NKUB.A.P.00.10.AR.15.17 nolu proje
KARBAZOL KÖPRÜLÜ BİS-BENZİMİDAZOL SENTEZİ
Yürütücü: Öğr. Gör. Dr. Hakan KANDEMİR
Araştırmacı: Uzman. Dr. İbrahim Fazıl ŞENGÜL
2016
i ÖNSÖZ
Karbazol köprülü mono- ve bis-benzimidazollerin sentezlendiği bu çalışma Namık Kemal Üniversitesi tarafından desteklenen NKUBAP.00.10. AR.15. 17 no’lu araştırma projesi olup, sentez çalışmaları Namık Kemal Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi ve Gebze Teknik Üniversitesi Temel Bilimler Fakültesi, Kimya Bölümlerinde gerçekleştirilmiştir.
Proje kapsamında sentezlenen maddeler ve elde edilen sonuçlar kimyanın saygın dergilerinden olan Synthetic Communications dergisinde yayınlanmıştır.
Bize her türlü destek ve kolaylığı sağlayan Namık Kemal Üniversitesi Rektörlüğüne, Namık Kemal Üniversitesi Bilimsel Araştırma Birimine, birim çalışanlarına, Fen Edebiyat Fakültesi Dekanlığına ve Kimya Bölüm Başkanlığına şahsım ve proje ekibim olarak teşekkürü bir borç bilirim.
Projemiz; ben ve ekibim açısından gurur kaynağıdır.
Dr. Hakan KANDEMİR Namık Kemal Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümü
ii
İÇİNDEKİLER
ÖNSÖZ i
İÇİNDEKİLER ii
ŞEKİL LİSTELERİ iii
ÖZET iv
ABSTRACT v
1.GİRİŞ 1
1.1. Genel Bilgiler 1
2. LİTERATÜR ÖZETİ 3
3. GEREÇ VE YÖNTEM 4
3.1. Karbazol karbaldehitlerin sentezi 4
3.2. Mono-benzimidazollerin sentezi 6
3.3. Bis-benzimidazollerin sentezi 6
4. SONUÇ 7
5. BULGULAR 8
5.1. Deneysel Kısım 8
5.1.1.Genel Bilgiler 8
5.1.2. Deneysel Detaylar 8
5.1.2.1. 9-Etil-9H-karbazol (18) 8
5.1.2.2. 9-Etil-9H-karbazol-3-karbaldehit (19) 8
5.1.2.3. 9-etil-9H-karbazol-3,6-dikarbaldehit (20) 9 5.1.2.4. Mono-benzimidazol (21a-e) bileşiklerinin genel hazırlanma yöntemi 9 5.1.2.5. 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9-etil-9H-karbazol (21a) 9 5.1.2.6. 9-Etil-3-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9H-karbazol (21b) 10 5.1.2.7. 9-Etil-3-(6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9H-karbazol (21c) 10 5.1.2.8. 3-(6-klor-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9-etil-9H-karbazol (21d) 10 5.1.2.9. 9-Etil-3-(6-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9H-karbazol (21e) 11 5.1.2.10. Bis-benzimidazoller (22a-d) bileşiklerinin genel hazırlanma yöntemi 11 5.1.2.11. 3,6-Di(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9-etil-9H-karbazol (22a) 11 5.1.2.12. 9-Etil-3,6-bis(5-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9H-karbazol (22b) 11 5.1.2.13. 9-Etil-3,6-bis(5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9H-karbazol (22c) 12 5.1.2.14. 3,6-Bis(5-klor-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9-etil-9H-karbazol (22d) 12
6. KAYNAKLAR 13
iii ŞEKİL LİSTELERİ
Şekil 1. Biyolojik olarak aktif olan benzimidazol örnekleri 1
Şekil 2. Hoechst 33258 2
Şekil 3. Karbazol 4 bileşiğinin pozisyonları 2
Şekil 4. Reaksiyon şartları: 4N HCI, ısı 3
Şekil 5. Reaksiyon şartları: AcOH, oda sıcaklığı 3
Şekil 6. Reaksiyon şartları: Na2S2O5, DMF 3
Şekil 7. Reaksiyon şartları: PhNO2, ısı 4
Şekil 8. Reaksiyon şartları: a) Raney Ni, H2, aseton; 4 b) nitrobenzen, 150 °C, 8-12 saat
Şekil 9. Reaksiyon şartları: CH3CH2I, KOH, DMSO, oda sıcaklığı 5 Şekil 10.Reaksiyon şartları: a) POCl3, DMF, 80 °C, 12 saat; 5 b) POCl3, DMF, 100 °C, 72 saat
Şekil 11.Reaksiyon şartları: DMF, 100 °C, 8 saat 6 Şekil 12.Reaksiyon şartları: DMSO, 120 °C, 24 saat 7 Şekil 13. Benzimidazol 21a bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu 15 Şekil 14. Benzimidazol 21a bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu 16 Şekil 15. Benzimidazol 21a bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu 16 Şekil 16. Benzimidazol 21b bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu 17 Şekil 17. Benzimidazol 21b bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu 18 Şekil 18. Benzimidazol 21b bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu 18 Şekil 19. Benzimidazol 21c bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu 19 Şekil 20. Benzimidazol 21c bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu 20 Şekil 21. Benzimidazol 21c bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu 20 Şekil 22. Benzimidazol 21d bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu 21 Şekil 23. Benzimidazol 21d bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu 22 Şekil 24. Benzimidazol 21d bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu 22 Şekil 25. Benzimidazol 21e bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu 23 Şekil 26. Benzimidazol 21e bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu 24 Şekil 27. Benzimidazol 21e bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu 24 Şekil 28. Benzimidazol 22a bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu 25 Şekil 29. Benzimidazol 22a bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu 26 Şekil 30. Benzimidazol 22a bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu 26 Şekil 31. Benzimidazol 22b bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu 27 Şekil 32. Benzimidazol 22b bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu 28 Şekil 33. Benzimidazol 22b bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu 28 Şekil 34. Benzimidazol 22c bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu 29 Şekil 35. Benzimidazol 22c bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu 30 Şekil 36. Benzimidazol 22c bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu 30 Şekil 37. Benzimidazol 22d bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu 31 Şekil 38. Benzimidazol 22d bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu 32 Şekil 39. Benzimidazol 22d bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu 32
iv ÖZET
Karmaşık molekül yapısına sahip olup, önemli farmakolojik özellik gösteren alkaloitlerden olan benzimidazoller; doğada bulunmaları ve biyolojik aktivite göstermeleri sebebiyle sentezlenmelerine yönelik çalışmalara gerek duyulan moleküllerdir.
Benzimidazol türevleri; birçok ilacın etkin maddesinde bulunmasının yanında, değişik biyolojik aktivite göstermeleri sebebiyle de çok önemli bir heterohalkalı madde sınıfıdır. Benzimidazol yapılarını içeren maddeler; kansere karşı etki gösterme (imet 3393), mantara karşı etki gösterme, bakteriye karşı etki gösterme ve virüse karşı etki gösterme gibi çok değişik biyolojik aktiviteye sahip olabilmektedirler.
Benzimidazollerin sentezi için birçok yöntem rapor edilmiştir. Bunlardan biriside projede önerilen ve tek basamakta olan aldehit yapısıyla o-fenilendiamin yapılarının reaksiyonudur.
Bu çalışmada; 3-aldehitkarbazol ve 3,6-dialdehit karbazol bileşikleri sentezlenip değişik diamin türevleri ile reaksiyona sokularak mono ve bis-benzimidazol türevleri başarılı bir şeklide sentezlenmiştir. Sentezlenen ürünlerin karakterizasyonu; erime noktası, 1H NMR, 13C NMR, IR, ve MS data bilgilerinin kombine edilmesi ile yapılmıştır.
Anahtar kelimeler: Benzimidazol, bis-benzimidazol, karbazol, kondenzasyon, formilleme
v ABSTRACT
The investigations made on alkaloid synthesis are crucial not only they have highly complex structure and possess important pharmacological properties but also represent diverse biological activities.
Benzimidazole derivatives are an important class of heterocyclic compounds not only to have found diverse therapeutic applications but also display diverse biological activities. Compounds contain benzimidazol motif shows various biological activities such as anticancer (imet 3393), antifungal, antibacterial, antiviral.
Many synthetic approaches have been discovered and reported for the synthesis of Benzimidazoles. One of the important one-step benzimidazole synthesis methods related to this project is the condensation of o-diaminobenzen with aromatic aldehydes.
