T.C
SAĞLIK BAKANLIĞI
HASEKİ EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI ve DOĞUM KLİNİĞİ Klinik Şefi: Op. Dr. Ahmet ÇETİN
SERVİKAL SİTOLOJİLERİ ANORMAL VE NORMAL SAPTANAN HASTALARDA YAPILAN HPV DNA TESTİ NİN SERVİKAL İNTRAEPİTELYAL
NEOPLAZİLERİ BELİRLEMEDEKİ ÖNEMİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Gonca KÖLÜKFAKI BATMAZ
İSTANBUL- 2008
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim sırasında sağladığı imkanlar ve mesleki tecrübelerimizin oluşmasındaki katkılarından dolayı Klinik Şefimiz Sayın Op.Dr.Ahmet Çetin’e teşekkürlerimi sunarım.
Tezimin oluşmasında yol gösterici olan desteklerini esirgemeyen Op.Dr.Cem Dane’ye teşekkür ederim.
Uzmanlık eğitimim boyunca üzerimde emeği olan Klinik Şef Yardımcısı Sayın Hüsnü Görgen’e ve tüm uzmanlarımıza teşekkürlerimi sunarım.
Asistanlığım süresince birçok şeyi paylaştığımız asistan ve hemşire arkadaşlarımıza, kahrımızı çeken personellilerimize ayrıca teşekkürlerimi sunarım.
Yıllardır buralara gelebilmem için türlü cefalara katlanan çok değerli anneme, babama, kardeşlerime teşekkürlerimi ve sevgilerimi sunarım.
Bu eğitimim sırasında tanıştığım ve her zaman yanımda olan, en büyük desteğim, canım eşime, nöbetlerim boyunca sabırla beni bekleyen canım kızıma teşekkürlerimi ve sevgilerimi sunarım.
Dr. Gonca KÖLÜKFAKI BATMAZ
İÇİNDEKİLER
1- Giriş 5 2- Genel Bilgiler 6-36 3- Materyal ve Metod 37-38 4- Bulgular 39-48 5- Tartışma 49-52 6- Kaynaklar 53-60
KISALTMALAR
· A.B.D: Amerika Birleşik Devletleri
· HPV: Human Papilloma Virus
· ASC-US: Anlamı saptanamayan anormal yassı epitel hücreleri
· ASC-H: Yüksek dereceli intraepitelyal lezyonun dışlanamadığı anormal yassı epitel hücreleri
· LSIL: Düşük dereceli yassı epitel lezyonları
· HSIL: Yüksek dereceli yassı epitel lezyonları
· AGC: Atipik glandüler hücreler.
· AGUS: Anlamı saptanamayan anormal glanduler hücreler
· CIN: Servikal intraepitelyal neoplazi . CIS: Karsinoma insitu
· ECC: Endoservikal kanal küretajı
· WHO: Dünya Sağlık Örgütü
. LEEP: Loop elektrosurgical excision procedure . OKS: Oral kontraseptif
. RIA: Rahim içi araç
. PCR: Polimeraz zincir reaksiyon testi . ALTS: ASCUS- LSIL Triaj çalışması .AIS: Adenokarsinoma insitu
GİRİŞ
Yirminci yüzyılın ilk yarısında, ABD’de serviks kanserinden ölüm, diğer kanser türlerinden daha fazla olarak görülmekteydi. 1940’larda Papanicolaou yönteminin
uygulamaya girmesiyle preinvaziv lezyonların tanısı ve tedavisi mümkün hale gelmiştir. Bu gelişmelerle 20. yüzyılın sonlarına doğru ABD’de sıklık ve mortalite oranları % 75’e varan azalma göstermiştir (1). Servikal kanser dünya genelinde kadınlarda meme ve kolo-rektal kanserlerden sonra en yaygın üçüncü kanser durumundadır. Jinekolojik kanserlerde ise birinci sıradadır. Dünya genelinde yılda 493 bin hasta yeni tanı almakta ve serviks kanseri nedeniyle 274 bin ölüm tespit edilmiştir (2). İnsidansı bölgelere göre değişiklik göstermekte olup, Ortadoğu'da insidansı 100.000'de 4,8 iken Doğu Afrika'da 100.000'de 44,3’tür (3).
Olguların %78’i gelişmekte olan bölgelerde görülmektedir. Gelişmekte olan ülkelerde servikal kanser tüm kadın kanserlerinin %15’ni oluşturur ve hayat boyu risk %3
civarındadır. Gelişmiş ülkelerde ise tüm kadın kanserlerinin % 4,4’nü oluşturur ve hayat boyu risk % 1,1’dir (1). Birçok gelişmekte olan ülkede bildirilmeyen vakalar çok olup, hatasız veriler alınamamaktadır.
İnvaziv serviks kanseri ve onun öncü lezyonları ile ilgili risk faktörleri benzer olmasına rağmen, risk faktörleri ile invaziv hastalık arasındaki ilişki daha kesin
gözlenmiştir (1). Bu risk faktörleri; düşük sosyoekonomik koşullar, ırk ( örneğin siyah, hispanik, Vietnamlı ), multipl partner öyküsü, erken yaşta ilk koit, HPV infeksiyonu, sigara ve immunosupresyondur. Servikal kanserin ortaya çıkmasında en önemli risk faktörleri;
taramanın yapılmaması, eksik veya yalnış yapılması ve anormal sonuçların yanlış yönetimidir.
Biz de bu çalışmamızda, polikliniğimize başvuran hastaların sitolojik sonuçlarını epidemiyolojik verilerine göre analiz ettik. Serviks kanseri ve preinvaziv lezyonlarının risk faktörlerini inceledik. Ayrıca HPV DNA testinin ve preinvaziv lezyonlarının tanısındaki yerini, kolposkopide saptanan bulgularla ilişkisini değerlendirdik. Son olarak HPV-DNA testinin sitolojik ve histolojik ilişkisini gözde geçirdik.
1. GENEL BİLGİLER
SERVİKS ANATOMİSİ
Serviks, uterusun fibromusküler olan alt bölümüdür. Silindirik veya konik şekilli olup 3- 4 cm uzunluğunda, 2,5 cm çapındadır. Pelvis duvarı ve serviksin lateral ve arka bölümü arasında uzanan kardinal ve uterosakral ligamentlerle desteklenir. Serviksin
boyutları ve şekli yaşa, pariteye ve hormonal duruma göre farklılık gösterir. Doğum yapmış kadınlarda hacimli görünümdedir ve eksternal os geniş, enlemesine yarık şeklindedir.
Nulliparlarda eksternal os, küçük sirküler bir açıklık şeklindedir.
Eksternal ve internal os arasında bölüme endoservikal kanal denilir. Uzunluğu ve eni yaşa ve hormonal duruma göre değişir. Reprodüktif çağda en geniş halindedir ve 6- 8 mm. enindedir. Serviksin stroması, servikste uzanan ve pleksus yapıları oluşturan vasküler, lenfatik ve sinir oluşumlarını içeren dens, fibromuskuler bir yapıdadır.
Serviksin arteryel beslenmesi internal iliyak arterden köken alan uterin arterin servikal ve vajinal dallarıyla sağlanır. Uterin arterin servikal dalları serviksin lateral kenarlarından saat 3 ve 9 hizasından aşağıya doğru inerler.
Endoserviks sinir sonlanmaları açısından oldukça zenginken, ektoservikste ise sinir sonlanma noktaları azdır. Bu nedenle biyopsi, elektrokoagülasyon, kriyoterapi gibi işlemler bazı hastalar tarafından lokal anestezi kulanılmadan iyi tolere edilebilir. Endoserviks sempatik ve parasempatik lifler açısındanda daha zengindir ve bu nedenle dilatasyon &
küretaj esnasında vasovagal reaksiyon gelişebilir.
SERVİKAL HİSTOLOJİ VE EMBRİYOLOJİ
İntrauterin 6. – 7. haftalarda mülleriyen kanalların füzyonu ile alt genital kanal meydana gelir ve ürogenital sinüs ile invajinasyon yaparak birleşir. Serviks ve vajinayı oluşturan mülleriyen kanal kolumnar epitel ile döşelidir. İntrauterin 4. ayda kolumnar epitel metaplazi ile skuamoz epitele dönüşmeye başlar. Bu dönemdeki kolumnar – yassı epitel sınırına orijinal skuamo-kolumnar bileşke denir. Çocukluk çağında ve perimenarş döneminde, orjinal skuamo-kolumnar bileşke eksternal osa çok yakın yerleşimlidir.
Puberteden sonra ve reprodüktif dönemde östrojen etkisiyle genital organlar büyür. Serviks büyür ve genişler, endoservikal kanal uzar. Bu endoservikal kanalın alt bölümündeki
kolumnar epitelin ektoservikse eversiyonuna neden olur. Ektropiyon veya ektopi olarak adlandırılan bu durum gözle muyenede kırmızımsı renk olarak göze çarpar. Bazen bu durum erozyon veya ülser olarak yalnış değerlendirilir. Böylece orijinal bileşke eksternal os’tan uzak olarak lokalize olur. Ektropiyon gebelikte daha belirgindir. Ektropiyon
durumunda kolumnar epitelin mukusu, vajinal asiditeye karşı tampon işlevi yapar. Asidite er geç bir destrüksiyona yol açar ve kolumnar epitel metaplastik epitele dönüşür. Metaplazi, bir epitel tipinin diğeriyle yer değiştirmesi anlamına gelir. Kolumnar epitelin asiditeye maruziyeti subkolumnar rezerv hücrelerini uyarır. Bu hücreler çoğalarak ve hiperplaziye uğrayarak metaplastik hücreleri oluştururlar. Metaplastik süreçte, kuboidal şekilli,
farklılaşmamış subkolumnar hücrelere gerek vardır. Bu hücrelerin kaynağı bilinmemekle birlikte, asiditeye maruziyet neticesinde kolumnar epitelden geliştikleri görüşü yaygındır.
Skuamöz metaplazi geri dönüşsüz bir süreçtir. Epitel bir daha kolumnar epitele dönüşemez.
