyal Plazma Glukozu

0 50 100 150 200 250

T.Kolesterol HDL LDL Trigliserit Non HDL

MS Grubu Kontrol Grubu

Şekil 7. Metabolik sendrom ve kontrol gruplarının serum lipid değerleri dağılımı

0 1 2 3 4 5

T.Kolesterol/HDL Trigliserid/HDL LDL/HDL

MS Grubu Kontrol Grubu

Şekil 8. Metabolik sendrom ve kontrol grubunun serum lipid değerleri oranları

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Apo A1 Apo B

MS Grubu Kontrol Grubu

Şekil 9. Metabolik sendrom ve kontrol grubu Apo A1 ve ApoB değerleri

0 1 2 3 4

Log hs-CRP

MS Grubu Kontrol Grubu

Şekil 10. Metabolik sendrom ve kontrol grubu log hs-CRP değerleri

0 20 40 60 80 100 120

AKŞ İnsülin HOMA HbA1c

MS Grubu Kontrol Grubu

Şekil 11. Metabolik sendrom ve kontrol grubu açlık kan şekeri, insülin, HOMA, HbA1c değerleri

Hs-CRP değerleri MS risk faktörlerine göre sınıflandırıldığında Trigliserti ≥150 mg/dl olan hastaların ortalama hs-CRP değeri (3.86±4.18) trigliseriti < 150 mg/dl olan hastaların ortalama hs-CRP değerinden (7.47±9.45) anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur (Tablo 5; p=0.02).

Tablo 5. hs-CRP ile MS kriterleri arasındaki ilişki

hs-CRP (mg/L) (ortalama ± SS) p

Log hs-CRP

(ortalama ± SS) p

KB (mmHg) ≥ 130 - ≥ 85 5.83 ± 7.71

< 130 - < 85 - 0.51 ± 0.48 (3.23)

-

AKŞ (mg/dL) ≥ 110 5.31 ± 7.65

< 110 7.46 ± 7.84 0.269 0.46 ± 0.49 (2.87)

0.67 ± 0.43 (4.66) 0.08 Trigliserit

(mg/dL)

≥ 150 3.86 ± 4.18

< 150 7.47 ± 9.45 0.02 0.41 ± 0.4 (2.58)

0.59 ± 0.53 (3.88) 0.081 Bel çevresi

(cm)

E > 102 – K > 88 6.14 ± 8.03

E ≤102 – K ≤ 88 3.53 ± 4.06 0.317 0.53 ± 0.49 (3.39)

0.35 ± 0.43 (2.23) 0.264

HDL (mg/dL) E < 40 – K < 50 5.83 ± 7.43

E ≥ 40 – K ≥ 50 5.84 ± 8.2 0.998 0.51 ± 0.5 (3.23)

0.51 ± 0.46 (3.22) 0.988 hs-CRP: MS: Metabolik sendrom; KB: kan basıncı; E: Erkek; K: Kadın; AKŞ: Açlık kan şekeri; HDL: Yüksek dansiteli lipoprotein

Hs-CRP değerlerinin çeşitli klinik ve laboratuvar bulguları ile korelasyonu incelendiğinde, hs-CRP sistolik ve diyastolik arteriyel basınçla (sırasıyla, p = 0.016 ve 0.008), vücut kitle indeksi ve bel çevresi ile (p = 0.0001), açlık kan şekeri, insülin ve HbA1c ile (sırasıyla, p = 0.004, p = 0.002 ve p = 0.001), Apo B ile (p = 0.037), HOMA ile (p = 0.001) ve LDL (p = 0.031) ile istatistiksel anlamlı olarak korele bulunmuştur (Tablo 6).