In this study, the synthesis of carbazole 3-carbaldehyde and 3,6-dicarbaldehyde was succesfully achieved and reacted with o-phenylendiamine derivatives to yield carbazol linked mono- and bis-benzimidazol derivatives. The characterization of products was proceed by a combination of melting point, 1H NMR, 13C NMR, IR and MS spectral data.
Keywords: Benzimidazole, bis-benzimidazole, carbazole, condensation, formilation
1 1. GİRİŞ
1.1 Genel Bilgiler
Azot içeren heterosiklik yapılar, birçok biyolojik aktif molekülün ve alkaloidin yapısında bulunmaları sebebiyle uzun yıllardır yoğun çalışma konusu olmuşlardır. Bu alkaloitler içinde benzimidazol ve karbazol çok çeşitli biyolojik aktiviteleri sebebiyle sentetik olarak önem taşıyan yapılar olup uzun süreden beri bilim insanlarının ilgisini çeken aromatik bileşiklerdir.
Benzimidazol ve benzimidazol türevleri; imidazol halkasının 4. ve 5. pozisyonlarının bir benzen halkası ile kaynaşması sonucu oluşan, azot içeren, heterosiklik yapılar ailesinin çok önemli bir üyesidir. Hem güçlü asidik hem de zayıf bazik özelliğe sahip NH grubuna ve 2 pozisyonunda serbest karbon atomuna sahip olan benzimidazoller tuz oluşturabilme yeteneğine sahiptirler (Spasov, 1999).
Farmasotik ve biyolojik açıdan çok önemli yapılar olan benzimidazollerin ülsere, kansere, değişik mantar hastalıklarına, çeşitli virüslere, hipertansiyona, strese, alerjik hastalıklara karşı tedavi edici olduğu bulunmuştur. İnsan ve hayvanlarda solucan öldürücü etkiye sahip olan Albendazol 1, farmasotik öneme sahip olan benzimidazol bileşiklerine örnek teşkil etmektedir (Spasov, 1999).
Benzimidazol yapısını bünyesinde barındıran bileşiklerden elde edilmiş ilaçlar raflardaki yerlerini almışlardır. Bahsi geçen ilaçlara, şekil 1’de gösterildiği gibi Gastrit asidi için proton pompası inhibitörü olarak görev yapan Omeprazol ve oksiyür’e karşı görev yapan mebendazol 2 örnek olarak verilebilir (Black, 2007)
Şekil 1. Biyolojik olarak aktif olan benzimidazol örnekleri
Bunların dışında benzimidazol türevleri; topoizomeraz I, PARP 1, kinaz Chk2, metalo ve serin proteaz inhibitörleri olarak incelenmiş ve HIV, herpes (HSV-1) and RNA influenza gibi değişik virüslere karşı çok iyi etki gösterdikleri bilinmektedir (Li, 2011).
Birbirine aromatik bir yapıyla bağlı olan bis-benzimidazoller de biyolojik olarak aktivite gösteren değerli alkaloitlerdir. Önemli bis-benzimidazol türevlerinden olan Hoechst 33258 3 (Pibenzimol olarak da bilinir) (şekil 2) adenin/timin baz çifti seçici bileşiğidir ve DNA’nın ikincil oluğuna bağlanır (Baraldi, 2004).
2
Şekil 2. Hoechst 33258
Karbazol ve türevleri sert yapılı, elektrofilik yer değiştirme reaksiyonlarına karşı aktif ve geniş yelpazeli biyolojik aktiviteye sahip olmaları gibi sebeplerden dolayı kimyacılar için oldukça ilgi çekici heterosiklik sistemlerdir (Zhang, 2010). Karbazol 4 bileşiğinin elektrofilik yer değiştirme reaksiyonları için tercih edilen pozisyonu C3’tür.
Bu pozisyonun bir grup ile doldurulması durumunda ise C6 pozisyonu elektrofilik yer değiştirme tepkimeleri için aktif konum haline gelir (şekil 3).
Şekil 3. Karbazol 4 bileşiğinin pozisyonları
Ayrıca, diaril veya heteroaril karbazoller sitotoksik ve anti-platelet aktivite ile ilişkilidir ve potansiyel anti-tümör maddeler olarak cazip moleküller haline gelmektedirler.
Yine, karbazol türevleri, yeni organik, elektro ve fotoaktif malzemelerin sentezlenmesinde önemli bir rol oynayan yapı taşları olarak kullanılmaktadırlar (Wang, 2004; Chang, 2004; Li ve Gao, 2010).
Literatürde bilinen piyrido karbazoller, kinon ve krom karbazoller, pyrano karbazoller, pirol karbazoller, indol karbazoller ve bunların sentetik analogları gibi hetero aril karbazollerin çoğunluğu karbazol ile kaynaşmıs yapıdadırlar. Ancak; literatürde heteroaril ünitesinin karbazol üzerine inşa edilmiş halindeki yapılara çok az rastlanmaktadır ve bu yüzden karbazol eklenmiş hetero aril yapıların sentezlenmesi önem taşımaktadır. Son zamanlarda, karbazol temelli benzimidazollerin kanser aktiviteleri dahil olmak üzere önemli biyolojik aktivite gösterdiği de bildirilmiştir.
(Bakthadoss, 2014; Barbieri, 2006; Ferreira, 2003; Janosik, 2008; Laronze, 2005;
Meesala ve Nagarajan, 2009).
Benzimidazol ve karbazol türevlerinin yukarıda anlatılan değişik ve önemli özellikleri göz önüne alındığında mono ve bis-benzimidazollerin sert yapılı karbazollere bağlanması bu çalışmanın değerini ortaya koymaktadır. Ayrıca; karbazol üzerine inşa edilmiş mono-benzimidazol yapısındaki serbest ve reaktif C6 konumu da, yapının başka tepkimeler açısından değer taşımasına neden olmaktadır (şekil 3).
3 2. LİTERATÜR ÖZETİ
Benzimidazol ve bis-benzimidazollerin sentezlenmesinde birçok yöntem rapor edilmiştir. Şekil 4’de örneklendirildiği gibi; o-fenilendiamin 5 türevlerinin asidik ortamda karboksilik asitlerle 6 olan tepkimelerinden çeşitli benzimidazol 7 türevleri sentezlenmiştir (Chandhrasekar, 2012).
Şekil 4. Reaksiyon şartları: 4N HCI, ısı
Şekil 5’te gösterildiği gibi o-diaminobenzenin 5a uygun bir imin ester 8 (trikloroasetamid) ile reaksiyonu asetik asit içerisinde ve oda sıcaklığında gerçekleştirilerek benzimidazol 9 elde edilmesi mümkündür (Holan, 1967).
Şekil 5. Reaksiyon şartları: AcOH, oda sıcaklığı
Benzimidazol 12 bileşiğinin sentezi şekil 6’da gösterildiği gibi o-fenilendiamin 10 ile aldehit 11 arasındaki kondenzasyonun sodyum metabisülfit varlığında ve DMF içerisinde olduğu rapor edilmiştir (Suheyla, 2004).
Şekil 6. Reaksiyon şartları: Na2S2O5, DMF
Benzer şekilde, şekil 7’de gösterildiği gibi o-fenilendiamin 5a ve aldehit 13 bileşiklerinin nitro benzen içerisinde ısıtılmalarıyla benzimidazol 14 elde edilmiştir (Mann, 2007).
4
Şekil 7. Reaksiyon şartları: PhNO2, ısı
Bis-benzimidazol ve türevleri için birçok sentetik yöntem geliştirilmiştir. Bu yöntemler içerisinde dikkat çeken bir yöntem olan diamino bileşiğinin aldehit grubu içeren bileşikle reaksiyonu sonucu elde edilen bis-benzimidazol yapısıdır. Şekil 8’de gösterildiği gibi; 3,3’-dinitro-4,4’-diaminobifenil 16 bileşiğinin Raney Nikel katalizörlüğünde hidrojen gazı varlığında indirgenmesiyle elde edilen 3,3’,4,4’- tetraaminobifenil 16 bileşiğinin, nitrobenzen içerisinde benzaldehit türevleri ile argon gazı altında ve 150 °C deki reaksiyonu sonucu bis-benzimidazol 17 elde edilmiştir (Mann, 2007).