Serviksteki metaplazi, kolumnar epitelin direkt skuamöz epitele dönmeyip önce rezerv hücrelere yer bırakmalarından dolayı indirekt metaplazi olarak da adlandırılır. Metaplastik süreç farklı alanlarda farklı hızlarda seyereder ve bu da kolumnar epitel içerisinde
metaplastik epitel alanları şeklinde görünür. Yeni skuamo-kolumnar bileşkeye bitişik immatür mataplastik hücreler görülürken, matür metaplastik hücreler orijinal
skuamokolumnar bileşkeye yakın bulunur.
Metaplastik süreç sıklıkla orijinal skuamo-kolumnar bileşkeden başlar ve
menopoza kadar reprodüktif dönem boyunca sentripedal olarak eksternal osa doğru uzanır.
Böylece yeni oluşan metaplastik skuamöz epitel ile ektoserviksteki eversiyone kolumnar epitel arasında yeni skuamo-kolumnar bileşke oluşur. Reprodüktif çağdan perimenozal yaşlara geçiş sırasında yeni skuamokolumnar bileşke ektoserviksten eksternal os’a doğru yönelir. Premenopozal dönemden, menopozun başlangıç dönemlerine geçişte, östrojen eksikliği nedeniyle serviks daralıp, kısalır. Bunun neticesinde yeni skuamo-kolumnar bileşkenin eksternal os hizasına seyri hızlanır ve endoservikal kanal içerisine girer.
Postmenopozal kadınlarda yeni skuamo-kolumnar bileşke sıklıkla visual muayenede görülemez. Orijinal skuamo-kolumnar bileşke ile fizyolojik skuamo-kolumnar bileşke arasındaki bu sürekli değişim bölgesine transformasyon zonu denir ve serviksin prekanseröz lezyonlarının %90’nın bu bölgeden geliştiği bilinmektedir.
Süreç esnasında immatür epitel matür stratifiye skuamöz epitele dönüşür. Matür skuamöz metaplastik epitelde nabothi kistleri denen kistler görülebilir. Bunlar birer
retansiyon kistleridir ve metaplastik epitelde kript açıklıklarının örtülmesinden kaynaklanır.
Gömülen bazı kolumnar hücreler mukus sekresyonlarına devam ederler ve sonunda kistler
dolar ve gerilir. Biriken mukus visual muayenede kistlerin fildişi veya sarımsı renkte görülmelerine neden olur. Kist içindeki kolumnar epitel yassılaşır ve eninde sonunda biriken mukusun etkisiyle yok olur.
İmmatür metaplastik skuamöz epitelden sonra gelişim iki aşamada olur. Büyük çoğunlukta glikojen içeren matür metaplastik hücrelere dönüşüm görülürken, az oranda da atipik, displastik dönüşüm görülebilir. Onkojenik HPV virüslerinin immatür epiteli
persistan infeksiyonu ile atipik gelişim görülür. Bu hücrelerin kontrolsüz büyüme ve proliferasyonu anormal displastik epitele neden olabilir. Bunların bir kısmı normale gerileyebilirken, bir kısmı da persiste edebilir veya invaziv kansere ilerleyebilir (4).
SERVİKAL DİSPLAZİ ve KANSER
İlk olarak 1949 yılında Papanicolaou tarafından invaziv kansere progresyon gösterecek lezyonları belirlemek için ‘’displazi’’ terimi tanımlanmıştır. Benign fizyolojik durumlar; bazal hücre hiperplazisi, rezerv hücre hiperplazisi, immatür skuamöz metaplazi ve matür skuamöz metaplaziden oluşur. Malign potansiyel taşıyan grupta displazi ve karsinoma in situ yer alır. Displazi hafif, orta ve ağır derecelere ayrılır. Daha sonra, 1968 yılında Richart ve Barron tarafından displazi sınıflaması modifiye edilerek, invaziv karsinom ile ilişkili lezyonların hepsi ‘’Servikal İntraepitelyal Neoplazi’’ (CIN) olarak tek ortak kategoriye alındı (5).
-CIN I Hafif displazi -CIN II Orta displazi
-CIN III Ağır displazi ve karsinoma insitu’ya eşdeğer kabul edildi.
Böylece CIN hafif displazi olarak klasifiye edilen iyi diferansiye bir neoplaziden başlayıp, invaziv karsinomla sonlanan intraepitelyal değişikliklerin bir spektrumudur.
WHO, displaziyi ‘epitelin kalınlığının değişen oranlarında atipi gösteren hücrelerle yer değiştirdiği bir lezyon’ olarak tanımlar. Yapılan moleküler çalışmalarda, displastik
hücrelerin CIS’teki hücrelerle gerçekte aynı yapıda olduğu ve benzer derecede kromozomal anormallikler gösterdiği belirtilmiştir. Yaklaşık CIS olgularının % 50 oranında invaziv karsinoma progresyon gösterdiği ve % 25 displazi vakasının sonuçta invaziv karsinoma dönüştüğü belirtilmiştir (8). CIN lezyonlarında dereceleme neoplastik hücrelerle yer değiştiren epitelin oranına ve sellüler atipi derecesine göre yapılır (8).
CIN’i değerlendirmede önemli olan histolojik özellikler şunlardır:
1-Diferansiyasyon (matürasyon, strafikasyon) a-Varlığı veya yokluğu
b-Diferansiyasyon gösteren epitelin oranı 2-Nükleer anormallikler
a-Nükleo-sitoplazma oranı b-Hiperkromazi
c-Nükleer pleomorfizm ve anizokaryozis 3-Mitotik aktivite
a-Mitoz sayısı b-Epiteldeki seviyesi c-Anormal konfigürasyon
CIN I: Hafif nükleer atipi olabilmesine rağmen çok katlı yassı epitelin üst 2/3’lük kısmının hücreleri normal matürasyon gösterir. Bazal 1/3’lük kısımda ise nükleer anormallikler daha belirgin olup hafif derecededir. Mitoz bulunur fakat çok sayıda değildir. Epitelin 1/3’ünde sınırlıdır, anormal mitoz yapıları nadirdir (7).
CIN II: Nükleer atipi yüzeye kadar izlenebilmesine rağmen epitelin üst yarısı matürdür.
Nükleer anormallikler CIN I’ den daha belirgindir. Mitozlar bazal 2/3’ de mevcuttur ve anormal formları görülebilir (7).
CIN III: Matürasyon yoktur veya sadece üst 1/3’te sınırlıdır. Nükleer anormallikler epitelin tamamına yakınında izlenir. Mitozlar çok sayıdadır ve epitelyumin tüm tabakalarında mitozlar sıktır (7).
Serviks kanseri, uzun preinvazif dönemi, servikal sitoloji tarama programlarının varlığı ve preinvazif lezyonların etkin tedavisinin mümkün olması nedeniyle önlenebilir bir kanser olarak kabul edililir (5). Serviks kanseri görülme yaşı genel olarak 20- 80 yaş gibi geniş bir yelpazeye yayılır. En sık 50- 59 yaşları arasında görülmektedir. Ülkemiz
koşullarında invaziv serviks kanserlerinin % 65’i 40- 60 yaş grubunda görülmektedir.
Erken serviks kanserinin olası ilk semptomu, sıklıkla hasta tarafından farkına varılmayan ince, su gibi, kanla bulaşık vaginal akıntıdır. Klasik semptomu, en sık rastlanan belirti olmamasına rağmen ara ara olan, ağrısız metroraji veya postkoital lekelenmelerdir. Geç semptomlar veya daha fazla ilerlemiş hastalık belirtileri, sekonder olarak üreterler, pelvik
duvar veya siyatik sinirlerin tutulumuna bağlı yana veya bacağa vuran ağrı gelişmesidir.
Hastaların çoğu, dizüri, hematüri, rektal kanama veya konstipasyondan şikâyetçidir.
Terminal dönemde ise üremi gelişimi söz konusudur (6) . Serviks karserinin görüntüsü oldukça değişkendir. Makroskopik olarak, en yaygın görülen serviks kanseri tipi ekzofitik olup, infiltratif ve ülseratif tiplerine de rastlanır. Serviks kanserlerinin yaklaşık %85- 90’ı skuamöz hücrelidir ve kalan %10- 15’i adenokarsinomlardır. Skuamöz hücreli serviks kanserlerinin en iyi prognoza sahip olanı büyük hücreli keratinize olmayan tipi iken, en kötü prognoza sahip olanı küçük hücreli kanser tipleridir (6).
SERVİKAL DİSPLAZİ ve KANSERDEKİ RİSK FAKTÖRLERİ
Serviks kanseri Dünya'da kadın kanserleri arasında meme ve kolorektal kanserinden sonra 3. sırada gelmektedir. Yılda 493.000 hasta yeni tanı almakta ve serviks kanseri nedeniyle 274.000 insan hayatını kaybetmektedir. Kadın genital kanserleri arasında tarama programı olan ve de bu nedenle teorik olarak önlenebilir bir kanser olmasına rağmen özellikle gelişmekte olan ve geri kalmış ülkelerde önemli bir ölüm nedenidir. Serviksin eksternal bir genital organ olması özellikle karsinogenezi hakkında önemli bilgiler edinilebilmesini sağlamıştır. Karsinojenik sürecin uzun olması, preinvaziv bir evresinin olması, erken tanı ve tedaviye imkân vermektedir. Serviks kanseri risk faktörleri arasında ilk ilişki yaşının küçük olması, seksüel partner sayısı, yüksek parite, ırk, düşük
sosyoekonomik düzey ve sigara içimi önemli bir yer tutmaktadır. Özellikle paritenin önemi yaklaşık 150 yıldır bilinmekte olup cinsel temasa ve buna bağlı faktörlere araştırmacıların dikkatini çekmiştir. Bu nedenle birçok cinsel yolla bulaşan hastalık ve virüsler
araştırılmıştır. 1970'li yıllarla beraber Human Papilloma Virüs (HPV) üzerinde çalışmalar başlamış ve pozitif bulgularla beraber günümüzde önemli bir bilgi birikimi elde edilmiştir.
Bugün serviks kanseri gelişimi için HPV'nin mutlaka var olması gerektiği, diğer risk faktörlerinin ya virüsle karşılaşma oranlarını arttırdığı ya da viral persistansı-karsinojenik süreci hızlandırdığı için önemli olduğu üzerinde durulmaktadır.
