Multipl Mukozal Nöromlarla Seyreden 2 Olgu
Two Cases with Multiple Mucosal Neuromas
Burçe Can, Mukaddes Kavala, Nesimi Büyükbabani*, Zafer Türko¤lu
Sa¤l›k Bakanl›¤› Göztepe E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Dermatoloji Klini¤i, ‹stanbul *‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi Patoloji Anabilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye63
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii:: Dr. Burçe Can, R›dvanpafla Sok. No: 32 D: 8 Göztepe, ‹stanbul, Türkiye
Tel.: 0216 566 40 00/1013 E-mail: [email protected] AAll››nndd››¤¤›› ttaarriihh:: 23.06.2005 KKaabbuull ttaarriihhii:: 23.12.2005
Özet
Multipl endokrin neoplazi tip 2B (MEN 2B) medüller tiroid kanseri, feokromositoma ve mukozal nöromlarla karakterize oto-zomal dominant geçiflli nadir bir sendromdur. MEN 2B’nin en belirgin özelli¤i olgular›n hemen hemen hepsinde görülen multipl mukozal nöromlard›r. Genellikle asemptomatik olan bu benin lezyonlar ço¤unlukla do¤umda veya ilk birkaç y›l içinde görülür. Burada dil üzerindeki mukozal nöromlar› 5 y›l önce geliflen 50 yafl›nda bir kad›n ile 2 y›l önce geliflen 29 yafl›nda bir erkek olgu sunulmaktad›r. Kad›n olguda serum kalsitonin düzeyi hafif yüksek bulunurken, erkek olguda adeno-matöz hiperplaziye ba¤l› nodül saptand›. Hastalar MEN 2B’nin geliflebilecek di¤er bulgular› aç›s›ndan takibe al›nd›.
(Turk-derm 2007; 41: 63-5)
Anahtar Kelimeler: Mukozal nörom, multipl endokrin neoplazi tip 2B sendromu
Summary
Multiple endocrine neoplasia type 2B (MEN 2B) is a rare autosomal dominant process characterized by medullary thyroid carcinoma, pheochromocytoma and mucosal neuromas. Multiple mucosal neuromas are considered the pathognomonic feature of MEN 2B and are observed in almost all patients. These benign lesions are usually asymptomatic and often pre-sent at birth or in the first few years of life. We describe a 50-year-old woman and a 29-year-old man with mucosal neuro-mas on the tongue that appeared 5 and 2 years ago, respectively. Screening for MEN 2B showed slight elevation in serum calcitonin levels in one of the patient while a nodule associated with adenomatous hyperplasia was observed in the other. Follow-up visits were established for the appearance of other manifestations of MEN 2B. (Turkderm 2007; 41: 63-5)
Key Words: Mucosal neuroma, multiple endocrine neoplasia type 2B syndrome
Olgu Sunumu
Case Report
www.turkderm.org.tr
Multipl mukozal nörom sendromu olarak da bilinen multipl endokrin neoplazi tip 2B nadir görülen kal›tsal bir hastal›kt›r. Tipik bulgular› meduller tiroid kanseri ve feokromositomaya efllik eden oral, nazal, konjunk-tival ve gastrointestinal nöromlard›r. MEN 2B’nin en belirgin özelli¤i olgular›n %100’ünde görülen muko-zal nöromlard›r. Genellikle asemptomatik olan bu be-nin lezyonlar do¤umda veya ilk birkaç y›l içinde görü-lür. Mukozal nöromlar genellikle tiroid ve adrenal ne-oplazilerden önce görüldü¤ünden internal malinite-nin deri bulgusu olarak kabul edilirler1-4.
Olgu 1
Elli yafl›nda kad›n hasta, dilinde 5 y›ldan beri süregelen çok say›da a¤r›s›z kabar›kl›klar nedeniyle klini¤imize
baflvurdu. Öz ve soygeçmiflinde özellik olmayan hasta-n›n fizik muayenesinde tiroid nonpalpabl idi. Tansiyon arteriyel normal s›n›rlarda olup, kas ve iskelet siste-minde yap›sal anomali gözlenmedi.
Dermatolojik muayenede dilin arka k›sm›nda, çok sa-y›da, a¤r›s›z 2-10 mm çap›nda, saps›z pembe-k›rm›z› renkte papüller gözlendi (Resim 1). Dudaklar normal görünümde idi.