Şekil 8. Reaksiyon şartları: a) Raney Ni, H2, aseton; b) nitrobenzen, 150 °C, 8-12 saat
3. GEREÇ VE YÖNTEM
3.1. Karbazol karbaldehitlerin sentezi
Karbazol karbaldehitlerin sentezlenmesi için ticari olarak elde edilebilen karbazol bileşiğinden çıkış yapılarak önce NH grubunun koruma altına alınması ve sonrasında formilleme işleminin gerçekleşmesi sağlandı. Karbazol 4, dimetilsülfoksit (DMSO) ve potasyum hidroksitten (KOH) oluşmuş bazik çözeltinin içinde 3 saat boyunca oda sıcaklığında karıştırıldı ve hedeflenen N-etil karbazol 18 bileşiğinin sentezi
5
gerçekleştirildi. Madde 18 kromatografik saflaştırma işleminden sonra %86 verimle elde edildi (şekil 9).
Şekil 9. Reaksiyon şartları: CH3CH2I, KOH, DMSO, oda sıcaklığı
Sentezi başarıyla gerçekleştirilen bileşik 18 “Vilsmeier-Haack formilasyonu” yöntemi ile formillendi ve sonuçta ince tabaka kromatografisinde (TLC) başlangıç maddesinin kaybolduğu ve yeni iki farklı ürünün oluştuğu gözlendi (şekil 10). Silika jel ile yapılan başarılı kromatografik ayırma işleminden sonra elde edilen ürünlerin karbazol-3- karbaldehit 19 ve karbazol-3,6-dikarbaldehit 20 oldukları 1H NMR ile anlaşıldı. 20 bileşiğinin 1H NMR datası incelendiğinde; yapının simetrik olmasından dolayı görülmesi gereken altı adet hidrojen pikinin tamamı 1H NMR datasında mevcut idi.
Özellikle 10.14 ppm de görülen CHO ya ait olan singlet pik ve 1.52 ppm ve 4.47 ppm deki sırasıyla metil ve etil gruplarına ait pikler 20 bileşiğinin sentezlendiği göstermekte idi.
Şekil 10.Reaksiyon şartları: a) POCl3, DMF, 80 °C, 12 saat; b) POCl3, DMF, 100 °C, 72 saat
Reaksiyon 24-72 saat arası zaman dilimi içerisinde ve aşırı POCI3 kullanılarak gerçekleştirildi. Reaksiyonda istenen ürüne göre reaktif ve zaman ayarlamasının yapılabildiği anlaşıldı. Örneğin; istenen 19 ürününün fazla olması ise (1:3) oranında bileşik 18 ile POCl3 tepkimeye sokuldu ve reaksiyon 24 saat 80 °C de devam ettirilerek %60 oranında 19 elde edilmesi sağlandı. Aldehit 20 bileşiğinin fazla olması istendiğinde ise (1:9) oranında bileşik 18 ile POCl3 tepkimeye sokulup, reaksiyon 72 saat süre ile 100 °C de geri soğutucu altında ısıtıldı ve %58 oranında 20 elde edildi
6
(şekil 10). Reaksiyon esnasında oluşan ve kromatografik ayırma ile tam olarak uzaklaştırılamayan safsızlık ürünleri, 19 bileşiğinin etanolden yeniden kristallendirilmesi ve 20 bileşiğinin sıcak metanol içinde kaynatılıp süzülmesi ile başarılı bir şekilde bertaraf edildi.
3.2. Mono-benzimidazollerin sentezi
Çalışma için gerekli aldehitlerin sentezlendikten sonra oksidatif dehidrojenasyon reaksiyonuna göre o-fenilendiaminlere tepkime vermeleri sağlanarak istenen benzimidazoller sentezlenmesi amaçlandı. Ancak; çift taraflı kondenzasyon tepkimesi denenmeden önce tek taraflı kondenzasyon tepkimesi denenerek, zaman ve deneyim kazanılması amaçlandı. Ayrıca; bu denemenin çalışmaya genişlik ve zenginlik katacağı düşünüldü. Bu doğrultuda; aldehit 19 bileşiği ile o-fenilendiamin türevleri 5a-e saf ve iyi verimli bir reaksiyon gerçekleşmesi için; etanol, izopropanol, nitrobenzen ve dimetilformamit (DMF) gibi değişik çözücüler içerisinde tepkimeye sokuldu. Bu çözücüler içerisinde en iyi verim ve en saf ürünler dimetilformamit kullanıldığında elde edildi. Şekil 11’de gösterildiği gibi 21a-e bileşikleri DMF içerisinde oldukça yüksek verimde başarıyla sentezlendi. Örneğin; benzimidazol 21a 100 °C de %94 verimle elde edilirken, diğer çözücüler kullanıldığında ya düşük verimle ya da oldukça safsızlık ürünü içeren ve kolon kromatografisi ile ayrılamayan karmaşık yapılar elde edildi.
Şekil 11.Reaksiyon şartları: DMF, 100 °C, 8 saat
Sentezlenen 21 bileşikleri içerisinde örnek teşkil etmesi açısından 21b bileşiğine ait
1H NMR spektrumu DMSO-d6 içerisinde incelendi. 12.6 ppm de daha önce olmayan ve benzimidazolün NH protonuna ait olan pik ve 19 bileşiğinin 1H NMR datasında görülen CHO ya ait olan pikin kaybolması halkalaşmanın ve benzimidazolün oluştuğunu ispatladı. Sonrasında kütle spetrumunda gözlenen 326.1657 [M+H]+ deki pik sentezlenen bileşiğin 21a olduğunu bir kez daha kanıtladı.
3.3. Bis-benzimidazollerin sentezi
Başarıyla sentezlenen 21a-e bileşiklerinden sonra hedeflenen dimerik modellerin 22a-e elde edilmesi için; 20 bileşiği o-fenilendiamin türevi olan 5a bileşiği ile DMF içerisinde tepkimeye sokuldu. Ancak; reaksiyon sonuncunda yapılan kolon kromatografisi ile temiz bir ürün elde edilemedi. Hatta 20 ile 5e bileşikleri arasındaki tepkimede olduğu gibi, bazı denemeler sonucu elde edilen ürünlerin verimleri oldukça düşüktü. Düşük verim ve temiz olmayan ürün elde edilmesi çözücü değişikliğinin
7
faydalı olabileceği sonucunu getirdi. Bu yüzden; 20 bileşiği ve 5 türevlerinin yüksek sıcaklığa dayanıklı ve suda çözünür olması sebepleriyle DMSO içerisinde tepkime vermesi sağlanarak istenilen karbazol köprülü benzimidazoller 22a-d başarılı bir şekilde %42-%78 verim aralığında elde edildiler (şekil 12). Mono-benzimidazoller 21a-e bileşiklerinin senteziyle karşılaştırıldığında reaksiyon süresinde üç kat bir uzama olduğu not edildi. İlginç bir şekilde 22e bileşiğini sentezlemeye yönelik olan 20 bileşiği ile 5e arasındaki reaksiyon karmaşık yapılı bileşiklerin oluşmasına neden oldu ve yapılan kolon kromatografisine rağmen 22e ayrılamadı.
Şekil 12.Reaksiyon şartları: DMSO, 120 °C, 24 saat
Benzimidazoller 22a-d bileşiklerinin yapılarının oluştuğu 1H NMR ve 13C NMR dataları ile desteklendi. DMSO çözücüsü içindeki 1H NMR spektrumu karbazol köprülü benzimidazoller için tipik özelliklere sahip olan 22b bileşiğinin 12.9 ppm de imidazol halkasına ait yayvan singlet NH piki, 1.44 ppm ve 4.55 ppm deki sırasıyla karbazole CH2 ve CH3 gruplarına ait pikler ile 13C NMR datasındaki 14.3 ve 37.9 ppm deki CH2 ve CH3 gruplarına ait pikler yapıyı aydınlatmayı sağladı.
4. Sonuç
Karbazol köprülü benzimidazollerin sentezi başarıyla gerçekleştirildi. Her ne kadar mono-benzimidazoller DMF içerisinde daha yüksek verimle ve daha saf olarak elde edilse de, bis-benzimidazollerin ancak DMSO çözücüsü içerisinde sentezlenebildiği sonucuna varıldı. Yalnız 22e bileşiğinin reaksiyon karışımından izole edilmesi gerçekleştirilemedi.
Sentezi yapılan tüm orijinal bileşiklerin erime noktaları tayin edildi ve yapıları IR, 1H NMR, 13C NMR ve kütle spektroskopisi yöntemleri kullanılarak tayin edildi.