Reprodüktif faktörler:
Parite’ nin kanser riskini arttırıcı etkisi ilk olarak tanımlanan risk faktörlerinden birisidir. Çok doğum yapan kadınlarda hipertrofiye olmuş serviksin silindirik epitelinin portioya dönmesi ve erken yassı epitel metaplazi gelişmesinin, risk artışında sorumlu olabileceği öne sürülmektedir (6). Bu konuda çıkan yayınlar, International Collaboration of
Epidemiological Studies of Cervical Cancer grubu tarafından değerlendirilmiş ve reprodüktif değişkenlerin serviks kanseri riskine olan etkileri irdelenmiştir (9). Term gebelik oranları arttıkça riskin de buna paralel olarak arttığı saptanmıştır. Her bir term gebelik ile serviks kanseri riski 1.13 kat artmaktadır (9). İlk gebelik yaşına bakıldığında 25 yaş altında riskin arttığı, özellikle 16- 18 yaşlarda çok daha belirgin olduğu görülmüştür.
Son gebelikten sonra geçen zaman ile serviks kanseri arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Term gebelik sayısı ile ilk gebelik yaşı birlikte incelendiklerinde yine yüksek risk oranları saptanmıştır. (9).
Sigara:
Sigaranın metabolitlerinden biri olan ‘tar’ ilk defa kanserle ilişkisi gösterilen kimyasal maddedir. 1775 yılında Londra'daki baca temizleyicilerinde artmış skrotal kanserin nedeninin tar olduğu bildirilmiştir (10). Daha sonra birçok kanserle tar arasındaki ilişki ortaya konulmuştur. 1950’ li yıllarda Birleşik Amerika’ da birçok yayında tar içeren vajinal duş maddelerinin servikal kanser yaptığı rapor edilmiştir (11,12). Sigara kullanımı da tar içeren kimyasal maddelere bir diğer maruziyet nedeni olarak kabul edilmektedir. İlk defa Winkelstein ve ark. 1977 yılında sigara kullanımı ile serviks kanseri arasındaki ilişkiyi göstermişlerdir (13). Trimble ve ark., pasif içiciliğin bile önemli olduğunu rapor ettiler (14).
Sigara kullanan HPV pozitif hastalarda yüksek grade'li lezyon saptanma oranlarının fazla olması yazarları sigara içiminin özellikle persistans yönünden önemli bir faktör olduğu sonucuna götürmüştür (15).
Sigara içmeye bağlı asıl nedenin ne olduğu konusu henüz kesinlik kazanmamıştır.
Çeşitli metabolitler, immünsüpresyon veya antioksidanların az tüketimi gibi faktörler öne sürülmektedir. Sigara içimi ile birçoğu kanserojen olan yaklaşık 4000 değişik kimyasal madde ile vücut karşılamış olur. Bunlar arasında en çok bilinenler benzil prenler, polisiklik aromatik maddeler, ve tütüne spesifik nitrozaminlerdir. Sigara içenlerin servikal
mukusunda bu maddelere normal populasyondan çok daha fazla oranlarda rastlanılmaktadır (16). Sigara içiminin öneminin araştırıldığı bir çalışmada 44 ABD eyaleti, 30 Avrupa ülkesi ve diğer bölgelerden 74 ülke değerlendirildiğinde, ABD’de sigara ile pozitif bir ilişkinin olduğu, ancak ABD ve Avrupa dışı ülkelerde negatif bir ilişkinin olduğu ve özellikle
serviks kanseri oranlarının en yüksek olduğu Afrika ülkelerinde sigara kullanma oranlarının en düşük olduğu saptanmıştır. Tüm bu sonuçlar yazarları sigaranın bir faktör olabileceğini ama içilmediği durumlarda da oranlarda bir düşüş saptanmayabileceği yönünde bir yoruma itmiştir (17).
Hormonal kontrasepsiyon:
Oral kontraseptiflerle yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar saptanmıştır. Bazı çalışmalarda risk bulunurken diğerlerinde anlamlı bir fark olmadığı belirtilmiştir. Son dönemde yayınlanan geniş hasta sayılı önemli bazı yayınlarda ise konunun önemi belirtilmektedir. Bu konu halk sağlığı uzmanları tarafından değerlendirildiğinde
yararlarının daha fazla olması nedeniyle kullanımda bir sakınca olmayacağı görüşü öne sürülmektedir. Smith ve ark. yaptıkları bir meta-analizde 28 çalışmada 12.531 servikal kanser olgusunu değerlendirdiklerinde 5 yıl, 5- 9 yıl ve 10 yıl veya üzeri kullanımda riskin sırasıyla 1.1 (% 95 GA 1.1- 1.2), 1.6 (% 95 GA 1.4–1.7) ve 2.2 (%95 GA 1.9–2.4) kat arttığını bulmuşlardır (18). Sonuçlar servikal kanser ve in situ kanser için benzer olup kullanımın kesilmesi sonrası sınırlı sayıdaki çalışmaya göre bu etkinin ortadan kalktığı saptanmıştır. Yazarlar özellikle kullanımın bırakılması sonrası etkinin iyi planlanmış çalışmalarla araştırılması gerektiğini belirtmişlerdir.
HIV:
HIV pozitif hastalarda, AIDS tanısı için servikal kanser bir parametre olarak kullanılmaktadır. Hastaların sağkalım süreleri kısa olduğundan çelişkili bazı sonuçlar vardır. Ancak genel olarak immün süpresyon karsinojenik süreci hızlandırmaktadır (19).
Cinsel Yolla Bulaşan Hastalıklar:
Bu grup hastalıkları değerlendirmede bazı temel zorluklar vardır. Bu infeksiyonların çok görülmesi ve tespitinin zor olması başta gelen nedenlerdir. Madeleine ve ark.'nın yaptığı bir çalışmada klamidya trachomatis saptanan hastalarda skuamöz hücreli kanser için riskin 1,6 kat arttığı, ancak adenokanser ile anlamlı bir ilişkinin olmadığı gösterilmiştir (20). Bu ilişki tümör dokusundaki HPV tipinden bağımsızdır.
Beslenme ve diyet alışkanlıkları:
Bu konudaki en ayrıntılı analiz Garcia-Closas ve ark. tarafından yapılmıştır (21).
1995–2003 yılları arasındaki gözlemsel çalışmalarla 1991-2003 arasındaki randomize çalışmalar değerlendirilmiştir. Risk değerlendirilmesi yapıldığında çok az çalışmada folik asit, retinol, vitamin E, viatmin C, beta-karoten, B12 gibi maddelerin koruyucu etkileri olduğu bulunmuştur. Sonuç olarak bugüne kadar yapılan çalışmalarda istatistikî olarak güçlü bir veri yoktur ve iyi planlanmış geniş katılımlı kohort çalışmaların yapılması gerekmektedir.
SERVİKS KANSERİ TARAMA YÖNTEMLERİ
Serviks kanserinin preinvaziv bir evresinin olması ve bu sürecin uzun olması, bu dönemde hastaların yakalanabilmesi ve etkin olarak tedavi edilebilmesi açısından önemli bir özellik olup; tarama, erken tanı ve tedaviye imkân vermektedir. Genel prensiplere tam olarak uyulduğunda daha çok hasta preinvaziv ve erken evrede yakalanabilmekte ve sağkalım oranları yükseltilebilmektedir.
2002 American Cancer Society
2003
American College of Obstetricans and Gynecologists
2003
U. S. Preventive Services Task Force
Ne zaman taramalara başlanmalı
21 yaşında ya da cinsel birlikteliğin başlamasından 3 yıl sonra
21 yaşında ya da cinsel birlikteliğin başlamasından 3 yıl sonra
21 yaşında ya da cinsel birlikteliğin başlamasından 3 yıl sonra
Tarama aralığı - 30 yaşına kadar yıllık, sıvı bazlı sitoloji kullanılıyorsa 2 yılda bir
- 30 yaş üzerinde arka arkaya 3 negatif smearden sonra 2- 3 yılda bir
- HPV ve sitoloji negatif ise 3 yılda bir
- 30 yaşına kadar sıvı bazlı sitolojide kullanılsa yıllık - 30 yaş üzerinde arka arkaya 3 negatif smaerden sonra 2-3 yılda bir
- HPV ve sitoloji negatif ise 3 yılda bir
- Her 3 yılda bir
Tarama ne zaman
sonlandırılmalı
İyi taranmış ve düşük riskli
olgularda 70 yaşında
Üst sınırı
belirleyebilmek için bilimsel kanıtlar yeterli değil
İyi taranmış ve düşük riskli olgularda 65 yaşında
Tablo 1: Serviks kanserinin taramasında uygulanması önerilen kılavuzlar
SERVİKOVAGİNAL SİTOLOJİ (PAP-SMEAR)
Pap test görüntülemenin amacı tedavi edilebilir anomalliklerin tespit edilerek invaziv kansere dönüşmesini engellemek, ayıca servikal kanser vakaların çok erken aşamalarda tespit etmektir. Servikal kanser preinvaziv lezyonlarının invaziv kanser
aşamasına ilerlemesi yavaş bir süreçtir, 10-15 yıl sürdüğü tahmin edilmektedir. Erken teşhis edilir ve uygun müdahale yapılırsa, servikal kanserde hayatta kalma oranı %90’ nın
üzerindedir.
Dr. George Papanicolaou ve Jin. Dr. Herbert Traut tarafından 1928 yılında
tanımlanan pap smear,‘The Diagnostic Value of Vaginal Smears in Carcinoma of Uterus’
adlı makale ile 1941’de yayınlanmıştır. Servikal sitoloji Pap test olarak adlandırılır. Tüm kanserler içerisinde en iyi tarama testidir. 1950’den itibaren test başarılı olarak kullanılmış ve servikal kanser insidansı ve mortalitesinde belirgin olarak azalmaya yol açmıştır.
Sitolojik tanı için ilk olarak 1973’de WHO tarafından bir rapor hazırlanmıştır. Daha sonra servikal sitoloji için bir konsensusa varılmış ve 1988’de ilk Bethesda sistemi geliştirilmiştir.
Bethesda sistemi 1991 ve 2001’de modifiye edilmiştir.
