SERVÝKS KANSERÝ VE HPV AÞILARI

Genel Görüþler

Serviks kanseri tüm dünyadaki kadýn kanserlerinin meme ve rektum kanserinden sonra 3. sýklýkta görülenidir.

Geliþmekte olan ülkelerde 2. sýklýkta görülür iken, geliþmiþ ülkelerde tarama programlarýnýn baþarýlý uygulamalarý nedeniyle 6. hatta bazý ülkelerde 10. sýraya inmiþtir.

Dünyada her yýl yaklaþýk 400.000-500.000 yeni serviks kanseri saptanýr ve bunlarýn 190.000 tanesi ölümle sonuçlanýr. Ölümlerin de %78’i geliþmekte olan ülkelerde görülmektedir^(1,2). Bu veriler serviks kanserinde tarama programlarýnýn ne kadar önemli olduðunu göstermektedir.

Serviks kolay ulaþýlabilir bir organ olduðundan, bu organýn kanserlerinde Papanicolau (Pap) smear sayesinde erken taný yapýlabilmekte ve prognoz anlamlý ölçüde iyileþtirilmektedir. Servikal kanserli hastalarýn ortalama taný alma yaþý 51’dir. Bu hastalýkta iki tane pik vardýr;

birincisi 35-59, ikincisi ise 60-64 yaþ civarýdýr. Daha önce hiç Pap smear yaptýrmamýþ bir kadýnda yaþam boyu serviks kanserine yakalanma riski 1/100’dür. A.B.D. gibi geliþmiþ ülkelerde kadýnlarýn % 85’i yaþamlarý boyunca en az bir kez Pap smear yaptýrýrken az geliþmiþ ülkelerde bu oran sadece % 5’dir⁽³⁾.

Ý S T A T Ý S T Ý K L E R Ý N E N G Ü Ç L Ü TUTULDUÐU A.B.D.’DE YAKLAÞIK OLARAK YILDA 16.000 YENÝ ÝNVASÝV SERVÝKAL KANSER OLGUSU TANI ALMAKTA VE BU HASTALIKTAN 5.000 ÖLÜM BEKLENMEKTEDÝR.

2006 yýlýnda tarama programlarýnýn baþarýsý nedeniyle beklenen yeni vaka sayýsý 9.710, beklenen hastalýktan ölüm ise 3.700’e düþmüþtür⁽⁴⁾. Ýnsidans bir bölgeden diðerine deðiþmekte ve kýrsal bölgelerde büyük þehirlere oranla daha azdýr. Servikal kanser sýklýðý Norveç ve Ýsveç'te A.B.D.’ye oranla daha düþüktür. Globocan 2002 rakamlarýna göre Türkiye’de beklenen serviks kanseri olgusu yýlda 1.364 ve buna baðlý ölüm sayýsý 726’dýr.

Ülkemizde T.C. Saðlýk Bakanlýðý Kanserle Savaþ Dairesi Baþkanlýðý’nýn gayretleriyle son yýllarda kanser istatistikleri önemli ölçüde deðerlendirilebilir hale gelmiþtir. Kanserle Savaþ Dairesi Baþkanlýðý’nýn 8 ildeki verilerine göre serviks kanseri 2003 yýlý için kadýn kanserlerinde 9. sýradadýr.

Ancak çok eþli iliþki ve adölesan gelin oranýnýn 2003 yýlý itibariyle %12 olduðu düþünülürse; Türkiye, gerçek serviks kanseri rakamlarýný 20-30 yýl sonra verebilecektir.

Etyoloji ve Epidemiyoloji

Serviks kanseri; düþük sosyoekonomik gruplardaki kadýnlarda daha sýktýr, Human Papilloma Virus (HPV) enfeksiyonu, ilk koitusun erken yaþta olmasý, çoðul seksüel partnerle iliþki, sigara kullanýmý, yüksek parite, steroid kullanýmý, genetik yapý, immünsüpressyon ve klamidiasis gibi diðer vaginal enfeksiyonlarla iliþkilidir ve sýklýkla seksüel yolla (genitogenital, kutaneokutaneal, manuelogenital, orogenital) bulaþýr; ancak nadir de olsa anneden yenidoðana geçebilir. Diðer seksüel geçiþli hastalýklardan farklý olarak kutaneokutaneal geçiþ (skrotovulvar temas) dolayýsýyla prezervatiflerin koruyuculuðu sýnýrlýdýr. Havlu, havuz, deniz v.b. gibi ortamlardan geçiþ gösterilememiþtir.