Uluslararası hakemli dergide yayınlanmış 1 adet yayın ve bilim insanları için içerdiği önemli bulgular, bu çalışmanın oldukça verimli olduğunun kanıtıdır.
8 5. BULGULAR
5.1. Deneysel Kısım
5.1.1.Genel Bilgiler
Kuru şartlar gerektiren reaksiyonlar argon yada azot gazı altında yapıldı.
Çözücülerdeki eser miktardaki suyun uzaklaştırılması sodyum ya da sieve 4Å kullanılarak gerçekleştirildi.
1H NMR ve 13C NMR dataları dötoryumlu çözücülerde, Varian 500 MHz spektrometre kullanılarak alındı. IR ölçümleri 650-4000 cm-1 aralığında Perkin Elmer Spectrum 100 FT-IR cihazı kullanılarak kaydedildi.
Saflaştırma işlemlerinde uygulanan flash kolon kromatografisi için 60 Å, 230-400 mesh, 40-63 μm boyutlu silika jel kullanıldı. Reaksiyon takibi Merck GF254 markalı alüminyum tabaka üzerine kaplanmış silika jelden oluşmuş ince tabaka kromatografisi ile gerçekleştirildi. Bileşiklerin ince tabaka üzerinde verdikleri lekeler kısa ve uzun dalga boylarına sahip UV lamba ile takip edildi.
5.1.2. Deneysel Detaylar
5.1.2.1. 9-Etil-9H-karbazol (18)
Potasyum hidroksit (5 g, 89.76 mmol) DMSO (30 mL) içerisinde 5 dakika oda sıcaklığında karıştırıldı. Bu karışıma karbazol 4 (5 g, 29.92 mmol) ilave edildi ve karıştırma 1 saat devam ettirildi. Etil iyodür (5.13 g, 32.91) ilave edilen çözelti oda sıcaklığında 2 saat karıştırılmaya devam ettirildi. Su ilave edilerek sonlandırılan
reaksiyon sonucunda ortaya çıkan katı ürün süzüldü, saf su ile yıkandı ve kurutuldu.
Ham ürün flash kolon kromatografisi ile diklormetan/n-hekzan çözücü sistemi kullanılarak (50:50) saflaştırdı ve ürün 18 mor katı olarak elde edildi, verim: %86, e.n:
68-70 °C; IR (KBr): ʋmax 3049, 2977, 1595, 1483, 1467, 1462, 1326, 1229, 1151, 750, 722 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.48 (t, 3H, J=7.13 Hz, CH3), 4.40 (q, 2H, J=7.17 Hz, CH2), 7.31 (q, 2H, J=4.61 Hz, aril H), 7.46 (d, 2H, J=7.96 Hz, aril H), 7.54 (t, 2H, J=6.24 Hz, aril H), 8.18 (s, 2H, J=5.70 Hz, aril H).
5.1.2.2. 9-Etil-9H-karbazol-3-karbaldehit (19)
Tuz-buz karışımda soğutulan POCl3 (12 mL) üzerine damla damla DMF (20 mL) ilave edildi. Karışım 30 dakika karıştırıldıktan sonra, üzerine, DMF (20 mL) de çözülmüş N-etil karbazol 18 (10 g, 51.25 mmol) damla damla ilave edildi. Karışım 80 °C de geri soğutucu altında 24 saat ısıtıldı. Soğutulan reaksiyon karışımı buz-su karışımına yavaşça ilave edildi ve çözelti %10‘luk sodyum hidroksit çözeltisi ile bazik yapıldı. Oluşan katı ürün süzüldü,
sıcak su ile yıkandı ve kurutuldu. Ham ürün flash kolon kromatografisi yöntemi ile diklormetan/n-hekzan (70:30) çözücü sistemi kullanılarak saflaştırdı ve ürün 19 sarı katı olarak elde edildi, verim: %60, e.n: 86-88 °C; IR (KBr): ʋmax 3053, 2973, 2823,
9
2746, 1678, 1621, 1588, 1446, 1347, 1329, 1233, 1173, 1147, 905, 806, 747 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 3H, CH3) 4.59 (d, 2H, J=7.12 Hz, CH2), 7.32 (t, H, J=7.43 Hz, aril H), 7.47 (t, 2H, J=7.17 Hz, aril H), 7.55 (t, H, J=7.65 Hz, aril H), 8.02 (d, H, J=8.50 Hz, aril H), 8.18 (d, H, J=7.76 Hz, aril H), 8.62 (s, H, aril H) 10.1 (s, H, CHO).
5.1.2.3. 9-etil-9H-karbazol-3,6-dikarbaldehit (20)
Tuz-buz karışımda soğutulan POCl3 (24 mL) üzerine damla damla DMF (40 mL) ilave edildi. Karışım 30 dakika karıştırıldıktan sonra, üzerine, DMF (20 mL) de çözülmüş N- etil karbazol 18 (10 g, 51.25 mmol) damla damla ilave edildi.
Karışım 100 °C de geri soğutucu altında 72 saat ısıtıldı.
Soğutulan reaksiyon karışımı buz-su karışımına yavaşça ilave edildi ve çözelti %10‘luk sodyum hidroksit çözeltisi ile
bazik yapıldı. Oluşan katı ürün süzüldü, sıcak su ile yıkandı ve kurutuldu. Ham ürün flash kolon kromatografisi yöntemi ile diklormetan/etilasetat (90:10) çözücü sistemi kullanılarak saflaştırdı ve ürün 20 sarı katı olarak elde edildi, verim: %58, e.n: 146- 148 °C; IR (KBr): ʋmax 3033, 2973, 2925, 2806, 2708, 1674, 1624, 1593, 1482, 1380, 1338, 1299, 1124, 811, 702 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 3H, CH3) 4.47 (d, 2H, J=7.00 Hz, CH2), 7.56 (d, 2H, J=8.42 Hz, aril H), 8.09 (d, 2H, J=8.45 Hz, aril H), 8.67 (s, 2H, aril H), 10.1 (s, 2H, 2xCHO).
5.1.2.4. Mono-benzimidazol (24a-e) bileşiklerinin genel hazırlanma yöntemi
Karbazol-3-karbaldehit 19 (1 eşdeğer) ve o-fenilendiamin türevlerinin 5a-e (1,1 eşdeğer) karışımı 100 °C de ve DMF (4 mL) içerisinde 8 saat ısıtıldı. Reaksiyon karışımı buz-su karışımı içerisine döküldü. Oluşan katı ürün süzüldü, suyla yıkandı ve kurutuldu. Ham ürün flash kolon kromatografisi yöntemi ile diklormetan/etilasetat (90:10) çözücü sistemi kullanılarak saflaştırılarak mono-benzimidazoller elde edildi.
5.1.2.5. 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9-etil-9H-karbazol (21a) Bileşik beyaz katı olarak elde edildi; verim: %94, e.n: 255-257
°C; IR (KBr): ʋmax 3648, 3049, 2977, 1628, 1599, 1488, 1470, 1439, 1403, 1374, 1346, 1328, 1150, 744 cm-1; 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.54 (s, 3H, CH3), 4.68 (s, 2H, CH2), 7.38 (s, 2H, aril H), 7.47 (s, H, aril H), 7.71-7.97 (m, 5H, aril H), 8.43 (s, H, aril H), 8.50 (s, H, aril H), 9.18 (s, H aril H), 13.05 (s, H, benzimidazol NH); 13C NMR (500 MHz, DMSO): δ 13.8 (CH3), 37.3 (CH2), 119.0, 119.1, 120.0, 121.1, 121.9, 121.9, 122, 124.7, 126.4, 140.3, 140.6, 152.8 (aril C ve CH); Maldi (TOF);
[M]+ m/z 312; HRMS (+ESI): C21H17N3 [M+H]+ hesaplanan 312.1510, bulunan 312.1501.