Pap testte örnekleme, yorum ve izlem hataları sonucunda yalancı negatif sonuçlar ortaya çıkmaktadır. Yalancı negatif sonuçların 2/3’ü örnekleme hatasından, 1/3’ü ise preparat hazırlama ve yorumlama hatasından kaynaklanmaktadır. Papanicolaou testinin yanlış negatif sonuçlarından dolayı servikal sitolojide yeni metodlar ortaya çıkmıştır. FDA tarafından birçok sıvı- bazlı teknik onay almıştır. Bu metodlar klasik Papanicolaou smear toplanmasından birçok yönden farklılıklar göstermektedir. Klinisyen skuamo-kolumnar bileşke ve ektoserviksin transformasyon bölgesinden spatül ve fırça ile örnek aldıktan sonra örnekleri fiksativ solüsyonu ile dolu bir şişeye daldırmakta ve cam lam üzerine hücrelerin yayılmasından ziyade hücreler şişe içindeki fiksatife toplanmaktadır. Lam yerine sitoloji laboratuarına fiksativ ile dolu şişe etiketlenerek gönderilmektedir. Laboratuarda bir makine tarafından 40,000 epitelyal hücre ince bir tabaka halinde lama yayılarak hazırlanmaktadır.
Hazırlanan preparat klasik Papanicolaou boyası ile boyanmakta ve sitolojist ya da sitopatolojistler tarafından değerlendirilmektedir. Birçok çalışmada sıvı-bazlı bu teknik sayesinde daha çok tanısal servikal hücrenin toplandığı ve örnekten hazırlanan
preparatlarda hücre kümeleşmesi, kan ve inflamasyona bağlı artefaktların daha az olduğu gösterilmiştir. Böylece daha iyi örnek hazırlanmakta ve daha iyi yorum yapılması
sağlanmaktadır. Bu yöntemle intraepitelyal lezyonların tanısı daha kolay konulmakta olup, atipik skuamöz hücre tanısı azalmaktadır. Ayrıca gerekli durumlarda eldeki preparattan HPV tiplemeside yapılabilmektedir.
Yapılan çalışmalarda düşük ve yüksek dereceli skuamöz intraepitelyal lezyonlar için konvansiyonel Pap testin sensitivitesi % 30- 87, spesifitesi % 86- 100, sıvı bazlı sitoloji testinin sensitivitesi %61- 95, spesifitesi %78–82 olarak bulunmuştur (22,23). Yapılan çalışmalarda smearlerin %10- 20 kadarının yetersiz olduğu gösterilmiştir. (24, 25)
Servikal sitoloji tekniğinde örneklerin uygun alınması için uyulacak kurallar:
· Hastanın kanaması olmamalı ve mümkünse proliferatif fazda iken yapılmalıdır.
· Vaginal spekulum kuru ve steril olmalı, lubrikan kullanılmamalıdır.
· Postmenopozal hastalarda endoservikal fırça kullanılmalıdır.
· Smear alınmadan 48 saat önce koit, vaginal duş yapılmamalı, vaginal tedavilerde bir hafta öncesinden bırakılmalıdır.
· Servikal smearde yetersiz sonuç, endoservikal hücrelerin bulunmaması anlamında kullanılır.
Bethesda 2001 Klasifikasyonu
Bethesda sistemi 2001 yılında oluşturulan komite tarafından bu konuyla ilgili tüm
literatürün gözden geçirilmesi sonucunda ortaya çıkmıştır. Bethesda sistemi; örneğin tipi, örneğin yeterliliği, epitel hücre anormalliklerinin sonuç ve yorumlanmasından oluşmaktadır (26,27).
Bethesda sistemi 2001’de daha önce kullanılan benign hücresel değişiklik kavramı elimine edilmiş olup yerine intraepitelyal lezyon veya malignansi negatif kavramı
geliştirilmiştir. Yine AGUS, atipik glandüler hücreler ( AGC ) olarak değiştirilmiştir.
Tablo 2: Bethesda 2001 sınıflaması
KOLPOSKOPİ
Kolposkopinin kelime anlamı vagina içine bakmaktır (colpo ve scope). Kolposkop, Hans Hinselman tarafından 1925 yılında icat edilmiştir. 1960’ların sonu ve 1970’lerin başlarında özellikle kolposkopi ile ilgili terminolojinin genişleterek değiştirilmesi, bu arada eğitim amaçlı kurslar düzenlenip kolposkopinin asistanlık eğitimine sokulmasıyla, serviks, vagina, vulva, perine hatta penis ve scrotumdaki lezyonların tanı ve izlenmesinde
kolposkopi, giderek artan ölçülerde kullanıma girmiştir (7). Bu gecikmede muhtemelen sitolojide daha erken gelişmelerin olmasınında yeri vardır. Ancak sitoloji ve kolposkopi birbirine rakip değil, tam tersine birbirini tamamlayıcı yöntemlerdir. Kolposkopi pozitif
sitolojik bulguların değerlendirilmesinde kullanılır. Şüpheli alanlardan biyopsi yapılır.
Sonuç olarak sitolojik, kolposkopik ve histolojik verilerin birlikte incelenmesiyle hastaya en doğru yaklaşım yapılmış olur. Kolposkop, parlak ışıkta, serviksin 6- 40 kez büyütülerek direkt incelenmesini sağlayan stereoskopik bir mikroskoptur. Servikal kolposkopinin amacı, transformasyon zonunda, serviks üzerinde ya da servikal kanalda bulunan lezyonların tanımlanması, prekanseröz serviks lezyonlarının varlığının araştırılması ve anormal pap-smear sonucunda biyopsi yapılacak alanların tesbit edilmesidir.
Kolposkopi Tekniği
Birçok araştırıcı tarafından çok çeşitli kolposkopi teknikleri tarif edilmişse de pek çoğunun temelde ortak noktaları vardır. Hasta rahat bir şekilde modifiye litotomi
pozisyonunda yatırılıp dış genital sistem dikkatlice incelendikten sonra serviksi tamamiyle ortaya koyacak tarzda spekulum vaginaya yerleştirildikten sonra üst vagina ve serviks giderek artan büyütme ile incelenir ve mukus fazlalığı yavaşaça alınır. Bu ilk incelemeden sonra % 3- 5’lik asetik asit solüsyonu servikse uygulanıp 60- 90 saniye kadar beklenir ve ardından serviks ve üst vagina tekrar incelenir. Anormal epitel gri-beyaz bir görünüm alır ki, aseto-beyaz (aceto-white) etki adı verilen bu durum, anormal epitel hücrelerinde artmış olan çekirdek içeriği ve proteininin asetik asit tarafından denatüre edilmesi ve bunun da daha altta yatan stromaya ışığın ulaşmasını engellemesiyle ortaya çıkar. Normal ve anormal alanları birbirinden keskin sınırlarla ayıran bu aseto-beyaz etki 30- 40 saniye içinde ortadan kaybolduğundan birkaç kez asetik asit uygulanması gerekebilir. Bu aşamadan sonra serviks ve üst vaginaya Schiller solüsyonu (lugol solüsyonu; %1 iyot, %3 potasyum iyodür
karışımı ) uygulanır. Glikojenden zengin dokuları koyu renkte boyayan Schiller solüsyonu anormal epitel hücrelerini, glikojenden fakir oldukları için açık renkli alanlar olarak gösterecektir. Teste göre glikojen içermeyen ve dolayısı ile iyodu tutmayan bölgeler iyot negatif (Schiller Pozitif) olarak isimlendirilirken, iyotu tutan ve koyu kahverengi boyanan bölgeler iyot pozitif (Schiller negatif) olarak isimlendirilir.
Kolposkopi terminolojisi günümüzde de halen tartışmalıdır Ama genel olarak kolposkopik görünüm; normal, anormal, yetersiz olarak değerlendirilmektedir (5).
Normal kolposkopi bulguları;
· Orijinal skuamöz epitel
· Kolumnar epitel
· Transformasyon zonu
Orijinal skuamöz epitel, düz pembe renkli görülür.
Kolumnar epitel ise tek sıra bir epiteldir. Endoservikse doğru uzanır. Yüzey irregülerdir, uzun stromal papillalar ve derin yarıklar görülmektedir. Glikojen içermez ve asetik asit uygulanmasından sonra üzüm salkımı gibi bir görünüm alır.
Transformasyon zonu prekanseröz lezyonların en sık görüldüğü bölgedir.
Transformasyon zonu damar bakımından oldukça zengindir ve damarlar regüler seyrederler. Bu düzenli damarlanmaya fizyolojik vaskülarizasyon adı verilir. Bu damarlanmayı kolposkopta yeşil ışık filtresi kullanarak net bir biçimde görmek
mümkündür. Kolposkopik muayene ile, normal bir transformasyon zonu içinde silindirik epitel adacıkları, bez ağızları, naboth kistleri ve bunun üzerindeki fizyolojik damarlanma görülmelidir (5).
Kolposkopide displastik olmayan bulgular
İnflamasyon:
Epitelde anlamlı değişikliklere neden olur. Epitel tabakası içindeki, stromaya ait papilla yüzeye doğru uzanır ve damarlar her zamankinden daha belirgin hale gelir. Stroma papillaları içindeki basit kapiller yumaklar genellikle iki veya daha fazla ’taç’ oluşturarak kolposkopik olarak çatala benzer bir görünüm ortaya çıkmasına yol açarlar. Bu ise
punktuasyonu taklit edebilir, ancak gerçek punktuasyonda olay fokal olup sınırlar
keskindir. İnflamatuar değişiklikte ise sınırlar keskin olmayıp yaygın olma eğilimindedir.
Atrofik epitelyum:
Menopozda epitel ince olup transparandır. Böylece kapillerler daha belirgin olarak görülür. Aynı zamanda damarlar yüzeye daha yakın olduğundan epitel travmaya ve dolayısıyla kanamaya daha yatkındır. Bu kapiller şebeke punktuasyon görünümü oluşturmasa da çok değişik formlar gösterip anormal damar yapısıyla karıştırılabilir.
Granülasyon dokusu:
Geçirilmiş operasyonlara bağlı olarak oluşan granülasyon dokusunda kan damarlarının yoğunluğu ve neovaskülarizasyon sahalarının sayısında artış vardır, ancak burada dokunun asetik asite cevabı daha az yoğun olup sınırları daha az belirgindir. Tüm bu farklara rağmen displastik değişikliklerle granülasyon bazen yalnızca, alınacak bir biyopsi ile ayırt edilir.
