Androgens- conti.. 4
• Female Hypogonadism.
• Little data exist regarding whether increasing the serum testosterone concentrations of women whose serum testosterone concentrations are below normal will improve their libido, energy, muscle mass and strength, or bone mineral density.
• In a study of women with low serum testosterone concentrations due to panhypopituitarism, increasing the testosterone concentration to normal was associated with small increases in bone mineral density, fat-free mass, and sexual function compared to placebo (Miller et al., 2006).
Kadın Hipogonadizmi.
Serum testosteron konsantrasyonları normalin altında olan kadınların serum testosteron konsantrasyonlarının arttırılmasının libidolarını, enerjisini, kas kütlesini ve gücünü veya kemik mineral yoğunluğunu artıracağına dair çok az veri bulunmaktadır.
Panhipopituitarizme bağlı düşük serum testosteron konsantrasyonu olan kadınlarda yapılan bir çalışmada, testosteron
konsantrasyonunun normale çıkarılması, plaseboya kıyasla kemik mineral yoğunluğu, yağsız kütle ve cinsel işlevdeki küçük artışlarla ilişkilendirilmiştir (Miller ve ark. 2006).
Enhancement of Athletic Performance. Some athletes take drugs, including androgens, to attempt to improve their performance. Because androgens for this purpose usually are taken surreptitiously, information about their possible effects is not as complete as that for androgens taken for treatment of male hypogonadism. Citing potentially serious health risks, the FDA has recommended against the use of body-building products that are marketed as containing steroids or steroid-like substances (FDA, 2009).
Atletik Performansın Arttırılması.
Bazı sporcular, performanslarını iyileştirmek için androjenler dahil olmak üzere uyuşturucu alırlar. Bu amaçla androjenler genellikle gizli bir şekilde alındığından, olası etkileri hakkında bilgi, erkek hipogonadizminin
tedavisi için alınan androjenlerinki kadar eksiksiz değildir. Potansiyel olarak ciddi sağlık risklerine atıfta bulunan FDA, steroid veya steroid benzeri maddeler içerdiği pazarlanan vücut geliştirme ürünlerinin kullanılmasını önermiştir (FDA, 2009).
Side Effects. All androgens suppress gonadotropin secretion when taken in high doses and thereby suppress endogenous testicular function. This decreases endogenous testosterone and sperm production, resulting in diminished fertility. If administration continues for many years, testicular size may diminish.
Testosterone and sperm production usually return to normal within a few months of discontinuation but may take longer. High doses of androgens also cause erythrocytosis (Drinka et al., 1995). When administered in high doses, androgens that can be converted to estrogens, such as testosterone itself, cause
gynecomastia. Androgens whose A ring has been modified so that it cannot be aromatized, such as dihydrotestosterone, do not cause gynecomastia even in high doses. The 17 α -alkylated androgens are the only androgens that cause hepatotoxicity. These androgens also appear to be much more likely than others, when administered in high doses, to affect serum lipid concentrations, specifically to decrease high-density lipoprotein (HDL) cholesterol and increase low-density lipoprotein (LDL) cholesterol.
Yan etkiler.
Tüm androjenler yüksek dozlarda alındığında gonadotropin sekresyonunu baskılar ve böylece endojen testis fonksiyonunu baskılar. Bu, endojen testosteron ve sperm üretimini azaltır ve doğurganlığın azalmasına neden olur. Uygulama yıllarca devam ederse, testis boyutu azalabilir. Testosteron ve sperm üretimi, kesildikten sonraki birkaç ay içinde normale döner, ancak daha uzun sürebilir.
Yüksek dozlarda androjenler de eritrositoza neden olur (Drinka ve ark. 1995). Yüksek dozlarda uygulandığında, testosteronun kendisi gibi östrojenlere dönüştürülebilen androjenler jinekomastiye neden olur. A halkası, dihidrotestosteron gibi aromatize edilemeyecek şekilde modifiye edilmiş androjenler, yüksek dozlarda bile jinekomastiye neden olmaz. 17 a-alkile edilmiş androjenler, hepatotoksisiteye neden olan tek androjenlerdir. Bu androjenlerin, yüksek dozlarda uygulandığında, serum lipit konsantrasyonlarını etkileme, özellikle yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolünü azaltma ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolünü artırma gibi diğerlerine göre çok daha muhtemel olduğu görülmektedir.