10
5.1.2.6. 9-Etil-3-(6-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9H-karbazol (21b) Bileşik sarı katı olarak elde edildi; verim: %90, e.n: 286-288
°C; IR (KBr): ʋmax 3410, 3328, 3049, 2961, 2922, 2852, 1628, 1599, 1445, 1345, 1288, 1231, 1155, 797, 749 cm-1; 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.35 (t, 3H, J=7.07 Hz, CH3), 2.44 (s, 3H, CH3), 4.51 (q, 2H, J=6.95 Hz, CH2), 7.02 (d, H, J=7.46 Hz, aril H), 7.28 (t, 2H, J=7.39 Hz, aril H), 7.51 (t, 2H, J=7.37 Hz, aril H), 7.65 (d, H, J=8.18 Hz, aril H), 7.78 (d, H, J=8.60 Hz, aril H), 8.24 (d, H, J=7.65 Hz, aril H), 8.29 (d, H, J=1.24 Hz, aril H), 8.95 (s, H, aril H), 12.6 (s, H, benzimidazol H);
13C NMR (500 MHz, DMSO): δ 14.2, 21.8 (CH3), 37.6 (CH2), 109.9, 119.0, 119.1, 119.8, 120.8, 121.6, 122.6, 122.8, 124.8, 126.7, 124.8, 126.7, 140.5, 140.7 (aril C ve CH); Maldi (TOF); [M]+ m/z 326; HRMS (+ESI): C22H19N3 [M+H]+ hesaplanan 326.1657, bulunan 326.1669.
5.1.2.7. 9-Etil-3-(6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9H-karbazol (21c) Bileşik sarı katı olarak elde edildi; verim: %73, e.n: 260-
262 °C; IR (KBr): ʋmax 3054, 2966, 2925, 1630, 1597, 1449, 1436, 1392, 1351, 1328, 1279, 1230, 1155, 1033, 796 cm-1; 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.54 (s, 3H, CH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.69 (s, 2H, CH2), 7.02 (d, H, J=0.84 Hz, aril H), 7.48 (d, 2H, J=5.23 Hz, aril H), 7.70 (s, 2H, aril H), 7.85 (s, H, aril H) 7.96 (s, H, aril H), 8.44 (t, 2H, J=8.64 Hz aril H), 9.12 (s, H, aril H), 12.5 (s, H, benzimidazol H); 13C NMR (500 MHz, DMSO): δ 18.9
(CH3), 37.3 (CH2), 60.6 (OCH3), 109.9, 114.6, 114.7, 123.5, 123.7, 124.5, 126.4, 127.4, 129.4, 131.4, 145.3, 160.7 (aril C ve CH); Maldi (TOF); [M]+ m/z 342; HRMS (+ESI): C22H19N3O [M+H]+ hesaplanan 342.1606, bulunan 342.1623.
5.1.2.8. 3-(6-klor-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9-etil-9H-karbazol (21d) Bileşik sarı katı olarak elde edildi; verim: %89, e.n: 280-282
°C; IR (KBr): ʋmax 3367, 3054, 2981, 2925, 2851 1628, 1599, 1492, 1467, 1449, 1343, 1328, 1230, 908, 803, 747 cm-1; 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.36 (t, 3H, J=7.10 Hz CH3), 4.51 (q, 2H, J=7.03 Hz CH2), 7.20 (d, H, J=8.00 Hz, aril H), 7.30 (t, H, J=7.44 Hz, aril H), 7.52 (t, 2H, J=7.65 Hz aril H), 7.66 (t, 2H, J=8.23 Hz, aril H), 7.78 (d, H, J=8.23 Hz, aril H), 8.25 (d, H, J=7.67 Hz, aril H), 8.30 (d, H, J=1.46 Hz, aril H), 8.97 (s, H, aril H), 13.0 (s, H, benzimidazol H); 13C
NMR (500 MHz, DMSO): δ 14.2 (CH3), 37.6 (CH2), 110.0, 119.4, 119.9, 120.9, 122.6, 122.8, 124.9, 126.8, 140.6, 141.0 (aril C ve CH); Maldi (TOF); [M]+ m/z 346; HRMS (+ESI): C21H16ClN3 [M+H]+ hesaplanan 346.1116, bulunan 346.1111.
11
5.1.2.9. 9-Etil-3-(6-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9H-karbazol (21e) Bileşik sarı katı olarak elde edildi; verim: %78, e.n: 175-
177 °C; IR (KBr): ʋmax 3493, 3367, 3235, 2977, 1630, 1596, 1522, 1496, 1471, 1448, 1424, 1375, 1320, 1236, 1155, 1125, 1059, 730 cm-1; 1H NMR (500 MHz, DMSO):
δ 1.35 (t, 3H, J=7.06 Hz CH3), 4.49 (q, 2H, J=6.92 Hz CH2), 7.27 (t, H, J=7.38 Hz, aril H), 7.52 (t, H, J=7.47 Hz, aril H), 7.66-7.82 (m, 3H, aril H), 7.81 (d, H, J=1.82 Hz, aril H), 8.25-8.43 (m, 3H, aril H), 9.01 (s, H, aril H); 13C NMR (500 MHz, DMSO): δ 14.2 (CH3), 37.7 (CH2), 109.9,
110.1, 118.1, 120.0, 120.1, 120.1, 120.9, 122.6, 122.9, 125.2, 126.9, 140.6, 141.4 (aril C ve CH); Maldi (TOF); [M]+ m/z 357; HRMS (+ESI): C21H16N4O2 [M+H]+ hesaplanan 357.1352, bulunan 357.1359.
5.1.2.10. Bis-benzimidazoller (22a-e) bileşiklerinin genel hazırlanma yöntemi
Karbazol-3,6-dikarbaldehit 20 (1 eşdeğer) ve o-fenilendiamin türevlerinin 5a-e (2,2 eşdeğer) karışımı 120 °C de ve DMSO (5 mL) içerisinde 24 saat ısıtıldı. Reaksiyon karışımı buz-su karışımı içerisine döküldü. Oluşan katı ürün süzüldü, suyla yıkandı ve kurutuldu. Ham ürün flash kolon kromatografisi yöntemi ile diklormetan/etilasetat (50:50) çözücü sistemi kullanılarak saflaştırılarak bis-benzimidazoller elde edildi.
5.1.2.11. 3,6-Di(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9-etil-9H-karbazol (22a) Bileşik kahverengi katı olarak elde edildi; verim: %63,
e.n: > 320 °C; IR (KBr): ʋmax 3638, 3052, 2971, 2925, 1602, 1485, 1437, 1400, 1364, 1276, 1230, 1147, 804, 734 cm-1; 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.41 (t, 3H, J=7.10 Hz, CH3), 4.55 (q, 2H, J=7.03 Hz, CH2), 7.21 (s, 4H, aril H), 7.62(s, 4H, aril H), 7.83 (d, 2H, J=8.54 Hz, aril H), 8.37 (d, 2H, J=8.36 Hz, aril H), 9.14 (s, 2H, aril H), 12.9 (s, 2H, 2x benzimidazol H); 13C NMR (500 MHz, DMSO): δ 14.3 (CH3), 37.9 (CH2), 110.4, 119.3,
122.1, 122.2, 122.9, 125.2, 141.4, 152.8 (aril C ve CH); Maldi (TOF); [M]+ m/z 428;
HRMS (+ESI): C28H21N5 [M+H]+ hesaplanan 428.1875, bulunan 428.1878.
5.1.2.12. 9-Etil-3,6-bis(5-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9H-karbazol (22b) Bileşik kahverengi katı olarak elde edildi; verim:
%51, e.n: > 320 °C; IR (KBr): ʋmax 3638, 2922, 2852, 1628, 1604, 1483, 1440, 1380, 1343, 1300, 1276, 1232, 1150, 1129, 798 cm-1; 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.41 (t, 3H, J=7.10 Hz, CH3), 2.45 (s, 6H, 2xCH3), 4.54 (q, 2H, J=7.03 Hz, CH2), 7.01 (d, 2H, J=7.86 Hz aril H), 7.40-7.49 (m, 4H, aril H), 7.83 (d, 2H, J=8.50 Hz, aril H), 8.33 (d, 2H, J=7.06 Hz, aril H), 9.10 (s, 2H, aril H), 12.7 (s, 2H,
2xbenzimidazol H); 13C NMR (500 MHz, DMSO): δ 14.3, 21.8 (CH3), 37.9 (CH2),
12
110.4, 119.1, 122.2, 122.9, 123.5, 123.6, 125.1, 141.3, 152.5 (aril C ve CH); Maldi (TOF); [M]+ m/z 456; HRMS (+ESI): C30H25N5 [M+H]+ hesaplanan 456.2188, bulunan 456.2197.