KADINLARIN %80’Ý YAÞAMLARININ HERHANGÝ BÝR ANINDA HPV ÝLE ENFEKTE OLUR(4).

Skuamöz hücreli kanserlerin %95’inde, adenokarsinomlarýn da %90’ýnda HPV DNA pozitif bulunmuþtur. Yüksek riskli onkojenik HPV tipleri; HPV 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51, 39, 68, 73, 82 olup HPV DNA testi yapýldýðýnda bu tiplerden herhangi birinin (tip ayýrmadan) varlýðýna bakýlmaktadýr.

Bu yüksek riskli onkojenik HPV tiplerinden HPV 16 daha çok skuamöz hücreli karsinomdan, HPV 18 ile HPV 45 ise daha çok adenokarsinomdan sorumludur⁽⁵⁾. Yüksek riskli HPV tipleri ayrýca; vulva, vajen, orofarinks, anus ve penis kanserlerinden de sorumlu gösterilmektedir.

Düþük riskli HPV tiplerinden HPV 6 ve 11 ise genital siðillerle iliþkilidir. Ülkemizde genital siðillerin insidans ve prevalansý bilinmemektedir.

Ülkemizde bazý önemli jinekolojik onkoloji kliniklerinin verilerine bakýldýðýnda sadece %2.5 civarýnda erken evre serviks kanseri yakalanabilmektedir. Geri kalan tüm olgular ileri evre olgulardýr. Bunda temel sorun; yukarýda bildirildiði gibi serviks kanserli olgularda sadece bir smear alýnmasýnýn son beþ yýlda geri kalmýþ ülkelerde %5 olduðu gerçeðidir⁽³⁾. Patogenez ve Geliþim Öyküsü

Normal bir serviks HPV enfeksiyonuna maruz kaldýktan sonra; öncelikle ona baðlý enfeksiyöz deðiþiklikler görülür.

HPV ilk cinsel temasta kolayca bulaþabilir^(6,7). Bu deðiþiklikler spontan normale geri dönebileceði gibi düþük grade’li servikal intraepitelyal lezyon’a (LGSIL) dönüþebilir. LGSIL olgularýnýn % 60’ý 2-3 yýl içerisinde spontan gerileyerek normale dönebilir. Ancak % 15’i 3- 4 yýl içerisinde ko-karsinojenlerin de etkisiyle ilerleyerek yüksek grade’li servikal intarepitelyal lezyona (HGSIL) dönüþebilir. HGSIL’lerin % 30-70 kadarý tedavi edilmedikleri takdirde 10 yýl içerisinde invaziv kansere dönüþebilir.

HPV DNA; servikal hücrelerde viral onkojenler olan E6 ve E7’nin upregülasyonuna neden olur ve bu onkoproteinler hücre siklus kontrolunu bozar. Ayrýca E6 ve E7 onkoproteinleri major tümör supressör genler olan p53 ve Rb’un görev yapmasýný engellerler. Böylece HPV’e baðlý hücre ölümsüzlüðü ve transformasyonu meydana gelir.

Sonuçta kontrollü hücre ölümü (apoptozis) mekanizmasý çalýþamayan ve transforme olan hücrelerden invaziv serviks kanseri geliþir^(8,9).

Tarama Programlarý

Servikal kanser tarama programlarý ikincil koruma araçlarýdýr. Ýyi çalýþan geliþmiþ ülkelerde bir kadýn yaþamý boyunca en az 7 Pap smear aldýrmaktadýr. Ülkemizde T.C.

Saðlýk Bakanlýðý’nýn ulusal tarama programý henüz yoktur.

