Erciyes Tip Dergisi 14: 146-155, 1992.
ASETAMiNOFEN INTOKSIKASYONUNDA OLU$AN
KARAClGER NEKROZUNDA ViTAMiN EVE SELENYUMUN KORUYUCU ETKILERiNIN ARA$TIRILMASI
* Se~er Kumanda~ ** Hatice Pa~aoglu *** Olcay Kandemir * Kaz•m Ozom
**** ZObeyde GOndOz ***** Beklr <;oksevim Ozet: Asetaminofen hepatotoksisitesinde vitamin E ve selenyumun yap1sal ve fonksiyonel etkilerinin incelendigi bu 9all~ma;
5 gruba aynlan toplam 40 rat Ozerinde yap1ld1. Birinci gruba plasebo 96zelti, II. gruba asetaminofen, Ill. gruba vitamin E + asetaminofen, IV. gruba selenyum + asetaminofen, V. gruba vitamin E + selenyum+ asetaminofen verildi. Serum transaminaz duzeyleri. asetarninofen verildikten 24 saat sonra 6I90idu. Karacigerin histolopatolojik yap1s1 1~1k mikroskobisi duzeyinde incelendi.
Birinci grup ile V. grubun serum transaminaz ve serum alkalen fosfataz duzeyleri benzer (p>O.OS). di{Jer gruplann serum transaminaz ve serum alkalen fosfataz duzeyleri yuksek bulundu(p<0.05). Histopatolojik incelemede;
plasebo 96zelti verilen grupta; normal karaci{Jer dokusu. sadece asetaminofen verilen grupta; hepatoseluler nekroz, vitamin E + asetaminofen ve selenyum+ asetami- nofen verilen gruplarda; hafif hepatoseluler dejenerasyon gozlendi. Selenyum + vitamin E + asetaminofen verilen grupta karaciger dokulan normale yakm olarak bulundu.
Vitamin E ile birlikte verilen selenyumun, asetaminofene bagll olarak geli~en hepato- toksisitede koruyucu etkisi oldugu saptand1.
Anahtar Kelimeler: Asetamlnofen, vitamin E, selenyum, hepatotokslslte.
An experimental study on the preventive effects of vitamin E and selenium In aceta- minophen hepatotoxicity
Summary: The functional and structural effects of selenium and vitamin E in acetaminophen hepatotoxicitiy were examined in this experimental study and 40 rats were used,. consisting of 5 subgroups.
While the first group received the plasebo solution, acetaminophen, vitamin E plus acetaminophen, selenium · plus acetaminophen and vitamin E plus selenium plus acetaminophen preparations were given to the second, third, fourth and the fifth groups, respectively.
-Serum transaminase and alkaline phosphatase levels were measured, . 24
• Erciyes Oniversitesi Tip Fakul/esi Pediatri Anabilim Dali YardimCi Oog{3nti ...
•• Erciyes Oniversitesi Tip Fakultesi Biyokimya Anabilim Dali Do9enti.
*** Erciyes Oniversitesi Tip Fakultesi Patoloji Anabilim Dali YardimCi Do9enti.
**** Erciyes Oniversitesi Tip Fakultesi Pediatri Anabilim Dali Ogretim Gorevl(si: · · ·· · ... *** Erciyes Oniversitesi Tip Fakultesi Fizyoloji Anabilim Oa/1 YardJmCJ Doqenti.
Asetaminoten lntoksikasyonunda Olu$an Karaciger Nekrozunda Vitamin Eve Selenyumun Ko- ruyucu Etkilerinin Ara$fmlmast: KUMANDA$ Sefer ve ark.
hours following the acetaminophen combinations and placebo treatments.
Histopathologic structures of the liver were also studied in each group, using tight microscopy.
When compared to the first group, serum transaminase and serum alkaline phosphatase levels of the fifth group were found to be similar (P>0.05), but the levels of
'the other groups were significantly higher
(p<0.05). In histopathologic study, the placebo group had normal livers and
· · h·epatocellular necrosis in the second group (given only acetaminophen), slight hepatocellular degeneration in the third and fourth groups (given vitamin E plus acetaminophen and selenium plus -acetaminophen) were observec;l. Livers in the fifth group which re·ceived selenium plus vitamin E plus acetaminophen were quite . close to normal livers.
A significantly preventive effect on acetaminophen hepatotoxicity was found when selenium was given together with vitamin E.
Key Words: Acetaminophen, vitamin E, selenium, hepatotoxicity.