5.1.2.13. 9-Etil-3,6-bis(5-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9H-karbazol (22c) Bileşik sarı katı olarak elde edildi; verim:
%46, e.n: > 320 °C; IR (KBr): ʋmax 3188, 2931, 2837, 1631, 1602, 1449, 1429, 1395, 1349, 1269, 1239, 1157, 1026, 804 cm-1; 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.38 (s, 3H, CH3), 3.82 (s, 6H, 2xOCH3) 4.53 (s, 2H, CH2), 6.83 (s, 2H, aril H), 7.09 (s, 2H, aril H), 7.49 (s, 2H, aril H), 7.80 (s, 2H, aril H), 8.30 (s, 2H, aril H), 9.05 (s, 2H, aril H); 13C
NMR (500 MHz, DMSO): δ 14.3 (CH3), 30.0 (CH2), 55.9 (OCH3), 109.9, 110.0, 110.4, 111.5, 118.9, 122.2, 122.9, 125.0, 141.2, 156.0 (aril C ve CH); Maldi (TOF); m/z 488 [M]+; HRMS (+ESI): C30H25N5O2 [M+H]+ hesaplanan 488.2087, bulunan 488.2088.
5.1.2.14. 3,6-Bis(5-klor-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9-etil-9H-karbazol (22d) Bileşik kahverengi katı olarak elde edildi; verim:
%42, e.n: > 320 °C; IR (KBr): ʋmax 3643, 3065, 2975, 2928, 1602, 1431, 1385, 1344, 1233, 1152, 1124, 1056, 925, 801 cm-1; 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1.41 (t, 3H, J=7.06 Hz, CH3), 4.54 (q, 2H, J=7.07 Hz CH2), 7.21 (d, 2H, J=7.96 Hz, aril H), 7.59-7.69 (m, 4H, aril H), 7.84 (d, 2H, J=8.58 Hz, aril H), 8.35 (d, 2H, J=8.43 Hz, aril H), 9.11 (s, 2H, aril H), 13.08 (s,
2H, 2xbenzimidazol H); 13C NMR (500 MHz, DMSO): δ 14.3 (CH3), 37.9 (CH2), 109.9, 110.5, 116.8, 119.5, 121.6, 122.9, 125.4, 141.6 (aril C ve CH); Maldi (TOF);
[M]+ m/z 496; HRMS (+ESI): C28H19Cl2N5 [M+H]+ hesaplanan 496.1096, bulunan 496.1088.
13 6. KAYNAKLAR
Bakthadoss, M., Selvakumar, R., Srinivasan, J., An efficient protocol for the synthesis of benzoheterocyclic compounds via solid-state melt reaction (SSMR), Tetrahedron Letters, 55, 5808-5812, 2014.
Baraldi, P. G., Bovero, A., Fruttarolo F., Preti D., Tabrizi M. A., Pavani M. G., Romagnoli, R., DNA minor groove binders as potential antitumor and antimicrobial agents, Medicinal Research Reviews, 24, 475-528, 2004.
Barbieri, V., Ferlin, M. G., Microwave-assisted one-pot synthesis of substituted tetrahydrocarbazole and 8,9,10,11-tetrahydro-7H-pyrido[a]carbazoles, Tetrahedron Letters, 47, 8289-8292, 2006.
Black, Stc. D., Kumar, N., Alamgir, M., Topics in Heterocyclic Chemistry, Springer, 2007, New York, 88-118.
Chandhrasekar, S. Shameela, R., Christina Ruby Stella, C. R., Maruthamuthu, Synthesis, characterization and antimicrobial activity of N-substituted 2-substituted- benzimidazole derivatives, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 4, 4937-4940, 2012.
Chang, C. C., Kuo, I. C., Lin, J. J., Lu, Y. C., Chen, C. T., Back, H. T., Chang, T. C., A Novel Carbazole Derivative, BMVC: a Potential Antitumor Agent and Fluorescence Marker of Cancer Cells, Chemistry Biodiversity, 9, 1377-1384, 2004.
Ferreira, I. C., F. R., Queiroz, M. J. R. P., Kirsch, G., Tandem palladium catalyzed borylation and Suzuki coupling (BSC) to thienocarbazole precursors, Tetrahedron Letters, 44, 4327-4329, 2003.
Hollan, G., Samuel, L., Ennis, B., Hinde, R., 2-Trihalogenomethylbenzazoles.
Part I. Formation, Journal of Chemical Society C, 20-6, 1967.
Janosik, T., Wahlström, N., Bergman, J., Recent progress in the chemistry and applications of indolocarbazoles, Tetrahedron, 64, 9159-9180, 2008.
Laronze, M., Boisbrun, M., Léonce, S., Pfeiffer, B., Renard, P., Lozach, O., Meijer, L., Lansiaux, A., Bailly, C., Sapi, J., Laronze, J. Y., Synthesis and anticancer activity of new pyrrolocarbazoles and pyrrolo-β-carbolines, Bioorganic Medicinal Chemistry, 13, 2263-2283, 2005.
Li, Y., Gao, W., Synthesis of 3-(quinolin-2-yl)- and 3,6-bis(quinolin-2-yl)-9H- carbazoles, Beilstein Journal of Organic Chemistry, 6, 966-972, 2010.
Li, Y.; Tan, C.; Gao, C.; Zhang, C.; Luan, X.; Chen, X.; Jiang, Y. Discovery of benzimidazole derivatives as novel multi-target EGFR, VEGFR-2 and PDGFR kinase inhibitors, Biorganic Medicinal Chemistry, 19, 4529-4535, 2011.
14
Mann, J., Baron, A., Opoku-Boahen, Y., Johansson, E., Parkinson, G., Kelland, L. R., Neidle, S., A New Class of Symmetric Bisbenzimidazole-Based DNA Minor Groove- Binding Agents Showing Antitumor Activity, Journal of Medicinal Chemistry, 44, 138- 144, 2001.
Meesala, R., Nagarajan, R., A rapid and efficient entry to synthesis of quino and chromenocarbazoles via Ullmann–Goldberg condensation, Tetrahedron, 65, 6050- 6056, 2009.
Spasov, A. A., Yozhitsa, I. N., Bugaeva, L. I., Anisimova, V. A., Benzimidazole derivatives: Spectrum of pharmacological activity and toxicological properties, Pharmaceutical Chemistry Journal, 33, 232-243, 1999.
Suheyla, O., Kaynak, B. F., Canan, K., Hakan, G., 2-(2,4-Dichlorophenyl)-5-fluoro-6- morpholin-4-yl-1H-benzimidazole monohydrate, Acta Crystallographica Section E, 1062-1064, 2002.
Wang, T. C., Chen, I., Kuo, D. H., Liao, C. H., Synthesis and Cytotoxic and Antiplatelet Activities of Dibenzofuran- and Carbazole-Substituted Oximes, Helvetica Chimica Acta, 87, 983-990, 2004.
Zhang, F. F., Gan, L. L., Zhou, C. H. Synthesis, antibacterial and antifungal activities of some carbazole derivatives, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 20, 1881- 1884, 2010.
15 ŞEKİL LİSTELERİ
Şekil 13. Benzimidazol 21a bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu
16
Şekil 14. Benzimidazol 21a bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu
Şekil 15. Benzimidazol 21a bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu
17
Şekil 16. Benzimidazol 21b bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu
18
Şekil 17. Benzimidazol 21b bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu
Şekil 18. Benzimidazol 21b bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu
19
Şekil 19. Benzimidazol 21c bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu
20
Şekil 20. Benzimidazol 21c bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu
Şekil 21. Benzimidazol 21c bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu
21
Şekil 22. Benzimidazol 21d bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu
22
Şekil 23. Benzimidazol 21d bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu
Şekil 24. Benzimidazol 21d bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu
23
Şekil 25. Benzimidazol 21e bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu
24
Şekil 26. Benzimidazol 21e bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu
Şekil 27. Benzimidazol 21e bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu
25
Şekil 28. Benzimidazol 22a bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu
26
Şekil 29. Benzimidazol 22a bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu
Şekil 30. Benzimidazol 22a bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu
27
Şekil 31. Benzimidazol 22b bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu
28
Şekil 32. Benzimidazol 22b bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu
Şekil 33. Benzimidazol 22b bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu
29
Şekil 34. Benzimidazol 22c bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu
30
Şekil 35. Benzimidazol 22c bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu
Şekil 36. Benzimidazol 22c bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu
31
Şekil 37. Benzimidazol 22d bileşiğinin 1H NMR (DMSO-d6)spektrumu
32
Şekil 38. Benzimidazol 22d bileşiğinin 13C NMR (DMSO-d6)spektrumu
Şekil 39. Benzimidazol 22d bileşiğinin kütle (HRMS) spektrumu
Full Terms & Conditions of access and use can be found at
http://www.tandfonline.com/action/journalInformation?journalCode=lsyc20
Download by: [Gebze Yuksek Teknoloji Enstitïsu ] Date: 18 November 2015, At: 22:32
Synthetic Communications
An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry
ISSN: 0039-7911 (Print) 1532-2432 (Online) Journal homepage: http://www.tandfonline.com/loi/lsyc20
Facile Synthesis of Some 3-(Benzimidazol-2-yl)- and 3,6-Di(Benzimidazol-2-yl)-9-ethyl-9H-carbazoles
Hakan Kandemir & Ibrahim F. Sengul
To cite this article: Hakan Kandemir & Ibrahim F. Sengul (2015) Facile Synthesis of Some 3-(Benzimidazol-2-yl)- and 3,6-Di(Benzimidazol-2-yl)-9-ethyl-9H-carbazoles, Synthetic Communications, 45:22, 2583-2591, DOI: 10.1080/00397911.2015.1094819
To link to this article: http://dx.doi.org/10.1080/00397911.2015.1094819
View supplementary material
Accepted author version posted online: 25 Sep 2015.