Papülden al›nan biopsinin histopatolojik incelemesin-de yüzey mukozan›n hemen alt›nda üç küçük odak ha-linde aksonlar, Schwann hücreleri ve bunlarla iliflkili küçük çapl› periferik sinir kesitlerinden oluflan lezyon-lar görüldü. Anti-nörofilament, S-100, CD68 ve epitel-yal membran antijen antikorlar› kullan›larak yap›lan immünfenotiplemede Schwann hücrelerinde S-100 ile, aksonlarda nörofilament ile belirgin pozitiflik
saptan-d›. Anti-EMA ile perinöriyal hücrede, CD68 ile seyrek stromal hücrede pozitif reaksiyon gözlendi ve bu bulgular mukozal nörom ile uyumlu bulundu (Resim 2).
MEN 2B aç›s›ndan yap›lan incelemelerde hemogram, tam id-rar tahlili, serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri, tiroid fonksiyon testleri, 24 saatlik idrarda 5- hidroksi indolasetik asit, vanil-mandelik asit ve katekolamin düzeyleri normal s›n›rlarda, se-rum kalsitonin düzeyi ise 66.3 pq/ ml ( Normal: 0-30 pq/ml) olarak yüksek bulundu. Medüller tiroid karsinomu aç›s›ndan yap›lan endokrinoloji konsultasyonunda tiroid ultrasonogra-fisi ve sintigraultrasonogra-fisinde patoloji saptanmad›. Serum kalsitonin yüksekli¤i nodül olmad›¤› için anlaml› bulunmad› ve 6 ay son-ra kontrolu önerildi. Hastada korneal sinirlerde hipertrofi gözlenmedi. Bilgisayarl› tomografi ile suprarenal anomali saptanmad›.
Olgu 2
Yirmi dokuz yafl›nda erkek hasta yutkunma zorlu¤u ve dilin-deki a¤r›s›z kabar›kl›klar flikayetiyle baflvurdu. Öyküsünden bu flikayetinin 2 seneden beri oldu¤u ö¤renildi. Öz ve soygeç-miflinde bir özellik olmayan ve tansiyonu normal olan hasta-da iskelet ve yap›sal anomali saptanmad›.
Dermatolojik muayenede; dilin arka ve yan k›s›mlar›nda çok say›da, a¤r›s›z, çaplar› 3-15 mm aras›nda de¤iflen, saps›z, koyu k›rm›z› papül ve nodüller gözlendi (Resim 3).
Yap›lan biopsinin histopatolojik incelemesinde yüzeyel lami-na propriada kal›n ve k›vr›nt›l› sinir liflerinin oluflturdu¤u lez-yon mukozal nörom ile uyumlu bulundu ve hasta MEN 2B sendromu aç›s›ndan araflt›r›ld›. Laboratuvar incelemelerinde hemogram, tam idrar tahlili, serum kalsiyum ve fosfor düzey-leri, 24 saatlik idrarda 5-hidroksiindolasetik asid, vanilmande-lik asit ve katekolamin ve serum kalsitonin düzeyi normal s›-n›rlarda bulundu. T3 ve T4 de¤erleri normal, TSH 0.141 mU/ml (normal: 0.4-4 mU/ml) olarak saptand›. Tiroid ultrasonografi-sinde sol lobda yaklafl›k 10x6 ve 12x13 mm boyutlu hipereko-jen, s›n›rlar› net olarak seçilemeyen nodüler lezyonlar, tiroid sintigrafisinde ise bilateral hiperplazi, solda multipl soliter no-düller saptand›. Yap›lan ince i¤ne aspirasyon biopsisi, makro-mikrofoliküler kolloidal nodül ile uyumlu bulundu ve tiroid bezi rezeksiyonu yap›ld›. Rezeksiyon materyalinin
histopato-lojik incelemesi adenomatöz hiperplazi ile uyumlu bulundu. Göz muayenesi normal olan hastan›n kranial, servikal, toraks ve bat›n bilgisayarl› tomografik tetkiklerinde patoloji saptan-mad›.
Tart›flma
Multipl endokrin neoplazi tip 2B (MEN 2B) mukozal nöromlar, medüller tiroid kanseri ve feokromositoma ile karakterize otozomal dominant geçiflli nadir bir sendromdur1. Olgular›n
%50’sinde aile öyküsü olmadan sporadik olarak görülebilir5.
MEN 2B’nin en belirgin komponenti olan mukozal nöromlar klinik olarak kubbemsi veya sapl› papül ve nodüler lezyonlar fleklindedir ve genellikle dilin ön, arka ve yan k›s›mlar›nda gö-rülür1-4. Dudaklarda yerleflen nöromlar dudaklar›n flifl ve kal›n
görünümüne yol açar. Nadiren jinjiva, farenks ve damakta da görülebilir. Göz kapaklar›nda yerleflen nöromlar sonucu göz kapaklar› kal›n bir görünüm al›r. MEN 2B’li hastalar flifl dudak-lar, genifl kafldudak-lar, kal›n göz kapaklar›, uzun yüz, düflük kulak
Can ve ark.