Gebelik:
Serviksin damar ve lenfatik ağında bir artışa yol açar ve stromada da eşlik eden bir ödem söz konusudur. Bu durumda, punktuasyondakine benzer bir görünümün ortaya çıkmasına yol açar, ancak inflamasyonda olduğu gibi burada da değişiklikler yaygın olup tüm vagina ve serviksi içine alacak tarzdadır (7).
Anormal kolposkopi bulguları;
· Aseto-beyaz epitel
· Lökoplaki
· Punktuasyon
· Mosaizm
· Atipik damarlanma şeklinde sıralanabilir
Aseto-beyaz epitel:
Basit kolposkopik muayene ile görülmeyip, serviks üzerinde %3’lük asetik asit emdirilmiş tamponun 60 saniye tutulmasından sonra yüzeyden kabarık veya düz lezyonlar şeklinde görülür.
Lökoplaki:
Kelime anlamıyla beyaz plak demektir. Kolposkopik terminolojiye göre ise, bu plak, asetik-asit uygulanmasından önce görülen beyaz epiteldir ve epitel yüzeyindeki keratin tabakası sonucu oluşur. İmmatür skuamöz epitel hücrelerin, keratin üreten veya glikojen üreten hücrelere dönüşme potansiyeli vardır. Vagina ve serviksteki normal farklılaşma glikojene doğrudur. Servikovaginal mukozadaki, keratin üretimi anormaldir.
HPV, CIN ‘in keratinizasyonu, karsinomanın keratinizasyonu, diafram, pesser veya tampon kullanımından doğan kronik travma ve radyoterapi gibi bir çok etken lökoplakiye neden
olabilir. Lökoplaki, pamuklu aplikatör yoluyla tamamen temizlenebilen monilial infeksiyonun beyaz plağıyla karıştırılmamalıdır. Kolposkopi sırasında, kalın keratin tabakasının altındaki damar sistemini görmek mümkün olmadığından, keratinleşmiş alandan biyopsi yapılmalıdır (5).
Punktasyon:
Vasküler görünüm patolojik bulgular için en önemli yol göstericidir. Normal epitel düzgün kapillerlerin oluşturduğu bir şebekeyi içerir. Ancak displastik süreç başladığında anormal damarlar ortaya çıkmaya başlar. Epitelin yüzeyine doğru çıkıntı yapan bu anormal vasküler demetlerin uçları, kolposkopik olarak nokta nokta bir görünüm alırlar ki buna punktuasyon adı verilir.
Mozaisizm:
Bir araya gelen aseto-beyaz epitel bloklarını dairesel veya çok yönlü çevreleyen terminal kapillere mozaik adı verilir; çünkü bunların görünümleri mozaiğe benzemektedir.
Anormal epitel blokları etrafında bir ‘ağ’ oluşturan bu damarlar, birçok punktuasyon gösteren terminal damarın birleşmesinden veya servikal salgı bezi ağızlarını çevreleyen damarlardan meydana gelebilir (5).
Atipik damarlanma:
Fizyolojik damarlanmanın tersine, damar yapıları irregüler olup simetrilerini kaybetmişlerdir. Kapiller damarlar çoğunlukla bir ağ oluşturarak yumak şeklinde görülürler. Atipik damarlanma diğer anormal kolposkopik bulgu olan punktuasyon ve mosaizm ile birlikte bulunabilir.
Yetersiz kolposkopi:
Transformasyon zonunun tam görülemediği durumlar için kullanılan bir terimdir.
Özellikle postmenopozal hastalarda transformasyon zonu iyice servikal kanalın içlerine doğru yükselmiş olabilir. Bu durumlarda servikal kanalı açmak için özel, küçük
endoservikal spekulumlar kullanılmalı, gene de zon görülemiyorsa kolposkopi yapılmış sayılmamalı ve bu hastalarda gerekirse endoservikal küretaj gibi daha agresif yöntemler uygulanmalıdır.
Kolposkopinin sınırlamaları
En önemli histolojik anormallikleri içeren alanlar, kolposkopik değişikliklerin en belirgin olduğu alanlar olmayabilir (28). Az tecrübeli kolposkopistler en belirgin alanlardan biyopsi alarak daha önemli lezyonları atlama riski içerisindedirler. Özellikle parlak kar beyazı epitel kendini çok fazla gösterirken, endoservikal kanala yakın yüksek dereceli lezyonun sinsi, belli belirsiz beyaz epiteli kolayca gözden kaçabilir. Skuamo-kolumnar bileşkenin bilinmesi ve görünür hale getirilmesi kolposkopinin önemli bir bileşenidir ve kurumsal olarak kolposkopistin tecrübesi sınırlı da olsa, skuamokolumnar bileşkeyi kolayca bilmesi beklenir. Bununla birlikte uygulamada durum farklıdır. Serviksinde belirgin ve etkileyici lezyonu olan hastalarda skuamokolumnar bileşke iyice değerlendirilmeden atlanabilir ve endosevikal kanaldaki daha önemli lezyon fark edilmeyebilir. Kolposkopide diğer bir sorun ise mikroinvazif kanser ile birlikte görülen atipik damarların
tanınmamasıdır. Bu damarlanma karsinoma in-situdaki mozaik beyaz epitel ve noktalanmadan daha az dikkat çekicidir.
Kolposkopi en tecrübeli ellerde bile kesin tanı yöntemi değildir. Yukarıda
bahsedilen anormal bulgular sadece biyopsi alınmasını gösteren şüpheli sahaları belirtme yönünden önemlidir. Kolposkopide görülen bir lezyon varsa mutlaka biyopsi yapılmalıdır.
Eğer ortada gözle görülen lezyon yoksa ve sitoloji pozitif ise kolposkopi altında şüpheli bölgeye biyopsi yapılır. Biyopside, en azından alttaki stromadan 3- 4 mm ve serviks epitelinden 5mm uzunluğunda doku bulunması gerekir. Kolposkopik muayenenin yetersiz olduğu veya kolposkopik muayenede pozitif sitolojiyi izah edecek bir bulgu saptanmayan olgularda ECC uygulanmaktadır. ECC ile servikal kanal içerisinde bir lezyon saptanması özellikle perimenopoz ve postmenopozdaki hastalarda daha sıktır. Gebelikte ECC
kontrendikedir.
Kolposkopi ve sitolojinin birbirlerine göre üstün tarafları ve dezavantajlarının olduğu unutulmamalıdır. Sitoloji kitle taramaları için çok uygundur. Fakat lezyonu lokalize edemez. Ekonomik olması ve uygulamanın herhangi bir sağlık personeli tarafından
yapılabilmesi avantajdır. Kolposkopla lezyonun yeri saptanabilir ama bu yöntem eğitilmiş hekim ve özel aletler gerektirdiğinden pahalıya mal olmaktadır.
Yayınlanmış çalışmalar kolposkopiyi HPV DNA testinden ve sitolojiden daha duyarlı bulmuştur; HPV DNA testi ise sitoloji tekrarından daha duyarlıdır (29,30).
HPV
HPV infeksiyonu, dünya genelinde hem erkek, hem de kadında en sık cinsel temasla bulaşan hastalıklardan biridir. ABD’de en sık viral cinsel yolla bulaşan hastalık olarak bilinmektedir (31). Bildirimi zorunlu olmadığı için gerçek insidans ve prevalansı
bilinmemektedir. Buna karşılık yıllık yeni infeksiyon sıklığı 1- 5.5 milyon olarak tahmin edilmektedir. Prevalansı da 20 milyon olarak tahmin edilmektedir (32). Servikal kanser için HPV önemli bir etken olmaya devam etmekte ve infeksiyon sıklığı hızla artmaya devam etmektedir.
Serviks kanseri-HPV ilişkisi ilk olarak 1980’lerin başında Alman virolojist Herold zur Hausen tarafından belirlenmiş, zamanla daha iyi anlaşılmıştır (33). HPV-serviks kanseri bağlantısı akciğer kanseri-sigara bağlantısından daha önemlidir. Serviksin skuamöz tip kanserinde HPV pozitifliği yaklaşık %99,7 bulunmuştur (34). Adenokanser ile HPV arasındaki ilişki skuamöz kanserdeki kadar kuvvetli değildir. Yaş ile bağımlı olduğu belrtilen bu ilişkiye göre 40 yaş altında servikal adenokanserde HPV DNA’sına rastlanma sıklığı % 89 iken 60 yaş üzerinde bu oran % 43 olarak saptanmıştır (34).
HPV özellikleri
Papillomaviruslar, papovaviridae ailesindendir. Sıkı sarmallanmış, yaklaşık 8000 baz çifti uzunluğunda çift sarmal DNA molekülü içerirler. Merkezde DNA çekirdeği ve çevresinde 45 - 55 nm çapında protein kapsitten oluşur. 72 kapsomerden oluşan kapsid ikozahedral şekildedir. Rölatif olarak küçük (55 nm), zarfsız bir virustur. Viral genler üretim sıralarına göre erken (E) ve geç (L) olarak klasifiye edilirler. Erken bölge virüsün erken yaşam döngüsünde önemli olan ve hücresel genomun konak genomuna yeni viral DNA oluşturmak üzere ilişkisini sağlayan proteinlerin transkripsiyonunda rol oynar. Bunlar viral replikasyonu ve onkogenezi içerirler. Yedi farklı açık okuma çerçevesi proteini
tanımlanmıştır. E1, E2, E3, E4, E5, E6 ve E7 olarak isimlendirilmiştir. E1, viral genomun devamı ve replikasyonunu, E2 transkripsiyonu düzenleyen proteinleri, E5 epidermal büyüme faktörünü uyararak hücre büyümesini arttırırken p21 tümör süprösör genini
baskılayarak hücrenin kontrol sistemini bozar (35, 36). E6 ve E7 majör onkojenik genlerdir.