Asetaminofen analjezik ve antipiretik ozelliklere sahip bir madde otup, asetilsalisilik asit ve fenasetinden daha gOvenilir kabul edilmekte ve kullan1m alan1 gittikc;e artmaktad1r. Terapotik doztarda allnd1gmda emin ve etkili bir analjezik olan asetaminofen;
a§ln dozlarda atmd1gmda hepatotoksisiteye neden olabilmektedir (12,23). Asetaminofenin karaciger toksisitesi; daha once karaciger hastallg1 olanlarda, E vitamini eksikligind1~,
malnOtrisyonlu hastalarda ve mikrozomat enzim indOksiyonu yapan bir madde (alkol, fenobarbital,kafein .. gibi) kullananlarda daha
ag1r olmaktad1r (3, 12, 17,22)
Hepatotoksisitenin, toksik bile§iklerin metabolizmas1 s1rasmda olu§an oksijen radikalleri ve bunlann olu§turdugu peroksidan maddeterle olu§tugu ve onlenmesinde antioksidan maddelerin koruyucu etkileri oldugu gosterilmi§tir (1 ,2,3,9, 14,20,26,32).
Selenyum; glutatyon peroksidaz1'n aktivitesi i<;in gerekli olan bir elementtir. Glutatyon peroksidaz peroksidan maddelerin ortadan kaldlnlmasmda ve hidroperoksitlerin daha az reaktif olan alkol §ekillerine donO§OmOnde rot oynayan bir enzimdir. Vitamin E ( Vit. E) ise serbest radikallerin etkilerini onleyerek hOcre zedetenmesini onleyebilmektedir (7, 14,29, 31, 32). Biyolojik membrantann oksidan madde- terden korunmasmda selenyum ve Vit E'nin sinerjik etki yapt1g1, bu etkinin birbirleri ile benzer ancak birbirinden bag1ms1z oldugu gosterilmi§tir ( 7,14).
Bu c;all§mada amac1m1z; yOksek doz asetaminofen verilen ratlarda, serum transaminaz (AST, AL T ), serum alkalen tostataz (AP) dOzeylerini ve karacigerin histolojik yap1smdaki degi§iklikleri inceteyerek karaciger nekrozunu onlemede vitamin E ve setenyumun koruyucu etkisi olup olmadiQinl ara§t1rmakt1r.
MATERY AL VE METOD
Qall§ma ortalama ag~rl1klan 250 gram olan Swiss Albino tipi 20'si di§i, 20'si erkek toplam 40 rat Ozerinde yaplldl. Ratlar; her guruba dort erkek, dort di§i, toplam 8 rat dO§ecek
§ekilde 5 guruba aynld1.
Mililitresinde 100 miligram (mg) asetaminofen ic;eren c;ozelti ve ayn1 c;ozOcOierden olu§an takat acetaminofen ic;ermeyen plasebo c;ozelti SABA ita<; firmasmdan temin edildi.
Asetaminofen lntoksikasyonunda Ofu$an Karaciger Nekrozunda Vitamin E ve Selenyumun Ko- ruyucu Etkilerinin Ara$tmtmas1: KUMANDA$ Sefer ve ark.
I. grup : 3 gun sOreyle tek dozda nazogastrik
... sonda ile plasebo <;ozelti verilen kontrol grup.
II. grup : 3 gun sOre ile 500 mg/kg/gOn tek dozda nazogastrik sonda ile asetaminofen verilen grup.
11/.grup : 2 gun sOre ile 150 I U intraperitonial vitamin E verildikten sonra 3 gun sure ile 500 mg/kg/gOn tek dozda nazogastrik sonda ile asetaminofen verilen grup.
IV.grup : 21 gun sure ile 5 ppm/gun ic;me suyuyla Na-selenit verilirken 19, 20, 21.g0nlerde 500 mg/kg/gOn tek dozda nazogastrik sonda ile asetaminofen verilen grup.
V. grup : 21 gun sOre ile 5 ppm/gun ic;rne suyuyla Na-selenit verilirken 17 ve 18.inci gOnlerde 150 IU/gOn intraperitonial vitamin E ve 19,20,21.inci gOnlerde 500 mg/kg/gOn tE!k dozda nazogastrik sonda ile asetaminofen verilen grup.
Deney sOresince bOtOn ratlar Yem Kurumu palet rat yemi ile beslendi. SOresi dolan ratlardan AST,AL T ve AP dOzeyleri ic;in kan ornekleri subklavian arterden a1Jnd1 ve aktiviteler Encore otoanalizOr (Baker GB) ile oi<;OidO.