Multipl Mukozal Nörom
Türkderm 2007; 41: 63-5
64
www.turkderm.org.tr
Resim 1. Dilin arka k›sm›nda, çok say›da, 2-10 mm çap›nda, saps›z pembe-k›rm›z› renkte papüller (Olgu 1)
Resim 3. Dilin arka ve yan k›s›mlar›nda çok say›da , çaplar› 3-15 mm aras›nda de¤iflen, koyu k›rm›z› papül ve nodüller (Olgu 2) Resim 2. Kal›n ve k›vr›nt›l› sinir fasiküllerinin epitel alt›nda oluflturduklar› lezyon (H-E x100) (Olgu 1)
çizgisi ve yass›-genifl burun ile karakteristik yüz görünümüne sahiptir6,7. Deri tutulumu seyrek olup, el ve ayaklarda diffüz
hi-perpigmentasyon, deri nöromlar›, “cafe au lait” lekeleri ve lentigolar fleklinde görülür8. Gastrointestinal sistemde
görü-len ganglionöromlar ve kornea sinirlerinde kal›nlaflma di¤er s›k görülen bulgulard›r6,7. Olgular›n %75’inde Marfan benzeri
astenik yap› görülür. Ayr›ca kifoskolyoz veya lordoz, eklemler-de hiperlaksisite, yüksek tavanl› damak gibi iskelet sistemi eklemler- de-¤ifliklikleri görülebilir9. Sendromda özellikle 18-25 yafllar
ara-s›nda %90 oran›nda asemptomatik veya palpabl tiroid nodü-lü fleklinde ortaya ç›kan medüller tiroid kanseri ve 2-3. dekat-larda %45-50 oran›nda feokromositoma görüldü¤ü bildiril-mifltir6. Yirmi dokuz yafl›ndaki erkek olgumuzda
histopatoloji-si makro-mikrofoliküler kolloidal nodül ile uyumlu bulunan 2 adet tiroid nodülü saptand›. Mukozal nöromlar›n histopatolo-jisinde myelinli ve myelinsiz sinirlerde proliferasyon görülür. Sinir paketlerinin ço¤u kollajen ve perinöral hücre içeren bir kapsülle çevrilidir10. Mukozal nöromlar histolojik olarak
nöro-fibromatozisin bir komponenti olan pleksiform nörofibrom-larla kar›flabilir ve immunhistokimyasal incelemelerle ay›r›m yap›l›r. Epitelyal membran antijeni mukozal nöromlarda pozi-tif iken, pleksiform nörofibromlarda negapozi-tif bulunur11.
Olgu-muz yap›lan immunhistokimyasal boyama ile pleksiform nö-rofibromlardan ayr›lm›flt›r.
MEN 2B sendromu kromozom 10’un perisentromerik bölge-sinde bulunan ve nöral krestten kaynaklanan dokularda tiro-zin kinaz reseptörünü kodlayan RET protoonkogenindeki de-fekt sonucu geliflir. Olgular›n %90’›nda RET protoonkogeninin 918 nolu kodonunda nokta mutasyonu saptanm›flt›r5,12.
Ço¤unlukla asemptomatik olan mukozal nöromlar genellikle tiroid ve adrenal neoplazilerden önce görüldü¤ünden inter-nal malinitelerin deri bulgusu olarak kabul edilirler. Mukozal nörom ve Marfan benzeri vücut yap›s›n›n erken saptanmas› asosiye malinitenin geliflmesini önleyebilir1. Olgular›m›zda
mukozal nöromlar›n görülmesine karfl›n karakteristik yüz, Marfan benzeri vücut yap›s›, korneal sinirlerde kal›nlaflma gi-bi sendromun di¤er klinik bulgular› ve asosiye endokrin pato-loji saptanmad›.
Literatürde endokrin neoplaziler görülmeden, korneal sinirler-de kal›nlaflmalarla birarada olan veya olmayan mukozal nö-romlu olgular bildirilmifltir. Valentine ve arkadafllar›, tipik yüz, korneal sinirlerde kal›nlaflma, oral mukoza ve dudaklarda çok say›da papülleri olan ve endokrin patoloji saptanmayan 3 olgu bildirmifller ve tablonun MEN 2B’nin minör formu oldu¤unu ileri sürmüfllerdir13. Dennehy ve arkadafllar› da bir aileden iki
je-nerasyonda korneal sinirlerde kal›nlaflma ile dilde nöromlar› olan ve endokrin neoplazi saptanmayan olgular bildirmifller-dir14. Bir baflka çal›flmada ise genetik analizinde RET
protoon-kogeninde nokta mutasyonu saptanmayan, dilde ve dudaklar-da erken yaflta ortaya ç›kan mukozal nöromlar d›fl›ndudaklar-da klinik ve endokrin bulgular› olmayan bir olgu bildirilmifltir15.