Ancak tarama politikalarý belirlenmiþ, halen 55 ilde çalýþmakta olan kanser erken teþhis ve tarama merkezleri, yýl sonuna kadar 81 ilde faaliyete geçmiþ olacaktýr. Ülkemiz tahmini patolog sayýsý 1000 civarýndadýr her tür çalýþmayý býraksalar bile günde 20-25 smear bakabileceklerinden hedef kitleyi taramak mümkün görülmemektedir. Bunun için; hedef kitle olarak 35 yaþ seçilip en az bir kez taranmasý, sitoteknisyen yetiþtirilmesi gibi önemli sorunlar aþýlmaya çalýþýlmaktadýr. Tüm dünyada HPV DNA testinin içerisinde bulunduðu tarama programlarý gündeme gelmektedir^(10,11).

Birincil Korunma Olarak HPV aþýlarý

Bugün için HPV aþýlarý; serviks kanserinden tüm Dünya’da en çok sorumlu olan HPV 16 ve 18 tiplerine karþý korunma saðlamak için üretilmiþtir. Dünya’da iki önemli ilaç firmasýnýn iki farklý aþýsý vardýr. FDA tarafýndan da kabul edilen ilk aþý MSD firmasýnýn quadrovalan (HPV 6, 11, 16 ve 18 tiplerine karþý suþ içerir) Gardasil® aþýsýyla, GSK firmasýnýn bivalan (HPV 16 ve 18 tiplerine karþý suþ içerir) Cervarix® aþýsýdýr. Her iki aþýnýn da servikal preinvaziv lezyonlarý %100’e yakýn koruduðu gösterilmiþtir^(12-15). HPV enfeksiyonunu ve sonuçta serviks kanseri geliþimini önleyen aþýlar, ideal olarak HPV kapsid (dýþ kýlýf) bölümüne ait proteinler içermelidir, çünkü konaðýn baðýþýklýk sistemi bu antijenleri tanýr. HPV virüsünün kapsidi iki ana proteinden oluþur: L1 ve L2 proteinleri. L1, virüs kapsidinin baþlýca bileþeni olup, virüs kýlýfýnýn %90-95’ini oluþturur (ve ileri derecede immünojeniktir). L1’e karþý oluþan antikorlarýn HPV enfeksiyonuna karþý korunmada önemli rol oynadýðý saptanmýþtýr. Ancak doðal enfeksiyonlarla baðýþýklýk saðlanmasý gösterilememiþtir. Aþýlarla oluþturulan antikor düzeyleri hem HPV 16 hem HPV 18’de Gardasil®

için 5 yýlýn sonunda, Cervarix® için 6.4 yýlýn sonunda hala doðal enfeksiyon düzeylerinin 8-9 katýdýr. Bu deðerler nedeniyle bugün için rapel doz gereksinimi görülmemektedir^(12-16).

Aþýda temel hedef seksüel aktivite baþlamadan hedef kitlenin aþýlanmasýdýr. Hedef kitle olarak 9-26 yaþ grubu içerisinde deðiþik ülkelerde deðiþik uygulamalar vardýr.

Türkiye’de bu konuda oluþturulmuþ çalýþma grubu (Türk Servikal Kanser Çalýþma Grubu=Turkish Cervical Cancer Work Group) hedef kitle olarak 11-12 yaþ kýz grubunu, yakalanan aþýlama (catch-up group) için 13-26 yaþ kýz grubunu ve kiþisel olarak 55 yaþa kadarki kadýn popülasyonunu belirlemiþtir. Birkaç ülkede erkek aþýlamasý da sözkonusuyken ülkemizde sözkonusu deðildir.

Gardasil® HPV 6 ve 11’e karþý suþ da bulundurduðundan servikal kanser dýþýnda; genital siðillere karþý korumaktadýr.

Cervarix® siðillere karþý korumamaktadýr. Her iki aþýnýn da vulvar ve vaginal preinvaziv lezyonlara karþý koruduklarý da gösterilmiþtir.

Aþýlar HPV 16 ve 18 dýþýnda yapýsal benzerlikleri nedeniyle yüksek riskli onkojenik diðer bazý tiplere karþý da çapraz k o r u m a s a ð l a m ý þ t ý r. C e r v a r i x ® ’ i n k ý s m e n adenokarsinomlardan sorumlu HPV 45’e karþý çapraz korumasý gösterilmiþken Gardasil® için bu gösterilememiþtir. Aþýlar çapraz korumayla birlikte servikal kanser etyolojisinden sorumlu HPV tiplerinin ortalama

%80’ine karþý tam koruma saðlamaktadýrlar.