• Other side effects have been suggested by many anecdotes but have not been confirmed, including psychological disorders and sudden death due to cardiac disease, possibly related to changes in lipids or to coagulation activation.
• Certain side effects occur specifically in women and children.
• Both experience virilization, including facial and body hirsutism, temporal hair recession in a male pattern, and acne. Boys experience phallic enlargement, and women experience clitoral enlargement.
• Boys and girls whose epiphyses have not yet closed experience premature closure and stunting of linear growth.
• Detection.
• An androgen other than testosterone can be detected by gas chromatography and mass spectroscopy if the athlete is still taking it when he is tested.
• Exogenous testosterone itself can be detected by one of two methods.
Diğer yan etkiler birçok anekdot tarafından önerilmiştir, ancak muhtemelen lipitlerdeki değişiklikler veya pıhtılaşma aktivasyonu ile ilişkili, kardiyak hastalığa bağlı ani ölüm dahil olmak üzere pek çok fıkra tarafından onaylanmıştır.
Bazı yan etkiler özellikle kadınlarda ve çocuklarda görülür.
Her ikisi de yüz ve vücut hirsutizmi, erkek deseninde geçici saç durgunluğu ve akne dahil olmak üzere virilizasyon yaşar. Erkekler fallik genişleme, kadınlar klitoral genişleme yaşarlar.
Epifizleri henüz kapanmamış olan kız ve erkekler doğrusal büyümenin erken kapanmasını ve bodurlaşmasını yaşarlar.
Tespit etme. Testosteron dışında bir androjen, sporcu test edilirken hala alıyorsa, gaz kromatografisi ve kütle spektroskopisi ile tespit edilebilir.
Ekzojen testosteronun kendisi iki yöntemden biriyle tespit edilebilir.
Male Contraception. Androgens inhibit LH secretion by the pituitary and thereby decrease endogenous testosterone production. Based on these observations, scientists have tried for more than a decade to use androgens, either alone or in combination with other drugs, as a male contraceptive.
Because the concentration of testosterone within the testes, ~100 times that in the peripheral circulation, is necessary for spermatogenesis, suppression of endogenous testosterone production greatly diminishes spermatogenesis. Initial use of testosterone alone, however, required supraphysiologic doses, and addition of GnRH antagonists required daily injections. A more
Erkek Kontrasepsiyon. Androjenler hipofiz tarafından LH salgılanmasını engeller ve böylece endojen testosteron üretimini azaltır.
Bu gözlemlere dayanarak, bilim adamları on yıldan uzun bir süredir androjenleri tek başına veya diğer ilaçlarla kombinasyon halinde bir erkek kontraseptif olarak kullanmaya çalıştılar.
Testis içindeki testosteron konsantrasyonu, periferik dolaşımdakinden 100 kat daha fazla olduğundan, spermatogenez için gereklidir, endojen
testosteron üretiminin baskılanması spermatogenezi büyük ölçüde azaltır. Bununla birlikte, sadece testosteronun ilk kullanımı suprafizyolojik dozlar gerektirdi ve GnRH antagonistlerinin eklenmesi günlük enjeksiyonlar gerektirdi. Daha fazlası
• HORMONES AND HORMONE ANTAGONISTS
• promising approach is the combination of a progestin with a physiological dose of testosterone to suppress LH secretion and spermatogenesis but provide a normal serum testosterone concentration.
• One trial employed injections of testosterone undecanoate with a depot progestin every 2 months. Another androgen being tested as part of a male contraceptive regimen is 7 α -methyl-19-nortestosterone, a synthetic androgen that cannot be metabolized to dihydrotestosterone.
• Catabolic and Wasting States.Testosterone, because of its anabolic effects, has been used in attempts to ameliorate catabolic and musclewasting states, but this has not been generally effective.
• One exception is in the treatment of muscle wasting associated with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), which often is accompanied by hypogonadism.
• Treatment of men with AIDS-related muscle wasting and subnormal serum testosterone concentrations increases their muscle mass and strength.
Erkek Kontrasepsiyon. Androjenler hipofiz tarafından LH salgılanmasını engeller ve içindir endojen testosteron üretimini içerir. Bu gözlemlere dayanarak, bilim adamları üzerinde uzun bir süredir androjenleri tek başına
veya diğer ilaçlarla ilişkili durumda bir erkek kontraseptif olarak çalışır. Testis halinde testosteron
konsantrasyonu, periferik dolaşımdakinden 100 kat daha fazla oranda, spermatogenez için gerekli, endojen testosteron üretiminin baskılanması spermatogenezi büyük bir şekilde tasarlanmıştır. Gerek birlikte, sadece testosteronun ilk kullanımı suprafizyolojik dozlar gerektirdi ve GnRH antagonistlerinin eklenmesi günlük
enjeksiyonlar gerektirirdi.