Bizim olgular›m›zda sadece mukozal nöromlar›n görülmesi ol-gular›m›z›n MEN 2B’nin monosemptomatik formu
olabilece-¤ini düflündürdü ancak literatürden farkl› olarak lezyonlar›n ileri yafllarda ortaya ç›kt›¤› görüldü. Ayr›ca her ne kadar olgu-lar›m›zda belirgin endokrin patoloji saptayamad›ksa da, her iki olguda tiroidle ilgili anlaml› olmayan de¤iflikliklerin görül-mesi ve mukozal nöromlar›n endokrin patolojilerden önce or-taya ç›kmas› göz önüne al›nd›¤›nda, olgular›m›zda geliflebile-cek MEN 2B olas›l›¤› da düflünüldü.
Sistematik araflt›rma MEN 2B‘nin erken tan›s›na yard›mc› ol-du¤undan ve endokrin bulgular göstermeyen hastalar›n da belli aral›klarla takip edilmesi gerekti¤inden biz de olgular›-m›z› uzun süreli izlem alt›nda tutmay› planlad›k.
Kaynaklar
1. Kirk JF, Flowers FP,Ramos-Caro FA, et al: Multiple endocrine ne-oplasia type III: case report and review. Pediatr Dermatol 1991;8:124-8.
2. Holloway KB, Flowers FP: Multiple endocrine neoplasia 2B (MEN 2B) /MEN 3. Dermatol Clin 1995;13:99-103.
3. Khairi MR, Dexter RN, Burzynski NJ, et al: Mucosal neuroma, phe-ochromocytoma and medullary thyroid carcinoma: multiple en-docrine neoplasia type 3. Medicine 1975;54:89-112.
4. Carney JA, Sizemore GW, Lovestedt SA: Mucosal gangli-oneuromatosis, medullary thyroid carcinoma, and pheoch-romocytoma: multiple endocrine neoplasia, type 2b. Oral Surg 1976;41:739-52.
5. Lairmore TC, Howe JR, Korte JA: Familial medullary thyroid car-cinoma and multiple endocrine neoplasia type 2B map to the same region of chromosome 10 as multiple endocrine neoplasia type 2A. Genomics 1993;9:181-92.
6. Gorlin RJ, Cohen MM, Levin LS: Hamartoneoplastic syndromes. In Syndromes of the Head and Neck. New York, Oxford University Press 1990; 385-392
7. Schenberg ME, Zajac JD, Lim-Tio S, et al: Multiple endocrine neoplasia syndrome-Type 2b. Int J Oral Maxillofac Surg 1992;21:110-4.
8. Nasir MA, Yee RW, Piest KL, et al: Multiple endocrine neoplasia type III. Cornea 1991;10:454-9.
9. Bard LA: Genetic counseling of families with Marfan syndrome and other disorders showing a marfanoid habitus. Ophthal-mology 1979;86:1764-93.
10. Padberg BC, Holl K, Schroder S: Pathology of multiple endocrine neoplasias 2A and 2B: A review. Horm Res 1992;38:24-30. 11. Cangiarella J, Jagirdar J, Adelman H, et al: Mucosal neuromas
and plexiform neurofibromas: an immunocytochemical study. Pediatr Pathol 1993;13:281-8.
12. Takahashi M, Buma Y, Iwamoto T, et al: Cloning and expression of the ret proto-oncogene encoding a tyrosine kinase with two potential transmembrane domains. Oncogene 1988;3:571-8. 13. Valentines J, Marigo M, Quintana M, et al: La neuromatose
muquese familiale: une forme mineure du syndrome M.E.N.-2b. J Fr Ophtalmol 1984;7:479-84.
14. Dennehy PJ, Feldman GL, Kambouris M, et al: Relationship of familial prominent corneal nerves and lesions of the tongue resembling neuromas to multiple endocrine neoplasia type 2B. Am J Ophthalmol 1995;120:456-61.
15. Pujol RM, Matias-Guiu X, Miralles J, Colomer A, Moragas JM: Multiple idiopathic mucosal neuromas: A minor form of multip-le endocrine neoplasia type 2B or a new entity? J Am Acad Der-matol 1997;37:349-52.
Can ve ark. Multipl Mukozal Nörom Türkderm
2007; 41: 63-5