Uygulamada Cervarix® 0. (ilk aþýlama), 1. ve 6. aylarda;

Gardasil® 0. (ilk aþýlama), 2. ve 6. aylarda yapýlmalýdýr.

Aþýnýn uygulanmasý sýrasýnda bildirilen en önemli yan etkisi baþ dönmesi olup 15 dakika uzanýp dinlendirilebilecek bir ortamda uygulanmalýdýr. Aþý koldan IM verilir, subkutan uygulama için veri yoktur. Diðer aþýlarla birlikte uygulanmalarýyla ilgili veri yoktur. Basit enfeksiyon varlýðýnda uygulanabilir. Transplant planlanan hastalarda transplant öncesi en az iki dozun uygulanmasý uygun olacaktýr.

Aþý uygulamasý öncesi Pap smear alýnmasý, HPV DNA testi yapýlmasý veya smear sonuçlarýnýn normal olmasý gerekmemektedir. Anormal servikal smear sonucu olan hastalara da uygulanabilir. Burada en lüzumsuz senaryo HPV 16 DNA’sý pozitif kiþilerin aþýlanmýþ olmasýdýr ki kapsanan koruma %80-%53=%27 olacaktýr. Sonuçta yine de diðer tiplere karþý koruma saðlanmýþ olacaktýr.

Zaten unutulmamalýdýr ki; aþý tüm HPV tiplerine karþý korumadýðýndan, bazý hanýmlar kullaným sürelerine tam uymayabileceðinden, yukarýda belirtildiði gibi daha önce aþýnýn etkilediði bir tip ile enfeksiyon geçirilmiþ olabileceðinden aþýnýn etkinliði düþebilir. Bu nedenlerle tarama programlarý en az 30-40 yýl daha devam etmelidir.

Gebelikte aþýlarýn kullanýmýyla ilgili veriler kýsýtlýdýr. Bu nedenle; gebelikte baþlanmamalýdýr, aþýlamada ilk doz yapýlýp gebe kalýndýysa doðum sonrasý “0”dan baþlanýp 3 doz yapýlmalýdýr, iki doz yapýldýysa 6. ay dozu için gebelik sonrasý emzirme dönemine býrakýlmalý ve bir yýl içinde yapýlmalýdýr. Emzirme döneminde güvenle baþlanýp yapýlabilir.

Aþý canlý veya ölü virus taþýmadýðýndan virusa ait enfeksiyon veya benzeri istenmeyen etki mümkün deðildir.

Aþý yerinde enjeksiyona baðlý; kýzarýklýk, minimal aðrý, þiþlik bidirilmiþtir. Ayrýca; hafif ateþ, bulantý, baþ dönmesi, göz kararmasý bildirilen yan etkileridir. Bugüne kadar aþýlanan gruplarda görülen; ölümler ve Gullian-Barre sendromlarý aþýyla iliþkili bulunmamýþtýr.

Dr. M. Faruk KÖSE

SSK Ankara Kadýn Hastalýklarý ve Doðum Eðitim Hastanesi Onkoloji Kliniði

KAYNAKLAR

1. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwide incidence of 25 major cancers in 1990. Int J Cancer. 1999 Mar 15;80(6):827-41.

2. Pisani P, Parkin DM, Bray F, Ferlay J. Estimates of the worldwide mortality from 25 cancers in 1990. Int J Cancer. 1999 Sep 24;83(1):18-29.

3. Kuo DY, Goldberg GL. Screening of cervical cancer: where do we go from here?

Cancer Invest. 2003;21(1):157-61.

4. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M. Cancer statistics, 2001. CA Cancer J Clin. 2001 Jan-Feb;51(1):15-36. Erratum in: CA Cancer J Clin 2001 Mar- Apr;51(2):144.

5. Yang BH. Cervical cancer as a priority for prevention in different world regions:

An elevation using years of life lost. Int. J. Cancer. 2004; 109: 418–424.