Tablo 6. Klinik ve laboratuvar bulgularla hs-CRP değerleri korelasyonu

hs-CRP hs-CRP

SAB (mmHg) r 0.22

p 0.016 Toplam Kolesterol/HDL r 0.121

p 0.187

DAB (mmHg) r 0.241

p 0.008 Trigliserid/HDL r -0.019

p 0.835

VKİ r 0.352

p 0.0001 LDL/HDL r 0.164

p 0.073

Bel çevresi (cm)

r 0.343

p 0.0001

Non HDL (mg/dL) (Toplam Kolesterol- HDL)

r 0.158

p 0.085

AKŞ (mg/dL) r 0.261

p 0.004 Apo A1 g/L r -0.057

p 0.539

Ürik Asit (mg/dL) r 0.147

p 0.108 Apo B g/L r 0.191

p 0.037

Toplam Kolesterol (mg/dL)

r 0.156

p 0.089 Apo B/A1 r 0.163

p 0.076

Trigliserit (mg/dL) r -0.027

p 0.766 İnsülin r 0.279

p 0.002

HDL (mg/dL) r -0.019

p 0.838 HOMA r 0.312

p 0.001

LDL (mg/dL) r 0.197

p 0.031 HbA1c r 0.295

p 0.001

hs-CRP: ; SAB: sistolik arteriyel basınç; DAB: diyastolik arteriyel basınç; VKİ: vücut kütle endeksi; AKŞ: açlık kan şekeri; HDL: yüksek dansiteli lipoprotein; LDL: düşük dansiteli lipoprotein; HOMA: ; HbA1c: hemoglobin A1c

Logaritmik hs-CRP değerleri ise şu vital ve laboratuvar bulguları ile anlamlı olarak korelasyon göstermektedir: sistolik arteriyel basınç, diyastolik arteriyel basınç, vücut kütle endeksi, bel çevresi, açlık kan şekeri, ürik asit, toplam kolesterol, HDL, LDL, toplam kolesterol/HDL, LDL/HDL, non-HDL kolesterol, apo A1, apo B, apo B/A1, insülin, HOMA, HbA1c (Tablo 7, Şekil 8).

Tablo 7. Klinik ve laboratuvar bulgularla log hs-CRP değerleri korelasyonu

Log hs-CRP Log hs-CRP

SAB (mmHg) r 0.41

p 0.0001

Toplam

Kolesterol/HDL

r 0.317

p 0.0001

DAB (mmHg) r 0.436

p 0.0001 Trigliserid/HDL r 0.145

p 0.114

VKİ r 0.53

p 0.0001 LDL/HDL r 0.333

p 0.0001

Bel çevresi (cm)

r 0.54

p 0.0001

Non HDL (mg/dL) (Toplam Kolesterol- HDL)

r 0.325

p 0.0001

AKŞ (mg/dL) r 0.358

p 0.0001 Apo A1 g/L r -0.181

p 0.048

Ürik Asit (mg/dL) r 0.215

p 0.018 Apo B g/L r 0.36

p 0.0001

Toplam Kolesterol (mg/dL)

r 0.276

p 0.002 Apo B/A1 r 0.349

p 0.0001

Trigliserit (mg/dL) r 0.14

p 0.126 İnsülin r 0.373

p 0.0001

HDL (mg/dL) r -0.194

p 0.034 HOMA r 0.401

p 0.0001

LDL (mg/dL) r 0.311

p 0.001 HbA1c r 0.374

p 0.0001

hs-CRP: SAB: sistolik arteriyel basınç; DAB: diyastolik arteriyel basınç; VKİ: vücut kütle endeksi; AKŞ: açlık kan şekeri; HDL: yüksek dansiteli lipoprotein; LDL: düşük dansiteli lipoprotein; HOMA: ; HbA1c: hemoglobin A1c

Metabolik sendrom risk faktörü sayısı ile hs-CRP ve logaritmik hs-CRP değerlerinin ilişkisi incelendiğinde anlamlı bir ilişki saptanmamıştır (Tablo 8).

Tablo 8. MS kriter sayısı ile hs-CRP ilişkisi

MS Risk Faktörü

3 Risk 4 Risk 5 Risk F p

Log hs-CRP 0.59 ± 0.48 (3.86)

0.46 ± 0.51 (2.91)

0.38 ± 0.43

(2.37) 1.30 2.76

Hs-CRP 6.96 ± 8.59 5.47 ± 8.04 3.38 ± 2.66

0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 140,00 160,00 180,00 200,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 Log hsCRP

SAB

A

0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 140,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 Log hsCRP

DAB

B

0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 30,00 35,00 40,00 45,00 50,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 Log hsCRP