E6 p53'ü, E7 ise aktif retinoblastoma genini inaktive eder (37, 38). Ayrıca hücre siklusunu düzenleyen diğer birçok faktörlede integrasyona girerek tümöral büyümeyi sağlarlar. Geç bölge, tam virionu oluşturmak üzere DNA’yı çevreleyen kapsid proteinlerinin kodlandığı bölgedir. L1 ve L2 olarak tanımlanan geç alan açık okuma çerçeveleri major ve minör
kapsid proteinlerini kodlarlar. L1 tarafından kodlanan protein, kapsidde bulunan başlıca proteindir ve papillomavirusler arasında oldukça korunmuş ve her HPV tipinde benzer olan proteindir. Diğer yandan, L2 tarafından kodlanan protein değişik HPV tipleri arasında çok farklıdır ve HPV tipleri arasındaki antijenite farklılığını ortaya çıkarır. Geç bölgede transkribe olan tüm proteinler hücre kökenli transkripsiyonel proteinler tarafından
düzenlenir ve sadece terminal matürasyon gösteren skuamöz epitelyal hücrelerde üretilir.
L1 ve L2 tarafından kodlanan kapsid proteinlerinin miktarı epitel terminal matürasyonu ile yüksek oranda uyum gösterir. Kondülom gibi iyi diferansiye HPV tarafından oluşturulan lezyonlar L1 ve L2 tarafından kodlanan proteinlerden zengindir; buna karşın, yüksek
dereceli CIN lezyonları gibi oldukça az diferansiye olan lezyonlarda çok az miktarda kapsid proteinleri bulunur(1).
Papillomavirüsler DNA baz çifti sekanslarına göre sınıflandırılırlar. DNA
sekanslarındaki genomik farklılıklara göre 200’den fazla HPV tipi tanımlanmıştır. 55 tipi iyi bilinmektedir. 120 yeni potansiyel genotip kısmen tanımlanmıştır (32, 39). HPV deri veya dokuların iç sınırını döşeyen epitel hücreleri infekte eder. Buna göre de kutanöz ve muköz olarak sınıflanır. Mukozal tipleri sindirim, solunum ve anogenital bölgeyi infekte eder. Servikal kanser ve prekürsör lezyonları ile bağlantısı tespit edildikten sonra ayrıca yüksek, orta, düşük riskli olarak sınıflandırılmıştır. En sık görülen anogenital HPV'ler neoplazi oluşturma yeteneklerine göre üç gruba ayrılır.
Düşük onkojenik risk olan grubun üyeleri genital siğillerde, düşük dereceli CIN lezyonlarında ve düz kondilomlarda bulunur. Çok nadiren yüksek dereceli CIN'lerde bulunurlar ve serviksin adenokarsinomlarında ve invaziv skuamoz hücreli kanserlerinde hemen hemen hiç bulunmazlar.
Orta onkojenik riskli HPV tipleri düşük dereceli ve yüksek dereceli CIN lezyonlarında bulunabilirler ancak invaziv karsinomlarda çok sık görülmezler.
Yüksek onkojenik riskli HPV tipleri yüksek dereceli lezyonlar ve invaziv kanserlerde oldukça fazla bulunmaktadırlar.
Onkojenik Risk HPV DNA Tipleri
Düşük Riskli Tipler 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81
Orta Riskli Tipler 26, 53, 66
Yüksek Riskli Tipler 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82
Tablo 3 : HPV DNA tipleri
HPV infeksiyonunda asıl bulaşma yolu cilt ile temasladır (40). Servikal kanserdeki infeksiyonun ise seksüel temasla geçişi açıkça gösterilmiştir. Bu virus sıcağa ve kuruluğa oldukça dayanıklıdır ve örneğin kontamine elbise gibi objelerde saptanabilir ancak bu yolla bulaş izlenmemiştir (41,42). Multiple seksual partner ve partnerinin multiple partnerli olması durumlarında risk yüksektir. Kondom kullanımı yeterli koruma sağlamaz. Çünkü infekte labium, skrotum ve anal dokulardan da bulaşabilir. Seksüel aktivitede yaş önemli bir belirleyici faktördür (43,44).
Çoğu servikal kanser, endoserviksin kolumnar epiteli ile ektoserviksin skuamöz epiteli arasındaki skuamo-kolumnar bileşkede görülür. Bu bölgede sürekli bir metaplazi süreci vardır. En fazla metaplastik aktivite ise puberte ile ilk gebelik arasındadır ve menopozdan sonra azalır. HPV infeksiyonu, en çok seksüel aktif genç kadınlarda görülür (44,45). 30 yaştan sonra keskin bir azalma görülür. Bununla beraber serviks kanseri en sık 35 yaş üzerinde görülür. Bu, infeksiyondan sonra yavaş bir ilerleme sürecini gösterir.
İnfeksiyon persistansı en sık, yüksek riskli HPV’lerde görülür ve bu durum kanser gelişiminde belirleyici bir faktördür.
HPV’nin neden olduğu benign lezyonlarda, viral DNA, nükleusta ekstrakromozal olarak yer alır. Yüksek dereceli intraepitelyal lezyonlar ve kanserlerde, HPV DNA genellikle konak genomuna integre olmuştur. Bazı vakalarda epizomal ve integre HPV DNA’ları simultane olarak konak hücrede taşınır (46).
HPV infeksiyonunun çoğu asemptomatik ve geçicidir. Genellikle % 70’i bir yıl içinde, % 91’ i 2 yıl içinde negatif hale gelir (47-49). Yeni bir infeksiyonun ortalama süresi 8 aydır. HPV 16 infeksiyonu servikal kanser gelişiminde en riskli olanıdır. Servikal
kanserlerin yarısından fazlasında izole edilmiştir (50). HPV 16 infeksiyonu diğer türlerden daha uzun süre persiste olmaya meyilidir ama çoğu HPV 16 infeksiyonu 2 yıl içinde saptanamaz hale gelir (47). HPV 18 diğer yüksek riskli virüstür, sadece skuamöz
lezyonlarda değil serviksin glandüler lezyonlarında da bulunmuştur ve serviks kanserlerinin
% 10-12 sinde görülür(49). HPV ‘nin saptanamayan uyku halinde kalması ve yıllar sonra tekrar reaktive olması mümkündür. HPV ile enfekte kadınların yalnız % 10’unda persiste HPV infeksiyonu gelişir (31).
HPV DNA testinin servikal kanser taramasıda kullanımı
Sitolojinin servikal kanser tarama metodundaki başarısına rağmen, sitolojideki kısıtlamalarından dolayı, tarama metodu olarak HPV DNA testi ve sitolojiyi kombine olarak kullanılmasını öneren çalışmalar vardır (51-53 ). HPV infeksiyonlarının çoğu
kendiliğinden geçmekte ve HPV DNA prevalansı 20’li yaş kadınlarda zirve yapıp, artan yaşla birlikte düşmektedir (54,55). Dolayısıyla HPV testi 30 yaş ve üzeri kadınlarda rutin taramalarda kullanılmalıdır (56,57). Kuzey Amerika ve Avrupa’da yapılan tarama
çalışmalarında, 35 yaş ve üzeri kadınlarda CIN 2,3 tesbiti için HPV testinin sensivitesi ve spesifitesi sırasıyla %95 ve %93’ tür (58). ASC-US sitolojili hastalarda sensitivite ve spesifite oranları, sırasıyla %60 ve %97 dir. HPV DNA testi ve sitoloji kombinasyonunu kullanan testlerin hassasiyeti, herhangi birini tek başına kullanan testlere oranla daha yüksektir, iki test kullanıldığında negatif belirleyici değeri % 99-100’dür (58,59).
Hem sitoloji hem HPV testinde negatif çıkan kadınlarda CIN 2,3 gelişme riski 1000’de 1’den daha azdır ve prospektif takip çalışmalarında 10 yıllık sürede CIN 3 geliştirme riski oldukça düşük saptanmıştır (60). Başka bir çalışmaya göre ise 40–50 yaş arası sitoloji ve HPV negatif olan kadınların %2’sinden daha azında, 10 yıllık takip
süresinde CIN 3 veya daha ileri lezyon gelişimi olmuştur (61). Sağlık politikası modelleme çalışmaları, 30 ve üzeri yaşlardaki kadınlarda sitoloji ve HPV test kombinasyonu
kullanılarak yapılan 3 yıllık tarama, yıllık konvansiyonel sitolojiye benzer veya daha iyi fayda sağlamaktadır (62). Dolayısıyla hem sitoloji hem HPV testinde negatif olan kadınlara 3 yıldan önce tekrar tarama yapılmamalıdır. Tarama yapılan populasyonda HPV pozitif çıkan kadınların çoğu servikal sitolojisi negatif çıkacaktır. Kjaer ve ark., 30 ve üzeri yaş grubundan 213.000 kadında, genel HPV pozitif prevalansı % 6.5 ve HPV pozitif olan kadınların %58’inin aynı zamanda normal sitolojiye sahip olduklarını saptamışlardır (60).
Yapılan tarama çalışmalarında populasyonlara göre değişmekle birlikte sitoloji-negatif HPV-pozitif olan kadınlarda tesbit edilmeyen CIN 2,3 riski oldukça düşüktür, % 2,4 - %5,1 arasında değişmektedir (63–67). ALTS’ de ASC-US’lu belirsiz HPV statüsü bulunan kadınların %10,2’sinde kolposkopi eşliğinde yapılan biyopside CIN 2,3 tesbiti yapılmıştır (68). 30 ve üzeri yaş kadınlarda bile, HPV pozitif olan kadınların çoğu takip esnasında HPV negatif olurlar. 6 aylık ortalama takipten sonra Fransada yapılan bir prospektif çalışmada HPV pozitif kadınların % 60’ı HPV negatif hale gelmişlerdir (67).
Bu değerlendirmelere dayanarak, 12. ayda tekrar sitoloji ve HPV testinden oluşan takip, sitoloji-negatif, HPV pozitif olan kadınlara uygulanacak en iyi yönetimdir. Tekrar testlerde HPV pozitif çıkan kadınlara kolposkopi yapılmalıdır, her iki testte de negatif çıkanlarsa tekrar taramalarını 3 yıl sonra yaptırabilirler.