6. McIntosh N. Human papillomavirus and cervical cancer. JHPIEGO 2000 7. Baseman JG. The epidemiology of human papillomavirus infections. Journal of Clinical Virology. 2005; 32S: S16–S24.

8. Margaret Stanley. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine 24S1 (2006) S1/16-S1/22 2.

9. Suzich J, Ghim S, Palmer-Hill F, White W, Tamura J, Bell J, et al. Systemic immunization with papillomavirus L1 protein completely prevents the development of viral mucosal papillomas. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92(25):11553-11557 10. Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D; 2006 American Society for Colposcopy and Cervical Pathology-sponsored Consensus Conference.

2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. Am J Obstet Gynecol. 2007 Oct;197(4):346-55.

11. Wright TC Jr, Schiffman M. Adding a test for human papillomavirus DNA to cervical-cancer screening.N Engl J Med. 2003 Feb 6;348(6):489-90.

12. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B, Roteli- Martins CM, Jenkins D, Schuind A, Costa Clemens SA, Dubin G; HPV Vaccine Study group. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet.

2006 Apr 15;367(9518):1247-55.

13. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, Chow SN, Apter DL, Kitchener HC, Castellsague X, de Carvalho NS, Skinner SR, Harper DM, Hedrick JA, Jaisamrarn U, Limson GA, Dionne M, Quint W, Spiessens B, Peeters P, Struyf F, Wieting SL, Lehtinen MO, Dubin G; HPV PATRICIA study group. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005 May;6(5):271-8.

14. Villa LL. Overview of the clinical development and results of a quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) vaccine. Int J Infect Dis. 2007 Nov;11 Suppl 2:S17-25

15. Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Paavonen J, Iversen OE, Olsson SE, Høye J, Steinwall M, Riis-Johannessen G, Andersson-Ellstrom A, Elfgren K, Krogh G, Lehtinen M, Malm C, Tamms GM, Giacoletti K, Lupinacci L, Railkar R, Taddeo FJ, Bryan J, Esser MT, Sings HL, Saah AJ, Barr E. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer. 2006 Dec 4;95(11):1459-66. Epub 2006 Nov 21.

16. Harper DM, The Annual Meeting on Women's CancerTM. March 9-12, 2008.

Tampa Convention Center • Tampa, Florida

SERVÝKS KANSERÝ VE HPV AÞILARI

Background

Gonadal hormones could be considered to play a role in the development of some hormone-dependent gynecological cancers.

Breast, endometrium and ovarian cancers are major neoplastic processes that deserves to be investigated. Cervical cancers and childhood/juvenile cancers such as leukemia, lymphoma, neuroblastoma, Wilms’ tumor and osteosarcoma constitute those that remains.

Breast cancer is seen in 1 of 8 women lifetime and 15 % of all breast cancers are detected in women under age 45, so, 1.5-2

% of all women will have breast cancer under age 45. Twenty- five percent of cervical cancers are seen in premenopasual period and 25 % of endometrial cancers are seen under age 40. It is estimated 1 in 250 adults will be childhood cancer survivor by 2010. These clearly show that the periods within some cancers observed and reproductive period could markedly overlap.

Gonadotoxic chemoterapy or radiotherapy are administered not only for cancer but in cases with diseases requiring bone marrow transplantation such as aplastic anemia, leukemia and lymphoma.

Besides, some autoimmune diseases including systemic lupus errythematosus and rheumatoid arthritis and some immunodeficiency diseases may need the chemotherapy be given. Cyclophosphamide as an alkylating agent is used fort his purpose in most of the cases.

Gonadal Damage of Radiotherapy and Chemotherapy Real number of germ cells decrease before and after birth. In the prenatal period, the number of germ cells decrease from 6.8 million to 1-2 million at birth. At puberty, only 300.000 germ cells present and nearly 1000 cells remains at menopause.

Chemotherapy and radiotherapy were shown to cause further decline in the total number of germ cells.

Abdominopelvic irradiation under 20 Gy dose is free from risk to ovary but the dose over 35 Gy, it is detrimental to ovary causing significanlty increased risk of premature ovarian failure (RR:3.27). Total body irradiation in single dose was found to be more harmful compared to fractionated dose. Women older than 40 years old are more vulnerable of the detrimental effect of radiotherapy. Miscarriage rate increeses within 1-year after completion of radiotherapy.