Eter koklat1larak hafif uyutulan ratlann, h1zll bir ~ekilde kann bo~luklan a<;1larak <;lkanlan karacigerleri formol soiOsyonunda korundu. lstatistiksel degerlendirmede Mann- Whrtnely U testi kullan1ld1 (30).
BULGULAR
Kontrol grubu ile V.grubun AST, ALT ve AP dOzeyleri benzer (p>0.05) bulunurken II., Ill., ve IV. grublann AST, AL T, AP dOzeyleri,
Erciyes T1p Dergisi/14!1992
kontrol grubundan yOksek bulundu (p>0.05).
En yOksek AST, ALT, AP dOzeyleri tek
ba~1na asetaminofen verilen grupta saptand1. Bu grup ile diger gruplar arasmdaki fark anlamh bulundu (p<O.OS). Selenyum + asetaminofen verilen IV. grubun AL T, AST, AP aktivitelerindeki yOkselme, vitamin E + asetaminofen verilen gruptan daha azd1, fark anlamSIZdl (p >0,05). Gruplann AST, ALT, AP dOzeyleri tablo I' de kar~lla~t~rmall olarak
verilmi~tir.
Karaciger orneklerinin histopatolojik incelenmesinde; sadece asetaminofen verilen II. grupta, sentrilobOier nekroz ve fokal parankimal nekroz saptandt ($ekil 1).
Asetaminofen + vitamin E verilen Ill. grupta ve asetaminofen + selenyum verilen IV.
grupta santral bolgelerde hafif granOier dejenerasyon ve bazt sahalarda hafif nekrotik
degi~iklikler izlendi ($ekil II ve Ill ).
Asetaminofen +vitamin E + selenyum verilen V. grupta ise karacigerde nekroz saptanmad1, santral hepatositlerde c;ok hafif bir granOier dejenerasyon gorOidO ($ekil IV).
148
~ ~
:J~ ~
~
~ LU
·~ s
~ c:
~ 0 .
~-t:
Q)(IJ
~Q) ~ ;::..
Q) ~
~~ () Q)
~(/)
~~ fij~
()< ~~
::::>
~~ c: ...:
~ ~ ~.§
Cl)
-=
(IS.;:;
,:.:(/), iii ~
~~ .9 c: .c:
..._ . c:
c:
-=
~~ o..i:
Tablo I. Gruplann AL T, AST ve AP Degerleri
Stra No
2 3 4 5 6 7 8
Kontrol Gruhu AST AI ;r Af*
IOtL 1011. 10/L
145 56 113 163 39 143 197 50 144 115 42 122 153 62 130 148 55 118 12.1 49 127 160 57 136
Asctaminof en AST Al:r AF I OIL I OIL 1011.
567 320 351 505 215 302 533 253 376 438 259 343 505 310 343 566 356 318
528 385 .396
548 319 374
Asctmninofcn+ Vii t:
AST AI.T t\F lOti. 101/. lOti.
·--- · 255 186 174 2.10 137 277
210 240 I%
2K9 Jl6 150 259 275 160 254 169 217 2.18 210 206 271 201 215
Asctruni nofcn+Sc Asctaminofcn Vit E+Sc AST Al:r Ar AST ALT AF lOti. IOtL 1011. lOlL lOlL 10/L
--·--
204 157 204 177 59 160 2-lR J(,CJ 213 139 48 97 2M6 JKO 179 179 66 149 256 19.l 145 159 67 121
260 147 l.ll 162 50 132
276 215 220 194 61 143 2KI 172 147 167 47 102 257 201 168 188 72 148
X I.~I . .Sa 51.:\h 129.IC ~:!:l.l~a I :\02.1 I> I :l511.4c I 2:•;o.Ha2 21r..11h:! I'J'J 4"2 25R.5":l 17'>.:\h.l 175.9e.l 170.(•"~ 5RR'>4 D 1.5c4
t:SX 263 7.8 11.3 42. I 56.4 .ll.l
no
54.4 37.5 24.1 :!U .ll.6 .lOO 14.0 23.0AST: Serum Aspartate Aminotrnn~fcra~c. Al.T: Serum Alanine Aminotr:111~femse, AI': Alkaline l'hosph:.tast•, Sc: Selenium. Vii E Vitamin E
a-a, p<O.OS b-b) p<O.OS C-CJ p<O.OS llJ-:12 p<0.05 hJ-1~ pdl.05 CJ·C2 p<CU)5 :12·a3 p>O.O.'i h2 ·h:3 p>O.OS c:z-<-'3 p>0.05 a-a2 p<0.05 b-b2 p<O.OS c-c2 p<U.OS :IJ-ll2 p<U.05 hJ·I!J p<0.05 c1-c3 p<0.05 ll:?·l4 p<IW5 h:?-h4 p<CI.05 <-":!-C4 p<O.OS
•a:J p<0.05 b-bJ p<O.OS c-c3 p<0.05 llJ-:14 p<0.05 ht·h~ p<0.05 CJ·C4 p<0.05 3J·l4 J1<0.05 . h_l-h4 J1<0.05 CJ-C4 p<0.05 a-a.a p>0.05 b-b4 p>O.OS c-c4 p>O.OS
0)
'<:!"