• Chronic androgen treatment of patients with angioedema effectively prevents attacks. The disease is caused by hereditary impairment of C1-esterase inhibitor or acquired development of antibodies against it.
• The 17 α -alkylated androgens, such as stanozolol and danazol, stimulate the hepatic synthesis of the esterase inhibitor. In women, virilization is a
potential side effect. In children, virilization and premature epiphyseal closure prevent chronic use of androgens for prophylaxis, although they are used occasionally to treat acute episodes.
•
• As an alternative to prophylactic androgens, concentrated C1-esterase inhibitor derived from human plasma (CINRYZE) may be used for protection in patients with hereditary angioedema. Blood Dyscrasias. Androgens once were employed to attempt to stimulate erythropoiesis in patients with anemias of various etiologies, but the availability of erythropoietin has supplanted that use.
• Androgens, such as danazol, still are used occasionally as adjunctive treatment for hemolytic anemia and idiopathic thrombocytopenic purpura that are refractory to first-line agents.
Anjiyoödem hastalarının kronik androjen tedavisi saldırıları etkili bir şekilde önler. Hastalığa, C1-esteraz inhibitörün kalıtsal bozukluğu veya buna karşı antikorların edinilmiş gelişimi neden olur (Cicardi vd., 1998).
Stanozolol ve danazol gibi 17 a-alkile edilmiş androjenler, esteraz inhibitörünün hepatik sentezini uyarır.
Kadınlarda virilizasyon potansiyel bir yan etkidir. Çocuklarda virilizasyon ve erken epifiz kapanması, bazen akut atakları tedavi etmek için kullanılmasına rağmen, androjenlerin profilaksi için kronik kullanımını önler. Profilaktik androjenlere bir alternatif olarak, insan plazmasından (CINRYZE) türetilen konsantre C1-esteraz inhibitörü,
kalıtsal anjiyoödemli hastalarda koruma için kullanılabilir. Kan Diskrasileri. Androjenler bir zamanlar çeşitli etiyolojilerin anemisi olan hastalarda eritropoezi uyarmak için kullanıldı, ancak eritropoietinin mevcudiyeti bu kullanımı destekledi. Danazol gibi androjenler, hala ilk sıra ajanlara refrakter olan hemolitik anemi ve idiyopatik trombositopenik purpura için ek tedavi olarak kullanılmaktadır.
• ANTI-ANDROGENS Because some effects of androgens are undesirable, at least under certain circumstances, agents have been developed specifically to inhibit androgen synthesis or effects.
• Other drugs, originally developed for different purposes, have been accidentally found to be antiandrogens and now are used intentionally for this indication.
ANTİ-ANDROJENLER Androjenlerin bazı etkileri arzu edilmediğinden, en azından belirli koşullar altında, özellikle androjen sentezini veya etkilerini inhibe etmek için ajanlar
geliştirilmiştir. Başlangıçta farklı amaçlar için geliştirilen diğer ilaçların yanlışlıkla antiandrojenler olduğu bulunmuştur ve şimdi bu endikasyon için kasıtlı olarak
kullanılmaktadır. Prostat kanseri için androjen yoksunluğu tedavisinin daha ayrıntılı bir
tartışması için Bölüm 63'e bakınız.
• Inhibitors of Testosterone Secretion.
• Analogs of GnRH effectively inhibit testosterone secretion by inhibiting LH secretion. GnRH “superactive” analogs, given repeatedly, downregulate the GnRH receptor and are available for treatment of prostate cancer.
• An extendedrelease form of the GnRH antagonist, abarelix (PLENAXIS; no longer available in the U.S.) is used for treating prostate cancer
• Because it does not transiently increase sex steroid production, this preparation may be especially useful in prostate cancer patients in whom any stimulus to tumor growth might have serious adverse consequences, such as patients with metastases impinging on the spinal cord, in whom further tumor growth could cause paralysis.
• Some antifungal drugs of the imidazole family, such as ketoconazole , inhibit CYPs and thereby block the synthesis of steroid hormones, including testosterone and cortisol.