HPV DNA testleri
HPV’nin laboratuar ortamında tam olarak kültürü yapılamadığından tanısı, HPV DNA’yı servikal örneklerde belirleyen moleküler teknolojilere dayanır. Tanıda kullanılan moleküler teknikler 2 çeşittir:
Hibrid Yakalama (hibrid capture) tekniği nükleik asit hedeflerini doğrudan belirler. Bunu yaparken de hedef amplifikasyon yöntemleriyle karşılaştırılabilir oranda duyarlılık sağlayan sinyal amplifikasyonu kullanır. İki tipi vardır. Hibrid Yakalama Tüp(HCT) ve Hibrid
Yakalama II (HCII). HCT tip16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 56 yüksek riskli HPV DNA tiplerini belirler. Mayıs 1995’te FDA onayı almıştır. HCII testi ise daha yeni bir testtir ve Mart 1999’da FDA onayı almıştır. HCT’deki tiplere ek olarak 39, 58, 59, 68’i de
tanıyabilir. Örnek başına 5000 viral kopya veya 1 pikogram HPV DNA belirleyebilir. HCII testi için, örnek materyal HPV DNA’nın salınımı ve denatürasyonunu sağlayan tampon çözeltiye konulur. Daha sonra salınan hedef DNA, RNA-DNA hibridleri oluşturmak üzere spesifik RNA probları ile birleştirilir. Oluşan hibridler, hibridlere özgü özel antikorlar ile solid bir ortam üzerinde yakalanır. Yakalanan hibridler alkali fosfataz ile bağlı antikor parçaları ile karıştırılır.
PCR yöntemi bir genin bir hedef sekansından DNA parçalarının çoğaltıldığı laboratuar temelli bir yöntemdir (69). Böylece spesifik bir genetik sekansın konsantre örnekleri elde edilir. PCR metodu, her HPV tipi için özgül primerler ve Taq polimeraz denilen ısıya dirençli polimeraz kullanılarak özgül hedef DNA sıralarının enzimatik amplifikasyonunu sağlar. Bu teknik hibridizasyon metodlarından çok daha hassastır ve bu testle teorik olarak bir milyon hücrede tek HPV DNA molekülünü tespit etmek mümkündür. Bu metod üç aşamadan oluşur. Bunlar; DNA’nın ekstraksiyonu, HPV ‘ nin DNA’sının amplifikasyonu ve amplifikasyon ürünlerinin gösterilmesidir. PCR metodunda, önce başta fenol kloroform yöntemi olmak üzere çeşitli yöntemlerle DNA elde edilir. Sonra DNA kopyalanması için gereken tekrarlayan ısı değişikliklerinde yapısında değişiklik olmayan termostabil bir Taq polimeraz kullanılarak DNA çoğaltılır. Genomun en iyi korunmuş bölgesi olan L1 bölgesi hedef alınır. Amplifiye edilen DNA jel elektroforezde yürütülür. (70). Jel elektroforezinde tip özgül HPV probları ile hibridize edilir veya amplifikasyon ürünleri tip özgül fragmanlar için kullanılan restriksiyon enzimleri ile kesilerek karakterize edilebilir.
ANORMAL SERVİKAL SİTOLOJİ YÖNETİMLERİ
2006 yılı 18- 19 Eylül tarihlerinde 29 kurum ve profesyonel cemiyeti temsilen 146 temsilci, servikal sitolojisi anormal çıkan kadınların yönetiminde bazı yönergeleri gözden geçirmek için Maryland-Bethesda’da bir araya gelmişlerdir. Adolesanlarda sitolojik
takiplerinin 2 yılda bir yapılması değişikliği kabul edilmiştir. En büyük önem, HSIL’de acil görüntüleme ve müdahale yaklaşımları konusuna verilmiştir. HPV DNA testi, AGC’nin kolposkopi ve endometrial örnekleme ile ilk değerlendirilmesinden sonra AGC tedavisine dahil edilmiştir. 30 yaş ve üzeri kadınların taranmasında HPV DNA testinin servikal sitolojiye ilave olarak kullanılması yolundaki 2004 ara rehberi, çok az değişiklikle kabul edilmiştir.
2001 yönergeleri çeşitli klinik düzenlemelerde hayata geçirildikten sonra bazı alanlarda değişiklik yapılma ihtiyacı açığa çıkmıştır. Bu değişiklikler, özellikle adolesan ve postmenapozal kadın populasyonuna uygulanacak değişikliklerdir. Dolayısıyla 2005 yılında, Amerikan Kolposkopi ve Servial Patoloji Topluluğu (ASCCP) guideline verilerini gözden geçirmeye başlamıştır. Bu çalışma 2006 konsensus konferansı ile
nihayetlendirilmiştir. Bu rapor, sitolojik anormallikler bulunan kadınlara uygulanacak yönetim tavsiyeleri içermektedir. Tamamen aynı sitolojik sonuç, değişik kadın gruplarına göre farklı CIN2, 3 veya kanser riski taşır. Bu özel populasyonlardan birisi, adolesan (20 ve altı yaş grubu) kadınlardır. Bunlarda HPV infeksiyon prevalansı daha üst yaş gruplarına göre daha yüksektir, daha fazla minor sitolojik anormallikler (ASCUS ve LSIL ) görülür, fakat invaziv kanser riski çok düşüktür. Bunun sebebi, HPV infeksiyonlarının büyük çoğunluğu infeksiyondan sonra iki yıl içerisinde kendiliğinden geçmesidir. Dolayısıyla adolesanlarda minor sitolojik anormalliklerde kolposkopi yapılması uygun
bulunmamaktadır. Hamile kadınlarda servikal neoplazi için tek tedavi göstergesi, invaziv kanserdir. Hamilelerde endoservikal küretajın kontrendike olduğuna dikkat edilmelidir.
ASC-US
ALTS ile elde edilen klinik verilere göre, 6 aylık aralıklarla yapılacak tekrar sitolojik inceleme, HPV DNA testi veya yalnız kolposkopik incelemelerin hepsi ASC-US bulunan kadınlara uygulanacak güvenli ve etkili yönetimdir (71). Dolayısıyla 2001 konsensus yönergesi her 3 yaklaşımı da ASC-US’lu kadınlara yönetim olarak kabul etmiştir. 2001 tavsiyelerinin dayandığı bilimsel veriler, geçen 5 yılda yapılan ilave klinik çalışmalar, ALTS verilerine yapılan ilave analizler ve yayınlanan çalışmalar, yapılan
metaanalizlerle daha da kuvvetlenmiştir. Sıvı bazlı sitoloji kullanılırsa, sonrasında gerekirse HPV DNA testi çalışılabilir. Bu yaklaşım, kadınların test için ofis veya kliniğe tekrar gelmeleri ihtiyacını ortadan kaldırır. Tek başına kolposkopi incelemesi bazı lezyonları kaçırabildiğinden, kolposkopi yapılan ve CIN2, 3 olmadığı tesbit edilen kadınlara ilave takip yapılmalıdır. Sitolojinin HPV testi ile birleştirilmesi hassasiyeti artırmamış,
spesifiteyi düşürmüştür (72). Yüksek risk (onkojenik) HPV türleri için DNA testi, tekrar servikal sitolojik test, veya kolposkopinin hepsi 20 yaş üzeri ASC-US bulunan kadınlarda yönetim yaklaşımlarıdır. HPV negatif olan ASC-US lu kadınlar 12 ayda tekrar sitoloji testi yapılarak takip edilebilir. HPV DNA pozitif olanlara LSIL bulunan kadınlarla aynı şekilde kolposkopik muayeneye sevkedilmelidir. ASC-US lu HPV DNA pozitif olup, CIN teşhisi yapılmayan kadınlarda kolposkopi sonrası yönetim, 12. ayda DNA testi veya 6 ve 12.
aylarda tekrar sitolojik testlerdir. HPV DNA testlerinin 12 aydan daha kısa süreli zaman aralıklarında yapılması tavsiye edilmez. ASC-US bulunan kadınların yönetiminde tekrar sitoloji testleri uygulandığında bu sitoloji testlerinin, 2 test sonucu intraepitelyal lezyon veya malignite negatif çıkana kadar 6 aylık zaman aralıklarıyla tekrar edilmesi tavsiye edilir. Tekrar testte ASC-US veya daha yüksek anormallikler çıkan kadınlara kolposkopi tavsiye edilir. 2 kez yapılan smearde intraepitelyal lezyon veya malignite negatif sonucu alındıktan sonra kadınlar rutin sitolojik taramaya dönebilirler.
Endoservikal örnekleme, lezyon teşhisi yapılmayan ve yetersiz kolposkopi
durumunda tercih edilir. HPV DNA pozitif olanlara LSIL bulunan kadınlarla aynı şekilde kolposkopik muayeneye sevkedilmelidir.
AS C US Y Ö NE T İMİ
K olposkopi
HP V D NA T esti T ekrar S itoloji
(6‐12 ay sonra)
Her iki tes t
neg atif ≥A S C
C IN (‐)
HP V C IN
bilinmiyor HP V (+)
T ekrar s itoloji
H P V (+ ) H P V (‐)
T ekrar s itolo ji
HP V Neg atif
≥AS C v eya HP V (+)
R utin tara ma T ekrar kolpos kopi
R utin
T arama ASCCP Klavuzuna
göre yönetim
Sitoloji ( 6-12 ay sonra) veya
HPV Testi (12 ay sonra)
Tablo 4: ASCUS yönetimi
Adelosanda ASC-US yönetimi
ASC-US bulunan kadınlarda yıllık sitolojik test yapılarak takip yapılması tavsiye edilmektedir. 12 aylık takipte, tekrar sitolojisinde sadece HSIL veya daha yüksek
adolesanlar kolposkopiye gönderilmelidir. 24 aylık takipten sonra ASC-US veya daha yüksek servikal sitolojili adolesanlar kolposkopiye gönderilmelidir. ASC-US bulunan
adolesanlara HPV DNA testi ve kolposkopi kabul edilmemektedir.
Adolesanlarda A S CUS ve LSIL
Y önetimi
T ekrar S itoloji (12 ay sonra)
<HSIL ≥HSIL
Negatif
Rutin tarama
T ekrar s itoloji
≥ASC Kolposkopi
Tablo 5: Adelosan kadınlarda ASCUS veya LSIL yönetimi
İmmünsuprese ve Postmenopozal Kadınlarda ASC-US yönetimi
ASC-US bulunan İmmünsuprese ve postmenopozal kadınlara uygulanacak yönetim, genel populasyon içindeki kadınlarla aynı olmalıdır.