Chemotherapy before conception does not affect the prognosis of pregnancy. Several studies revealed that chemotherapy reduced the ovarian reserve. Alkylating agents inluding cyclophosphamide have the highest gonadotoxic potential which is almost 4-fold risk of ovarian failure. Besides the clinical ovarian failure, several cytotoxic drugs were shown to cause ovarian fibrosis, follicle depletion, lethal chromosomal mutations and induction of aneuploidy not reaching to clinical symptomatology. It must be kept in mind that the regular menses and normal reproduction does not guarantee the ovarian function is normal.

The Effect of IVF on Breast Cancer Risk

Although short-term, increase in serum estradiol and gonadotropin levels were suggested to have increased breast cancer risk in women receiving IVF treatment. However, no clear evidence exists relating possible association between IVF treatment and breast cancer. A more recent metaanalysis included 11 cohort and 4 case-control studies and it demonstrated the RR in cohort studies for breast cancer was 1.06 (p:0.34) and OR in case- control studies was 0.88 (p:0.23). However, another study reported 4 or more multiple cycles may be associated with elevated risk of breast cancer (SIR: 2.0, 95 % CI:1.15-3.27) when a univariate analysis was done, but this association was nonsignificant when multivariate analysis was performed (SIR:1.9, 95 % CI:0.9-3.6). Moreover, literature data on clinical outcome in breast cancer survivors who had subsequent pregnancy compared with those who did not revealed that survival was better or indifferent in breast cancer survivors.

On the other hand, as one study in the meta-analysis demonstrated, there was a transient increase within the 1st year of treatment possibly due to earlier diagnosis or promotion of preexisting cancer lesions.

The Effect of Cytotoxic Treatment on IVF Outcome Ginsburg et al. reported the first series of IVF outcomes in female patients with a prior history of cancer treatment. They reported a total of 69 women undergoing 113 IVF/GIFT cycles after cancer treatment in one partner. The women undergoing IVF after chemotherapy had poorer responses to gonadotropins than did the women with locally treated cancers. The delivery rates tended to be lower in local treatment group (40 %) than the systemic treatment group (13 %). Male factor infertility

were treated well with IVF/ICSI despite the chemotherapy were given prior to IVF. Of note, in one ovarian cancer patient who received IVF treatment, disease recurred within one year of IVF and the patient died.

As a safe procedure, use of tamoxifen or aromatase inhibitors may be considered to trigger ovulation in breast cancer survivors.

In a study investigating tamoxifen versus natural cycle IVF, more mature oocytes and more healthy embryos were obtained, When performed a triple comparison among tamoxifen, tamoxifen plus FSH and letrozole in an IVF setting, more mature oocytes, more embryos and more follicles were obtained in letrozole- induced cycles compared with other arms. After an average 554 days (153-1441) of follow-up hazard ratio of breast cancer recurrence was 1.5 (95 % CI:0.29-7.4).

IVF pregnancies in women with endometrial cancer was reported by almost ten case-studies. All patients were under age 40 and they were treated with standard long protocol IVF or donor oocyte cycle or cryopreserved embryo was transferred. However, one patient had ovarian involvement with adenocarcinoma and another patient had cervical involvement. Even though a few succesful IVF treatments that resulted in pregnancy were reported, progression in some cases were observed, so, IVF treatment without definitive cancer treatment could be life-threatining and should not be offered by physicians to the patients.

Fertility Preservation Options for Female and Male Cancer Several options were recommended with some success. Ovarian transposition was being used for years in patients who needs radiotherapy. GnRH analogs, sex steroids, progesterone, and apoptosis inhibitors are experimental options and are not used in actual medicine. However, cryopreservation of gametes, embryos or ovarian tissues are preferred options for future fertility preservation. Semen and embryo cryopreservations are a routine part of an IVF laboratory functions, however, ovarian/testicular tissue storing or oocyte cryopreservation is not a routine or forbidden by legislations in many countries.

Oocyte cryopreservation is used very limitedly. It is also not suitable for pubertal/prepubertal patients. The success rate is very low, which is 2 % live-birth rate per cryopreserved oocyte.