• Because they may induce adrenal insufficiency and are associated with hepatotoxicity, these drugs generally are not used to inhibit androgen synthesis but sometimes are employed in cases of glucocorticoid excess .
Testosteron Salgılanmasının İnhibitörleri. GnRH analogları, LH sekresyonunu inhibe ederek testosteron sekresyonunu etkili bir şekilde inhibe eder. Tekrar tekrar verilen GnRH “süperaktif” analogları GnRH reseptörünü aşağı regüle eder ve prostat kanserinin tedavisi için kullanılabilir. Prostat kanserini tedavi etmek için GnRH antagonisti olan abareliks (PLENAXIS; ABD'de artık mevcut değildir) genişletilmiş bir serbest bırakma formu kullanılmaktadır (Trachtenberg ve ark. 2002). Cinsel steroid üretimini geçici olarak arttırmadığından, bu preparat özellikle tümör büyümesine yönelik herhangi bir uyaranın, daha fazla tümör büyümesinin olabileceği metastaz yapan metastazları olan hastalar gibi ciddi olumsuz sonuçlara sahip olabileceği prostat kanseri hastalarında faydalı olabilir. felce neden olur. Ketokonazol gibi imidazol ailesinin bazı antifungal ilaçları (Bölüm 57) CYP'leri inhibe eder ve böylece testosteron ve kortizol dahil olmak üzere steroid hormonlarının sentezini engeller. Adrenal yetmezliği indükleyebildikleri ve hepatotoksisite ile ilişkili oldukları için, bu ilaçlar genellikle androjen sentezini inhibe etmek için kullanılmaz, ancak bazen glukokortikoid fazlalığı durumunda kullanılır (Bölüm 42).
• Inhibitors of Androgen Action
• These drugs inhibit the binding of androgens to the androgen receptor or inhibit 5 α -reductase.
• Androgen Receptor Antagonists.
• Flutamide, Bicalutamide, and Nilutamide.
• These relatively potent androgen receptor antagonists have limited efficacy when used alone because the increased LH secretion stimulates higher serum testosterone concentrations.
• They are used primarily in conjunction with a GnRH analog in the treatment of metastatic prostate cancer.
• In this situation, they block the action of adrenal androgens, which are not inhibited by GnRH analogs.
• Flutamide also has been used to treat hirsutism in women, and it appears to be as effective as other treatments for this purpose; however, its association with hepatotoxicity warrants caution against its use for this cosmetic purpose.
Androjen Etkisinin İnhibitörleri Bu ilaçlar, androjenlerin androjen reseptörüne bağlanmasını engeller veya 5 a- redüktazı inhibe eder. Androjen Reseptörü Antagonistleri. Flutamid, Bicalutamid ve Nilutamid. Bu nispeten güçlü androjen reseptörü antagonistleri, tek başına kullanıldıklarında sınırlı bir etkiye sahiptir, çünkü artan LH salgısı, daha yüksek serum testosteron konsantrasyonlarını uyarır. Metastatik prostat kanseri tedavisinde öncelikle bir
GnRH analogu ile birlikte kullanılırlar (Fasıl 63). Bu durumda, GnRH analogları tarafından inhibe edilmeyen adrenal androjenlerin etkisini engellerler. Flutamid ayrıca kadınlarda hirsutizmi tedavi etmek için kullanılmıştır ve bu amaç için diğer tedaviler kadar etkili görünmektedir (Venturoli ve ark. 1999); bununla birlikte, hepatotoksisite ile ilişkisi, bu kozmetik amaçla kullanılmasına karşı dikkatli olunmasını gerektirir.
• Spironolactone.
• Spironolactone (ALDACTONE) is an inhibitor of aldosterone that also is a weak inhibitor of the androgen receptor and a weak inhibitor of testosterone synthesis. When the agent is used to treat fluid retention or hypertension in men, gynecomastia is a common side effect.
• In part because of this adverse effect, the selective mineralocorticoid receptor antagonist eplerenone (INSPRA) was developed. Spironolactone can be used in women to treat hirsutism; it is moderately effective but may cause irregular menses. Cyproterone Acetate.
• Cyproterone acetate is a progestin and a weak antiandrogen by virtue of binding to the androgen receptor. It is moderately effective in reducing hirsutism alone or in combination with an oral contraceptive but is not approved for use in the U.S.
Spironolakton.