BMI

C

0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 140,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 Log hsCRP

Bel Çevresi

D

0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 140,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 Log hsCRP

Açlık Kan Şekeri

E

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 Log hsCRP

Ürik asit

F

0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00 300,00 350,00 400,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 Log hsCRP

T.Kolesterol

G

0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 Log hsCRP

HDL

H

0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00 300,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 Log hsCRP

LDL

I

0,00 100,00 200,00 300,00 400,00 500,00 600,00 700,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 Log hsCRP

Trigliserid

J

0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 9,00 10,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 Log hs CRP

T.Kolesterol/HDL

K

0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 14,00 16,00 18,00 20,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00

Log hsCRP

Trigliserid/HDL

L

0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 Log hsCRP

LDL/HDL

M

0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00 300,00 350,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 Log hsCRP

NonHDL

N

0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 Log hsCRP

APO-A1

O

0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 Log hsCRP

APO-B

P

0,00 0,20 0,40 0,60 0,80 1,00 1,20 1,40 1,60 1,80 2,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00

Log hsCRP

APOB/A1

R

0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 30,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00

Log hsCRP

İnsülin

S

0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00

Log hsCRP

HOMA

T

0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00

-1,50 -1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 Log hs CRP

HbA1C

U

Şekil 13. Log hs-CRP ve çeşitli klinik ve laboratuvar bulguların korelasyon eğrileri

TARTIŞMA

Bu çalışmada metabolik sendromlu olgularda serum hs-CRP düzeylerinin sağlıklı bireylerden anlamlı olarak daha yüksek olduğu görülmüştür. Hs-CRP ve log hs-CRP’nin sistolik ve diyastolik arteriyel kan basıncı, vücut kütle indeksi, bel çevresi, açlık kan şekeri, LDL, Apo B, insülin, HOMA ve HbA1c ile pozitif korelasyon gösterdiği bulunmuştur. Öte yandan hs-CRP ile değerlendirildiğinde korelasyon göstermeyen faktörler olan ürik asit, toplam kolesterol, HDL, toplam kolesterol/HDL oranı, LDL/HDL oranı, Apo A1, Apo B/A1 oranı log hs-CRP ile korele bulunmuştur. Bu bulgu log hs-CRP’nin daha hassas olabileceğini ve değerlendirmelerde hs-CRP’ye tercih edilebileceğini düşündürmektedir.

İnsülin direncine sahip kişilerde, kardiyovasküler hastalıklar açısından risk faktörü olan parametrelerin yüksek olduğu bilinmektedir (59). Kardiyovasküler hastalıklar, aterosklerotik, protrombotik ve inflamatuvar olayların birlikteliği ile multifaktöryel bir zeminde gelişir. Bilinen risk faktörlerinin yanında akut koroner olayların riskini belirlemede, akut faz proteini olarak CRP, kronik sistemik inflamasyonun bir göstergesi olarak risk faktörlerinin yanında yerini almıştır (60). Bir çok prospektif çalışma CRP'nin normal değerleri içerisindeki hafif artışın dahi, sağlıklı ve koroner kalp hastalığı saptanmış kadın ve erkeklerin gelecekteki inme, miyokard infarktüsü ve periferik arter hastalığı riskini sırası ile 2, 3 ve 4 kat arttırdığını saptamıştır (44-50). Ancak CRP’nin direkt bir rol mü oynadığı yoksa sadece endotel hasarın bir göstergesi mi olduğu halen tartışmalıdır (60).

Son yıllarda sistemik inflamasyon belirteçleri ve hemostatik sistemin bazı komponentlerinin aterosklerotik riski öngörebileceği bulunmuştur. Bu faktörlerin bazıları insülin direnci veya metabolik sendromun diğer komponentleri ile ilişkilidir. CRP, duyarlılığı yüksek immünoassay ile ölçüldüğünde, toplam kolesterol /HDL oranı kadar güçlü bir aterosklerotik risk faktörüdür. CRP vücut ağırlığı, insülin direnci, ve sistolik kan basıncı ile bağımsız olarak ilişkili olduğu bulunmuştur. Beyaz kan hücre sayımı ve fibrinojen de şişmanlık ve insülin direnci ile çok güçlü olmasa da ilişkilidir (29).