Submit your article to this journal
Article views: 15
View related articles
View Crossmark data
Synthetic Communications1, 45: 2583–2591, 2015 Copyright© Taylor & Francis Group, LLC ISSN: 0039-7911 print/1532-2432 online DOI:10.1080/00397911.2015.1094819
FACILE SYNTHESIS OF SOME 3-(BENZIMIDAZOL-2-YL)- AND 3,6-DI(BENZIMIDAZOL-2-YL)-9-ETHYL-9H-
CARBAZOLES
Hakan Kandemir1 and Ibrahim F. Sengul2
1Department of Chemistry, Faculty of Art and Science, Namık Kemal University, Tekirdag, Turkey
2Department of Chemistry, Faculty of Science, Gebze Technical University, Gebze, Kocaeli, Turkey
GRAPHICAL ABSTRACT
Abstract A simple and efficient synthesis of novel 3-(benzimidazol-2-yl)- and 3,6-di (benzimidazol-2-yl)-9-ethyl-9H-carbazoles is described. The synthetic approach for the preparation of 2-substituted benzimidazoles 4–8 and bis-benzimidazoles 9–12 was achieved by the condensation of carbazole-3-carbaldehyde 2 and carbazole-3,6- dicarbaldehyde 3 with o-phenyldiamines in dimethylformamide or dimethylsulfoxide in moderate to excellent yield. The identities of synthesized compounds were confirmed using 1H NMR, 13C NMR, infrared (IR), and high-resolution mass spectrometry (HRMS).
Keywords Benzimidazole; bis-benzimidazole; carbazole; Vilsmeier–Haack method
INTRODUCTION
Nitrogen-containing heterocycles have been the subject of intense study and considerable effort has been devoted to the synthesis of these heterocyclic systems as they are found in a wide range of biologically active molecules and
Received August 19, 2015.
Address correspondence to Ibrahim F. Sengul, Department of Chemistry, Faculty of Science, Gebze Technical University, Gebze, Kocaeli, Turkey. E-mail:[email protected]
Color versions of one or more of the figures in the article can be found online atwww.tandfonline.
com/lsyc.
2583
Downloaded by [Gebze Yuksek Teknoloji Enstitïsu ] at 22:32 18 November 2015
alkaloids.[1,2] Among these, benzimidazole and carbazole derivatives are of significant synthetic interest because of their diverse range of biological activity.
Benzimidazole and its derivatives are an important class of nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds, having attracted attention from researchers because of their valuable properties.[3]They have a multitude of interesting biological activities, including antimicrobial, anti-inflammatory, antitumor, antiviral, and anti- hypertensive activity.[4–8]In recent years, they have also attracted particular interest because of their anticancer activities.[9,10] In particular, benzimidazole compounds have been explored as topoisomerase I, PARP-1, kinase Chk2, metallo, and serine protease inhibitors.[11] Furthermore, compounds possessing benzimidazole express significant activity against several viruses such as HIV, herpes (HSV-1), and RNA influenza.[12–14]
More complex benzimdazoles, such as bis-benzimidazoles, are also very impor- tant biologically active scaffolds that are found in many pharmacologically active alkaloids. For example, Hoechst 33258 (also known as pibenzimol) is an A=T base pair selective compound that binds in the minor groove of DNA.[15]
Carbazole and its derivatives are rigid heterocyclic systems that have been a source of great interest for chemists because of their reactivity to electrophilic substi- tutions and wide spectrum of biological properties.[16]The preferred site of electro- philic substitution for carbazole is the C3 position. The blocking of this position directs the electrophilic substitution to the C6 position. This gives the opportunity for the realization of further substitutions on the C6 position.
Also, diaryl or heteroaryl carbazoles have been associated with cytotoxic and antiplatelet activitiy and are attractive molecules for the potential development of anti-tumor agents.[17,18]Furthermore, carbazole derivatives are widely used as building blocks for new organic materials and play a very important role in electroactive and photoactive materials.[19]Currently, there is a strong interest in the synthesis of novel heteroarylcarbazole derivatives having their important structural features and promis- ing biological activities.[20]Although most heteroarylcarbazoles reported in the litera- ture contain a common heterocyclic ring moiety fused with a carbazole such as pyridocarbazoles, thienocarbazole, quino and chromecarbazoles, pyranocarbazoles, pyrrolo carbazoles, indolocarbazoles, and their synthetic analogs, to the best of our knowledge, there are very few reports where the heteroaryl moiety is substituted with a carbazole unit.[21–26]Consequently, the synthesis of such compounds is desirable. In this regard, we previously reported the synthesis of some di-(2-indolyl)heteroarenes in which the linker between two indoles is a carbazole.[27,28]
Recently, carbazole-based benzimidazoles have been reported to show significant biological activities including telomerase inhibition and anticancer activities.[29–31]
Considering the importance of benzimidazole and carbazole derivatives, we are interested in the synthesis of mono- and bis-benzimidazoles linked by the structurally rigid carbazole ring system. The synthesis of monobenzimidazoles is also important due to having a reactive C6 position for further substitutions.
RESULTS AND DISCUSSION
Many synthetic approaches have been reported for the synthesis of benzimidazole ring systems.[32] Traditionally, benzimidazoles have most commonly been prepared
2584 H. KANDEMIR AND I. F. SENGUL
Downloaded by [Gebze Yuksek Teknoloji Enstitïsu ] at 22:32 18 November 2015
from the condensation of o-phenylenediamines with carbonyl compounds such as aldehydes or carboxylic acids and their derivatives, which often require strongly acidic conditions, sometimes combined with very high temperatures or microwave irradiation.
[32]In this current study, the construction of benzimidazole-carbazole hybrid molecules was successfully achieved via the condensation of o-phenylenediamines with carbazolecarbaldehydes in dimethysulfoxide or dimethlyformamide.
The synthesis of carbazole-linked mono- and bis-benzimidazoles began with the formylation of N-ethylcarbazole 1 using POCl3= dimethylformamide (DMF) via the Vilsmeier–Haack method, which gave mono- and diformylcarbazoles 2 and 3 in 70% and 90% yields, respectively (Scheme 1).[33] With the carbazole-3- carbaldehyde 2 and carbazole-3,6-dicarbaldehyde 3 in hand, it was of interest to use a monomeric model for the preparation of mono-benzimidazoles 4–8 before extending the chemistry to bis-benzimidazoles. Initially, carbazolecarbaldehyde 2 was treated with o-phenylenediamine in a variety of solvents, such as ethanol, isopropanol, nitrobenzene, and dimethylformamide, to optimize the reaction and to obtain the maximum yields and greatest purities of the products. It was found that when the reaction was conducted in dimethylformamide at 100 °C, 94% yield of benzimidazole 4 was obtained. In contrast, the use of other solvents resulted in a mixture of products, which could not be separated by column chromatography.
Similarly, treatment of carbazolecarbaldehyde 2 with other o-phenylenediamine derivatives in DMF afforded the corresponding benzimidazole derivatives 5–8 in good yields (Table1). It is worth noting here that compound 4 was reported as a neuropeptide Y5 receptor.[34]Also, the antimicrobial activity of compound 4 against Bacillus subtilis and Escherichia coli was previously investigated.[35]
Compounds 5–8 are novel and their structures were established with the help of spectroscopic data. The1H NMR and13C NMR spectra of compound 5 were charac- teristic for compounds 5–8. The1H NMR spectrum (DMSO) of 5 showed the appear- ance of a new singlet at 12.6 ppm correlating to the NH proton of the benzimidazole ring. The disappearance of the CHO proton for the spectrum indicated that
Scheme 1. Reagents and conditions: (a) DMF, POCl3,reflux; (b) o-phenylenediamine derivatives, DMF, 100 °C, 8h; and (c) o-phenylenediamine derivatives, DMSO, 120 °C, 24h.