Spironolakton (ALDACTONE), androjen reseptörünün zayıf bir inhibitörü ve testosteron sentezinin zayıf bir inhibitörü olan aldosteronun bir inhibitörüdür. Ajan erkeklerde sıvı tutulmasını veya hipertansiyonu tedavi etmek için kullanıldığında, jinekomasti yaygın bir yan etkidir (Caminos- Torres ve ark., 1977). Kısmen bu olumsuz etki nedeniyle, seçici mineralokortikoid reseptör antagonisti eplerenon (INSPRA) geliştirilmiştir.
Spironolakton, kadınlarda hirsutizmi tedavi etmek için kullanılabilir; orta derecede etkilidir (Cumming ve diğerleri, 1982), ancak düzensiz regllere neden olabilir. Siproteron Asetat. Siproteron asetat, androjen reseptörüne bağlanma nedeniyle bir progestin ve zayıf bir antiandrojendir.
Hirsutizmi tek başına veya oral kontraseptif ile birlikte azaltmada orta derecede etkilidir (Venturoli ve ark. 1999), ABD'de kullanım için onaylanmamıştır.
• 5 α -Reductase Inhibitors.
• Finasteride (PROSCAR) is an antagonist of 5 α -reductase, especially the type II; dutasteride (AVODART) is an antagonist of both type I and type II.
• Both agents block the conversion of testosterone to dihydrotestosterone, especially in the male external genitalia. These drugs were developed to treat benign prostatic hyperplasia, and they are approved in the U.S. and many other countries for this purpose.
• When they are administered to men with moderately severe symptoms due to obstruction of urinary tract outflow, serum and prostatic concentrations of dihydrotestosterone decrease, prostatic volume decreases, and urine flow rate increases.
• Impotence is a well-documented, albeit infrequent, side effect of this use, although the mechanism is not understood.
• Gynecomastia is an even less common side effect.
• Finasteride also is approved for use in the treatment of male pattern baldness under the trade name PROPECIA, even though that effect is presumably mediated via the type I enzyme. It appears to be as effective as flutamide and the combination of estrogen and cyproterone in the treatment of hirsutism (Venturoli et al., 1999).
• CLINICAL SUMMARY
• Testosterone is the principal circulating androgen in men.
• The varied effects of testosterone are due to its ability to act by at least three mechanisms: by binding to the androgen receptor; by conversion in certain tissues to dihydrotestosterone, which also binds to the androgen receptor; and by conversion to estradiol, which binds to the estrogen receptor.
• Consequences of testosterone deficiency depend on whether the deficiency occurs in utero, before puberty, or in adulthood.
• Testosterone delivery systems are designed to avoid the rapid hepatic catabolism that occurs when native testosterone is ingested orally.
• Available delivery systems include injectable esters of testosterone, implants, and several transdermal preparations.
• The major therapeutic indication for testosterone treatment is male hypogonadism.
• Treatment should be monitored for efficacy by measurement of the serum testosterone concentration and for deleterious effects by evaluating for obstruction to urine flow due to benign prostatic hyperplasia, for prostate cancer, and for erythrocytosis
KLİNİK ÖZET
Testosteron, erkeklerde başlıca dolaşan androjendir.
Testosteronun çeşitli etkileri, en az üç mekanizma ile hareket etme yeteneğinden kaynaklanmaktadır: androjen reseptörüne bağlanarak; bazı dokularda androjen reseptörüne de bağlanan dihidrotestosterona dönüşerek; ve östrojen reseptörüne bağlanan estradiol'e dönüştürülerek.
Testosteron eksikliğinin sonuçları, eksikliğin uteroda, ergenlikten önce mi yoksa yetişkinlikte mi meydana geldiğine bağlıdır.
Testosteron tedavi sistemleri, doğal testosteron oral yoldan alındığında ortaya çıkan hızlı hepatik katabolizmayı önlemek için tasarlanmıştır.
Mevcut dağıtım sistemleri arasında testosteronun enjekte edilebilir esterleri, implantlar ve çeşitli transdermal preparatlar bulunur.
Testosteron tedavisi için ana terapötik endikasyon erkek hipogonadizmidir.
Tedavi, serum testosteron konsantrasyonunun ölçülmesi ve iyi huylu prostat hiperplazisine bağlı idrar akışının tıkanması, prostat kanseri ve eritrositoz için değerlendirilerek etkinlik açısından izlenmelidir.