Hamile Kadınlarda ASC-US yönetimi
ASC-US bulunan 20 yaş üzeri hamile kadınlara uygulanacak yönetim,
kolposkopinin doğumdan 6 hafta sonrasına ertelenmesi dışında, hamile olmayan kadınlarda tarif edilenle aynıdır. Hamile kadınlarda endoservikal küretaj kabul edilemez.
ASC- H Yönetimi
ASC-H bulunan kadınlarda tavsiye edilen yönetim, kolposkopiye göndermektir.
CIN 2 ve 3 tanımlanmayan kadınlarda 12 aylık HPV DNA test takibi veya 6 ve 12 aylık sitolojik test kabul edilebilir. Sonraki testlerde HPV DNA pozitif çıkan ve tekrar sitolojik testlerde ASC-US veya daha yüksek anormal sitoloji bulunan kadınların kolposkopiye sevkedilmesi tavsiye edilmektedir. HPV DNA testi negatif veya 6. ve 12. ayda yapılan
sitolojik testler de intraepithelyal lezyon veya malignite negatifse rutin sitolojik taramaya dönülmesi tavsiye edilmektedir.
AS C -H Y Ö NE T İMİ
Kolposkopi
CIN (-) CIN2-3
≥ASC veya HPV (+)
Rutin tarama T ekrar s itoloji
(6-12 ay sonra) HPV DNA Testi (12 ay sonra)
Negatif
ASCCP Klavuzuna göre yönetim
Kolposkopi
Tablo 6: ASC-H yönetimi
LSIL Yönetimi
LSIL sonucu, HPV infeksiyonunun iyi bir indikatörüdür. Son yapılan
metaanalizlerden birisinde, LSIL olan kadınlar arasında onkojenik HPV DNA pozitif olma oranı hesaplamalarının %76.6 olduğu şeklindedir (73 ). LSIL olan kadınlarda ilk
kolposkopide CIN 2 veya daha yüksek prevalans oranı %12 – 16 civarındadır (74).
ALTS verileri LSIL olan kadınlarla ASC-US olan yüksek risk HPV DNA pozitif olan kadınlarda CIN2 ve 3 riskinin aynı olduğunu göstermektedir (71). Bu veriler, postmenapozal kadınlar gibi özel populasyonlar dışında her iki grup kadına uygulanacak yönetimin benzer olduğunu göstermektedir.
Özel populasyonlar hariç, LSIL bulunan kadınların yönetiminde kolposkopi tavsiye edilmiştir. Lezyon teşhisi yapılmayan hamile olmayan kadınlarda ve yetersiz kolposkopi olan kadınlarda endoservikal örnekleme tercih edilir. CIN2, 3 teşhisi yapılmayan LSIL sitoloji bulunan kadınlarda yönetim, 12 ay sonra HPV testi, veya 6 ve 12. aylarda servikal sitolojinin tekrarlanmasıdır. HPV DNA testi negatifse veya iki kez tekrarlanan sitolojik
testler intraepithelyal lezyon veya malignite negatifse rutin sitolojik taramaya dönülmesi tavsiye edilir. HPV DNA testinin pozitif çıkması veya tekrar sitolojilerden birisi ASC-US veya daha yüksek çıkmışsa, kolposkopi tavsiye edilir. Histolojik olarak CIN teşhis
edilmediği durumlarda LSIL bulunan hastalarda diagnostik eksizisyonal veya ablatif uygulamalar kabul edilemez.
LSIL Y Ö NE T İMİ
Kolposkopi
CIN (-) CIN2-3
≥ASC veya HPV (+)
Rutin tarama T ekrar s itoloji
(6-12 ay sonra) HPV DNA Testi (12 ay sonra)
Negatif
ASCCP Klavuzuna göre yönetim
Kolposkopi
Tablo 7: LSIL yönetimi
Adolesanlarda LSIL yönetimi
LSIL bulunan adolesanların takibinde yıllık sitolojik test tavsiye edilir.12 aylık takipte, sadece HSIL saptanan adolesanlar kolposkopiye sevkedilmelidir. 24 aylık takipte, ASC-US veya daha yüksek olanlar kolposkopiye sevkedilmelidir. LSIL bulunan
adolesanlarda HPV DNA testi kabul edilemez.
Postmenapozal Kadınlarda LSIL yönetimi
LSIL bulunan postmenapozal kadınlarda yönetim HPV DNA testi, 6 ve 12. aylarda tekrarlanan sitolojik testler ve kolposkopiyi içermektedir. HPV DNA testi negatifse veya kolposkopide CIN teşhis edilmemişse, 12 ayda tekrar sitoloji tavsiye edilir. HPV DNA testi pozitifse, veya tekrarlanan sitolojide ASC-US veya daha yüksek sitolojik anormallik
saptanıyorsa, kolposkopi tavsiye edilir. Birbiri ardına yapılan iki sitoloji testi intraepithelial lezyon veya maligniteye negatifse, rutin sitolojik taramaya dönülmesi tavsiye edilir.
Hamilelerde LSIL yönetimi
LSIL sitoloji bulunan hamile kadınlara kolposkopi tercih edilir. Hamile kadınlarda endoservikal küretaj kabul edilemez. Başlangıç kolposkopisi postpartum döneme ertelenir.
Sitolojik, histolojik veya kolposkopik olarak CIN 2, 3 şüphesi taşınmayan veya ilk
kolposkopide kanser görülmeyen hamilelerde doğum sonrası takip yapılması tavsiye edilir.
Bu kadınlara hamilelik süresince ilave kolposkopik ve sitolojik incelemeler kabul edilemez.
HSIL Yönetimi
ABD laboratuvarlarında ortalama HSIL rapor edilme oranı % 0,7’dir (75). HSIL oranı yaşa göre değişmektedir. ABD’de bir merkezde 20–29 yaş arası kadınlarda HSIL oranı % 0.6 iken 40- 49 yaş arası grupta %0.2, 50–59 yaş arası grupta % 1 çıkmıştır (76).
Sitolojide HSIL bulgusu önemli servikal hastalıklar bakımından yüksek risk taşımaktadır.
Kolposkopik biyopside, smearinde HSIL bulunan kadınların % 53–66 sında CIN 2–3 saptanır ve ayni hastalarda LEEP kullanılarak yapılan değerlendirmede % 84 – 97’sinde CIN 2–3 tanısı konulmuştur (74). HSIL bulunan kadınların yaklaşık % 2 sinde invaziv kanser vakası görülür (77).
HSIL bulunan kadınlarda dikkate değer derecede CIN 2 -3 riski ve HPV DNA pozitif prevalansı bulunmaktadır. Bu nedenle HPV testi veya sitoloji yerine direkt kolposkopi önerilmelidir. Kolposkopi belirli miktarda CIN2, 3 lezyonlarını
kaçırabileceğinden, HSIL bulunan bir kadında yapılan kolposkopide CIN2, 3 bulgusuna rastlanmaması, CIN2, 3 lezyonlarının bulunmadığı anlamına gelmemelidir. Sonuç olarak, HSIL bulunan kadınların çoğu nihayetinde LEEP ve benzeri yöntemlerle tedavi görürler.
Bu yüzden çoğu yayınlarda, HSIL bulunan kadınlara, başlangıç yönetimi olarak (gör ve tedavi et) yaklaşımı savunulmaktadır. Özellikle adolesanlarda ve genç yetişkinlerde çoğu CIN 2, 3 lezyonlarının kendiliğinden gerilediği hatırda tutulmalıdır.
Özel populasyon dışında kalan HSIL bulunan kadınlara acil LEEP kabul edilebilir.
Histolojik olarak CIN 2,3 tanısı konulmadığında, LEEP veya 6 aylık aralıklarla 1 yıl boyunca kolposkopik ve sitolojik takip kabul edilebilir, ikinci durumun tercih edilmesi halinde kolposkopik gözlem tatmin edici ve endoservikal örnekleme negatif olmalıdır.
Sitolojik ve kolposkopik gözlem seçilmişse, tekrar HSIL sitolojik sonuç bulgusu olan
kadınlara LEEP tavsiye edilir. Bir yıllık gözlemden sonra iki tekrar testte intraepitelyal lezyon veya malignite negatif çıkan kadınlar rutin sitolojik taramaya dönebilir.
Hamileler gibi özel populasyon dışındaki kolposkopik incelemeleri yetersiz saptanan HSIL li kadınlara, LEEP tavsiye edilir.
HSIL Y ÖNE T İMİ
Kolposkopi
CIN (-) CIN2-3
HSI
ASCCP Klavuzuna göre yönetim Yetersiz
Kolposkopi
Yeterli Kolposkopi LEEP
Matery ali tekrar incele
Tanıda değişiklik
LEEP 6 ayda bir Kolposkopi
veya Sitoloji
LEEP Diğer
sonuçlar Negatif
Sitoloji
Rutin Tarama
Tablo 8: HSIL yönetimi
Adolesan Kadınlarda HSIL yönetimi
HSIL bulunan adolesan kadınlara kolposkopi tavsiye edilmektedir. Adolesan kadınlarda gör ve tedavi et kabul edilemez. Histolojik olarak CIN2, 3 teşhisi yapılmazsa, 6 aylık aralıklarla 24 ay boyunca hem kolposkopi hem sitoloji kullanılarak yapılan bir gözlem tercih edilir, kolposkopik incelemenin tatmin edici ve endoservikal örneklemenin negatif olması gerekir. HSIL; CIN 2 ve 3 teşhisi yapılmadan 24 ay boyunca kalırsa LEEP tavsiye edilir. İki tekrar smearinde “intraepitelyal lezyon veya malignite negatif’’sonucu çıktıktan sonra adolesanlar ve kolposkopik anormallik bulunmayan genç kadınlar rutin sitolojik taramaya dönebilirler. Kolposkopi yetersizse veya endoservikal değerlendirmede CIN teşhisi yapıldığında HSIL bulunan adolesan kadınlara LEEP tavsiye edilir.
Hamilelerde HSIL yönetimi
HSIL bulunan hamile kadınlara kolposkopi tavsiye edilir. HSIL bulunan hamile kadınların kolposkopik değerlendirmelerinin hamilelikle kolposkopik değişimlerde