BENZIMIDAZOLES LINKED BYN-ETHYLCARBAZOLE 2585
Downloaded by [Gebze Yuksek Teknoloji Enstitïsu ] at 22:32 18 November 2015
Table 1. Synthesis of mono-benzimidazoles (4–8) and bis-benzimidazoles (9–12)
Compound Substrate Product Yield (%)
4 94
5 90
6 73
7 89
8 78
(Continued )
2586 H. KANDEMIR AND I. F. SENGUL
Downloaded by [Gebze Yuksek Teknoloji Enstitïsu ] at 22:32 18 November 2015
benzimidazole cyclization had taken place. Further structural verification was obtained via mass spectroscopy, with MALDI mass spectra revealing (Mþ 1) peaks at m=z 312, 326, 346, 342, and 357, consistent with data for compounds 4–8, respectively.
Having successfully used this method to prepare monomeric carbazole- linked benzimidazoles, preparation of related bis-benzimidazole systems was next
Table 1. Continued
Compound Substrate Product Yield (%)
9 63
10 51
11 46
12 42
BENZIMIDAZOLES LINKED BYN-ETHYLCARBAZOLE 2587
Downloaded by [Gebze Yuksek Teknoloji Enstitïsu ] at 22:32 18 November 2015
examined. It is worth noting here that bis-benzimidazole 9 was previously synthesized via a three-step process from the reaction between N-ethylcarbazole- 3,6-dicarboxylic acid and o-phenylenediamine in the presence of polyphosphoric acid.[36]Herein, we report the successful preparation of carbazole-linked bis-benzimi- dazoles 9–12 with a convenient three-step process, as shown in Scheme1.
The reaction between 3 and o-phenylenediamine derivatives was first per- formed in DMF; however, a clean product was not obtained after column chroma- tography. Therefore, dicarbaldehyde 3 was condensed with o-phenylenediamine in dimethylsulfoxide (DMSO) and the carbazole-linked bis-benzimidazole 9 was suc- cessfully produced in 63% yield. Similarly, treatment of carbazole-3,6-dicarbalde- hyde 3 with other o-phenylenediamine derivatives gave the corresponding bis- benzimidazoles 10–12 in moderate yields (Table 1). Unfortunately, the reaction of compound 3 with 4-nitro-o-phenylenediamine produced a mixture of products which could not be separated by flash column chromatography.
The structures of compounds 9–12 were supported by1H NMR and13C NMR spectroscopic data. The1H NMR spectrum of the compound 10 in DMSO, as a typi- cal example of the carbazole-linked bis-benzimidazoles 9–12, displayed a broad sing- let at 12.9 ppm corresponding to the benzimidazole ring NH proton, and the carbazole CH2 and CH3 protons appeared as a quartet and triplet at 1.44 ppm and 4.55 ppm respectively. The 13C NMR spectrum displayed the carbazole CH2
and CH3peaks at 14.3 and 37.9 ppm respectively.
CONCLUSION
In the present study, a series of mono- (4–9) and bis-benzimidazoles (10–12) connecting benzimidazoles to N-ethylcarbazole units were synthesized and character- ized. While mono-benzimidazoles were produced in DMF, DMSO was needed for a clean synthesis of bis-benzimidazoles.
EXPERIMENTAL
All reagents and solvents were obtained from commercial sources and appro- priately purified, if necessary. The deuterated solvent (DMSO) for NMR spec- troscopy was obtained from Merck. The following chemicals were obtained from Sigma Aldrich Melting points were measured using a Mel-Temp melting-point apparatus and are uncorrected. Measurements of IR spectra were recorded between 4000 and 650 cm1using a Perkin-Elmer Spectrum 100 FT-IR spectrometer;1H and
13C NMR spectra were recorded in DMSO solution on a Varian 500-MHz spectro- photometer. Matrix-assisted laser desorption=ionization time-of-flight mass spec- trometry (MALDI-TOF-MS) measurements were performed on a Bruker Daltonics microTOF. High-resolution mass spectra (HRMS) reported to four deci- mal places were recorded on a Agilent G6530B Accurate-Mass Q-TOF LC=MS.
General Procedure for the Preparation of Mono-benzimidazoles (4–8) A mixture of 3-carbaldehyde 2 and o-phenyldiamine derivatives (1:1 eq) was heated at 100 °C in DMF (4 mL) for 8h. The reaction mixture was poured into ice
2588 H. KANDEMIR AND I. F. SENGUL
Downloaded by [Gebze Yuksek Teknoloji Enstitïsu ] at 22:32 18 November 2015
water and the resulting precipitate was filtered, washed with water, and dried.
The crude product was purified by flash column chromatography using dichloromethane=ethyl acetate (9:1) as eluent to afford the mono-benzimidazoles.
3-(1H-Benzo[d]imidazol-2-yl)-9-ethyl-9H-carbazole (4)
This compound was obtained as a white solid; yield 94%; mp 255–257 °C; IR (KBr):ʋmax3648, 3049, 2977, 1628, 1599, 1488, 1470, 1439, 1403, 1374, 1346, 1328, 1150, 744 cm1 ; 1H NMR (500 MHz, DMSO): d 1.54 (s, 3H, CH3), 4.68 (s, 2H, CH2), 7.38 (s, 2H, aryl H), 7.47 (s, H, aryl H), 7.71 and 7.97 (m, 5H, aryl H), 8.43 (s, H, aryl H), 8.50 (s, H, aryl H), 9.18 (s, H aryl H), 13.05 (s, H, benzimidazole NH); 13C NMR (DMSO): d 13.8 (CH3), 37.3 (CH2), 119.0, 119.1, 120.0, 121.1, 121.9, 121.9, 122, 124.7, 126.4, 140.3, 140.6, 152.8 (aryl C and CH); MALDI (TOF); m=z 312 [M]þ. HRMS (ESI): found m=z 312.1501 [M]þ; calculated for C21H17N3312.1510.
General Procedure for the Preparation of Bis-benzimidazoles (9–12) A mixture of 3,6-dicarbaldehyde 3 (1 eq) and o-phenylenediamine derivative (2 eq) was heated at 120 °C in DMSO (5 mL) for 24h. The reaction mixture was poured into ice water and the resulting precipitate was filtered, washed with water, and dried. The crude product was purified by flash column chromatography using dichloromethane= ethyl acetate (5:5) as eluent to afford the bis-benzimidazoles.
3,6-Di(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-9-ethyl-9H-carbazole (9)
This compound was obtained as a brown solid; yield: 63%; mp > 320 °C (lit.[33]
mp> 300 °C); IR (KBr): ʋmax 3638, 3052, 2971, 2925, 1602, 1485, 1437, 1400, 1364, 1276, 1230, 1147, 804, 734 cm1;1H NMR (500 MHz, DMSO): d 1.41 (t, 3H, J ¼ 7.10 Hz, CH3), 4.55 (q, 2H, J¼ 7.03 Hz, CH2), 7.21 (s, 4H, aryl H), 7.62 (s, 4H, aryl H), 7.83 (d, 2H, J¼ 8.54 Hz, aryl H), 8.37 (d, 2H, J ¼ 8.36 Hz, aryl H), 9.14 (s, 2H, aryl H), 12.9 (s, 2H, 2x benzimidazole H);13C NMR (DMSO): d 14.3 (CH3), 37.9 (CH2), 110.4, 119.3, 122.1, 122.2, 122.9, 125.2, 141.4, 152.8 (aryl C and CH); Maldi (TOF);
m=z 428 [M]þ. HRMS (ESI): found m=z 428.1878 [M]þ; calculated for C28H21N5
428.1875.
FUNDING
We thank the Research Fund of the Scientific and Technological Research Council of Turkey (TUBITAK Project No. 113Z159) and Namik Kemal University (Project No. NKUBAP.00.10.AR.15.17) for the financial support given to the research projects.
SUPPLEMENTAL MATERIAL
Detailed experimental procedures and spectral characterizasion data for this article can be accessed on thepublisher’s website.
BENZIMIDAZOLES LINKED BYN-ETHYLCARBAZOLE 2589
Downloaded by [Gebze Yuksek Teknoloji Enstitïsu ] at 22:32 18 November 2015