Limited success is essentially due to sensitivity of oocytes to chilling which is probably due to vulnerable spindle apparatus.

Cryoprotectans may affect the cytoskeleton that results in aneuploidy. Oocytes have hardening of zona pellucida when cryopreserved which requires ICSI. Since the overal success depends on the total number of eggs harvested in one cycle on the other hand, it is not useful option for female fertility preservation.

Ovarian cryopreservation should be considered in patients with cancer or in patients who has illnesses that requires gonadotoxic chemo/radiotherapy, in patients oophorectomy was done for benign reasons such as adenoma or endometriosis and in patients who had familial cancer syndromes that necessitates the ovaries should be removed. It could be performed by autografting (orthotopic or heterotopic) of ovarian tissue, in vitro follicular maturation and IVF or xenografting the ovarian tissue into immunodeficient animals. Clinically useful option is orthotopic ovarian transplantation in which the ovarian tissue hold by strips, is transplanted to the ovary after gonadotoxic treatment. This type of grafting does not require ovulation induction and become more physiologic but it is hard to differentiate the origin of fertilized oocyte because ovarian function could be restored after several months.

Laparoscopic ovarian tissue removal in strips sized of 1-2 mm x 0.5-1.5 cm is ideal. Optimal time to tissue collection is early follicular phase. Tissues should be kept in HEPES medium and transferred with ice coverage. Of note, almost two thirds of follicles are lost during collection, transfer, storing and thawing of ovarian tissue. DMSO, ethylene glycol, and propanediol are suitable options as cryoprotectans but glycerol should not be used for this purpose. Women over age 40 are not apt to ovarian tissue cryopreservation.

Reintroducing malignant cells after transplantation is a real risk and it is recommended that the ovarian tissue be examined histologically before cryopreservation. Leukemia, neuroblastoma, advanced stage breast cancer and genital rhabdomyosarcoma have high risk to involve the ovary. So, ovarian tissue examination carries utmost importance in some histological types of cancers.

Conclusion

1.There is no clear evidence that ovulation induction/IVF increases the risk of recurrence of cancer in general. Ovarian cancer may exacerbate and needs attention!

2.There may be a transient increase in breast cancer incidence within the 1st year of treatment possibly due to earlier diagnosis or promotion of preexisting breast cancer lesions. Aromatase inhibitors might be safe alternative to standard OI/IVF treatments 3.Multipl IVF attempts needs attention !

4.Cryopreservation of embryos and semen are preferred choices while cryopreservation of ovarian/testicular tissue and oocytes are experimental methods for now.

Prof. Dr. Semih KALELÝ

Istanbul University Cerrahpaþa Medical Faculty Department of Obstetrics and Gynecology and IVF Unit

References

1. Oktay K et al. Fertility preservation in berast cancer patients: IVF and embryo cryopreservation after ovarian stimulation with tamoxifen. Human Reproduction 2003;18(1):90-95

2. Pappo I et al: The possible association between IVF and breast cancer incidence Annals of Surgical Oncology 2008;10.1245/s1034-007-9800-2

3. Salhab M et al. In vitro fertilization and breast cancer risk: a review. Int J Fertil Womens Med 2005;50(6):259-66

4. Oktay K. Fertility preservation in breast cancer patients: a prospective controlled comparison of ovarian stimulation with tamoxifen and letrozole for embryo cryopreservation. J Clin Oncol 2005;23(19):4259-61

5. Ginsburg ES et al. In vitro fertilization for cancer patients and survivors. Fertil Steril 2001;75:705-10

ASSISTED REPRODUCTION IN CANCER SURVIVORS

2. GÜNCEL ÜREME ENDOKRÝNOLOJÝSÝ, YARDIMCI ÜREME TEKNÝKLERÝ

KONGRESÝ ve

1. ÜREME TIBBI DERNEÐÝ KONGRESݒNDE SÝZ DEÐERLÝ KATILIMCILARIMIZIN HEM BÝLÝMSEL HEM DE SOSYAL PROGRAM

AÇISINDAN GÜZEL VE VERÝMLÝ BÝR KONGRE GEÇÝRDÝÐÝNÝ UMUYORUZ...