Yüksek kan hs-CRP düzeylerinin bir grup metabolik risk faktörü ile ilişkili koroner damar inflamasyonunun bir belirteci olma ihtimali kuvvetlidir. Artmış plazma hs-CRP düzeylerinin insülin direnci sendromu ve endotel disfonksiyonu ile ilişkili olduğu

gösterilmiştir. Lemiuex ve arkadaşları, sağlıklı asemptomatik bireylerde kan CRP düzeyleri ile adipozite ve insülin direnci ölçüleri arasında anlamlı bir ilişkinin varlığını gösterirken, plazma lipoprotein profili ve CRP arasında bir ilişki saptamamışlardır (60). Festa ve ark., kronik subklinik inflamasyonun insülin direnci sendromunun bir parçası olduğunu ortaya koymuşlardır (61). Fröhlich ve ark., metabolik sendromlu hastalarda, CRP ve İL-6 düzeylerini yüksek saptamışlardır (9). Bu çalışmada da, benzer şekilde hs-CRP düzeyleri metabolik sendromlu hastalarda anlamlı olarak yüksek bulunmuştur.

Risk değerlendirmesinde; LDL kolesterole ek olarak hs-CRP’nin değerlendirilmesi, inflamasyonun, LDL kolesterole nazaran, kardiyovasküler riskleri artıran metabolik sendrom ile ilişkili süreçte anahtar rol oynadığını yansıtmaktadır. CRP değerleri, artmış trigliserid, düşük yüksek-dansite lipoprotein kolesterol, obezite, yüksek kan basıncı ve yüksek açlık glukozu gibi klinik uygulamada sıklıkla değerlendirilen metabolik sendrom bileşenlerinin yanında, açlık insülini, mikroalbüminüri ve bozulmuş fibrinoliz gibi değerlendirme sırasında kolaylıkla fark edilmeyen diğer bileşenlerle de pozitif korelasyon göstermektedir. Kadın Sağlığı çalışmasında, diyabeti olmayan bireyler arasında, devamlı bağımlı değişken olarak açlık insülin değeri ile sadece hs-CRP ve vücut kütle indeksi (VKİ) bağımsız korelasyon göstermiştir (41).

Bu çalışmada hs-CRP’nin metabolik sendrom parametrelerinden sistolik ve diyastolik kan basıncı, bel çevresi, açlık kan şekeri ile korelasyon gösterdiği bulunmuştur. Benzer olarak Kang ve arkadaşları, tip 2 diyabetik hastalarla yaptıkları çalışmalarında serum hs-CRP değerleri ile MS komponentleri arasındaki ilişkiyi göstermişlerdir (62). Serum hs-CRP, bel çevresi geniş, trigliseridi yüksek, HDL-kolesterol değeri düşük, hipertansiyonu olan kişilerde özellikle yüksek gözlenmiştir. Kang ve arkadaşları yaş ve cinsiyet uyarlamalarından sonra, serum hs-CRP değeri, sistolik ve diastolik kan basıncı, VKİ, bel çevresi, trigliserid, HOMA- IR, ortalama intima media kalınlığı ve maksimum intima media kalınlığı ile anlamlı olarak korele bulunduğu gösterilmiştir. Benzer olarak Wannamethee ve arkadaşları, diyabetik olmayan yaşlı erkeklerle yaptıkları çalışmada HOMA-IR ile hs-CRP değerleri arasında korelasyon olduğu gösterilmiştir (63). Ridker ve arkadaşları tarafından yapılan başka bir çalışmada, ölçtükleri 12 belirteç içinde hs-CRP’nin en güçlü kardiyovasküler risk prediktörü olduğu belirtilmiştir (50). Üstelik hs-CRP ve serum amiloid A LDL kolesterol düzeyi 130 mg altında olan alt grupta da risk için belirleyici olma özelliklerini korumuşlardır (50).

İnflamatuvar belirleyici olarak CRP düzeyi ile diğer kardiyovasküler risk faktörlerinin ilşkisine bakıldığı, 35-60 yaş arası bilinen herhangi bir sağlık problemi olmayan 1025 kişinin