...
(\J Q) Q)
~
.,._:':::::
·~ e->
a
Q)~
Asetaminofen lntoksikasyonunda Olu§an Karaciger Nekrozunda Vitamin E ve Selenyumun Ko- ruyucu Etkilerinin Ara§tmlmas1: KUMANDA$ Sefer ve ark.
Reslm 1. Asetaminofen verilen guruba (II. ci gurup) ait rat karacigerlerinde santral ven etrafrndaki hepatositlerde nekrotik degi~iklikler ve lobO! ic;inde fokal nekroz odaklan izlenmekte- dir (X 200, H-E) .
.
Reslm 2 . Vitamin E + asetaminofen verilen gurupta (lll.cO gurup} yaglanma, yer yer granOier dejenerasyon ve santral venler etrafrnda hafif nekrotik degi~iklikler gorOimektedir (X 160, H-E).
Erciyes Tip Dergisi/1411992 150
Asetaminofen lntoksikasyonunda Olu$an Karaciger Nekrozunda Vitamin E ve Selenyumun Ko- ruyucu Etkilerinin Ara$tmlmas1: KUMANDA$ Sefer ve ark.
Reslm 3. Selenyum + asetaminofen verilen gurupta (IV.cO gurup) hepatositlerde granOier dejenerasyon, santral ven etrafmdaki hepatositlerde hafif nekrotik degi§iklikler gorOimektedir {X 200, H-E).
Reslm 4. Selenyum + vitamin E + asetaminofen verilen grupta (V.ci gurup) karacigerin normal yaprsr korunmu§ olup, santral ven etrafrnda hafif granuler dejenerasyon dr§rnda patolojik bir bulgu gozlenmemektedir (X 200,H-E).
Asetaminofen lntoksikasyonunda Olu$an Karaciger Nekrozunda Vitamin E ve Selenyumun Ko- ruyucu Etkilerinin Ara$tmlmast: KUMANDA$ Sefer ve ark.
Karacigerin histopatolojik bulgulan ile AL T, AST, AP dOzeyleri aras1nda paralellik saptand1. Karaciger nekrozu saptanan gruplarda AL T, AST, AP dOzeyleri yOksek bulunurken, nekroz saptanmayan grupta kontrol grubuna gore onemli bir fark saptanmadl(p>0.05).
TARTI~MA
Asetaminofen analjezik ve antipiretik ozelliklere sahip bir maddedir (4,12,22). Oral allnd1ktan 30-120 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna ula~1r. Plazma proteinlerine %25 oramnda baglamr ve vucut SIVIIanmn <;oguna uniform dag1hm gosterir.
Plazma yan omrO 1-3 saat olup, ahnan ilacm
% 94'0 glukuronid veya sOifat ~eklinde
konjOge olurken, % 4'0 sitokrom P-450 sistemi ile yeterli glutatyon varl1gmda glutatyon ile konjOge olur ve merkaptOrik asit
olu~umu ile idrarla itrah edilir (4, 12, 22, 24, 27, 28).
Hepatotoksisite 140 mg/kg'm Ozerinde asitaminofen almd1gmda gorulebilmektedir.
Hepatotoksisiteden; asetaminofenin metabo- lizmasl sonucu az miktarda olu~an, yuksek oranda reaktif bir ara metaboliti olan N-asetil- p-benzoquinoneimin'in sorumlu oldugu bildirilmektedir (4, 10, 12.23). Bu metabolitin
olu~umunu engelleyerek etki gosteren cimetidin gibi maddelerin, asetaminofen hepatotoksisitesinde koruyucu etkiye sahip olduklan gosterilmi~tir (12,33).
Asetaminofenin toksik metabolitleri; oncelikle glutatyonla birle~mekte ve merkaptOrik asit olarak idrardan itrah edilmektedir.