BÝR BAÞKA ORGANÝZASYONDA TEKRAR GÖRÜÞEBÝLMEK DÝLEÐÝYLE.

SAÐLIKLA KALIN

KONGRE TV YAYINDA

2. Güncel Üreme Endokrinolojisi, Yardýmcý Üreme Teknikleri Kongresi ve 1. Üreme Týbbý Derneði Kongresi bilimsel ve sosyal programýn tüm detaylarýný 18-20 Nisan tarihleri arasýnda Kongre TV’den izleyebilirsiniz. Kongre TV yayýnýný Sheraton Otel info kanalý ve kongre merkezinden takip edebilirsiniz.

KONGRE

TV

TEK EMBRYO TRANSFERÝ (SET) UYGULANABÝLECEK HASTANIN SEÇÝMÝ VE BÝLGÝLENDÝRÝLMESÝ

IVF tedavisinde transfer edilen embryo sayýsý ile çoðul gebelik arasýnda reddedilemez bir iliþki vardýr. HFEA’nýn önerisi IVF pratiðinde günümüzde gelinen son noktayý iyi özetlemektedir: ‘‘IVF çocuklarýnýn termde ve saðlýklý tek çocuk olarak doðma haklarý, eSET politikasýnýn rutine sokulmasýyla olanaklýdýr.’’

SET uygulamalarý günümüze kadar yaygýn olarak Ýskandinav ülkeleri, Hollanda ve Belçika’da uygulanmýþtýr. Literatürdeki tecrübe ve bilgi birikimi ile bu konuda gelinen son noktada;

iyi prognozlu hasta grubunda taze SET sonrasý gebelik olmazsa, eklenecek donmuþ SET uygulamasý ile, çoðul gebelik riski elimine edilirken, 2 taze embryo transferi yapýlan sikluslar ile benzer canlý doðum oranlarý saðlanabilmektedir.

Ýyi prognozlu hasta grubunda, implantasyon potansiyeli en yüksek embryonun seçilerek transferi, SET uygulamasýndaki en önemli seçim kriteridir. Burada iyi prognozlu hasta grubunun tanýmlanmasý gereði ortaya çýkar:

Kadýn yaþý < 36, daha önce baþarýsýz IVF denemesinin olmamasý, genellikle ilk siklus olmasý, bazal FSH < 10 IU/l olmasý, elde edilen iyi kalite embryo sayýsý (genellikle en az 2), Tubal infertilite, hidrosalpinks olmamasý Bu konudaki Ýsveç deneyimi dikkate deðerdir. Ender durumlar dýþýnda sadece bir embryo transferi genel politika olarak belirlenmiþtir. Pratikte IVF sikluslarýnýn %70’i SET sikluslarýdýr. En önemlisi; bu konudaki embryolojik deneyim artmýþ ve gebelik oranlarýnda ayný baþarý düzeyleri yakalanýrken, 1999’da % 25 olan ikiz gebelik oraný, 2004’de

% 5’ e düþürülebilmiþtir.

SET uygulamalarýný çiftlerin zor kabullenmesinin altýnda, çoðunlukla çoðul gebelik ve risklerini bilinenden daha hafife alma bilgisizliði yatmaktadýr. Ayrýca bu durumdaki çiftler, SET uygulamasý sonrasý saðlanacak gebelik oranlarý konusunda da karamsardýrlar. Çiftlere iyi bir bilgilendirme ile; çoðul gebeliðin riskleri ve SET’nin baþarýsý anlatýlýrsa, çiftler yeniden SET uygulamayý düþünebilmektedirler.

Gelecekte SET uygulamasý baþarýsýndaki artýþ; embryonun implantasyon potansiyelini en yüksek düzeye çýkaracak embryo kültür ortamlarýndaki geliþmeler, transfer edilecek en iyi embryonun seçilmesinde ve dondurma-çözme prosedürlerinde kullanýlan tekniklerdeki ilerlemeler ile direkt ilgilidir.

Doç. Dr. Muammer DOÐAN

Zekai Tahir Burak Kadýn Saðlýðý Eðitim ve Araþ. Hast.i Yardýmcý Üreme Teknikleri Merkezi