Asetaminofen toksisitesi glutatyon dOzeyinin
%70 oramnda azalmasmdan sonra gorulmek- tedir (12). Glutatyon prekOrsor bile§ikleri olan sistein, metionin veya diger sOifidril bile§iklerinin (sisteamin, N-asetilsistein) a§m
Erciyes Ttp Dergisi/1411992
asetaminoten dozlannda koruyucu etkiye sahip olduklan gosterilmi§tir (4, 11, 15).
Asetaminofen-glutatyon bile§iminin idrardan at1llm §ekli olan merkaptOrik asidin olc;Oimesiyle, asetaminofene bagll toksik bile§ikler hakkmda bilgi edinmek mOmkOndOr (12,23).
Normal hOcre metabolizmas1 esnasmda veya alman baz1 toksik bile§iklerin metabolizmas1 s1rasmda olu~an toksik oksijen radikalleri biyolojik membranlann yap1smda bulunan fosfolipidlerin poliansatOre yag asitleri Ozerine etki ederek onlan hidroperoksitlere c;evirirler. Olu§an hidroperoksitlerin parc;alanmas1 sonucunda daha fazla serbest radikal ac;1ga <;1kar. Bu olaylar hOcre membranmda harabiyete ve hOcrenin olmesine kadar gidebilen degi§iklere neden olur (5,6,8, 13, 18,25).
HOcreye zarar verebilen hidroperoksitlerin, serbest radikallerin veya diger oksitleyici ara maddelerin ortadan kald1nlmas1 yada etkilerjnin onlenmesi ic;in vucudun koruyucu mekanizmalan vard1r. Mitokondri ve sitoplazmada bulunan glutatyon peroksidaz, sOperoksit dismutaz ve katalaz gibi enzimler peroksidan maddelerin ortadan kaldmlmasmda rol oynarken, kuvvetli bir antioksidan madde olan ve hOcre membranmm yap1smda bulundugu kabul edilen vitamin E serbest radikallerin etkilerini -onleyerek ve sekestrasyonlannl saglayarak hOcre zedelenmesini onleyebilmektedir (7, 16,19,21 ,29). Glutatyon peroksidaz hidroperoksitlerin daha az reaktif olan alkol
§ekillerine redOksiyonlann1 olu§turan indirgenmi§ glutatyonu saglayarak hucre zanndaki zedelenmeyi azalt1r (18,32).
Yurdakok ve arkada§lan (32) karbontetrak- lorOr hepatotoksisitesine kar§l tek ba§ma vitamin E veya selenyum verilmesinin etkili
152
Asetaminofen lntoksikasyonunda Olu§an Karaciger Nekrozunda Vitamin Eve Selenyumun Ko- ruyucu Etkilerinin Ara§tmlmasr KUMANDA$ Seter ve ark.
olmadlglnl, fakat vitamin E + selenyumun birlikte verilmesinin karbontetraklorur hepatotoksisitesine kar~1 etkili oldugunu
g6stermi~lerdir.
Qal1~mam1zda 3 gun sOreyle, 500 mg/kg dozunda asetaminofen verilen ratlarcla karaciger nekrozu olu~tugu gozlendi.
Yurdakok ve arkada~lannm bulgulanndan farkl1 olarak, vitamin E ve selenyum verilen gruptarda, sadece asetaminofen verilen gruba gore daha hafif bir hepatotoksik etki saptand1. Tek ba~1na selenyum veya vitamin E verilmesinin hepatotoksisiteye kar~1, hafif de olsa, koruyucu etkisi oldugu g6zlendi. Bu farkllllgm; glutatyon peroksidazm aktivasyonu i<;in gerekli olan selenyumun (enzimin yap1s1na kat1labilmesi i<;in sOre gerekebilecegi dO~OnOierek) ve vitamin E'nin asetaminofenden daha once verilmesiyle ile ilgili olabilecegi dO~OnOidO.
Selenyum verilen IV. gruptaki AST, AL T, AP aktivitelerindeki yOkselmenin ve karaciger nekrozunun vitamin E verilen Ill. gruptan daha dO~Ok oldugu saptand1. Asetaminofen hepatotoksisitesinin onlenmesinde selenyu- mun, vitamin E' den daha etkili oldugu
dO~OnOidO.Vitamin E + selenyum + asetaminofen verilen V. grupta AST, AL T, AP duzeyleri ile kontrol grubunun AST,AL T,AP dOzeyleri aras1nda anlaml1 fark yoktu (p<0.05). 1~1k mikroskopisinde karaciger dokulan nda nekroz saptanmad1 ve dokular normale yakm olarak degerlendirildi.
Birlikte verilen selenyum + vitamin E'nin asetaminofenin hepatotoksik etkisine kar;;1 koruyucu etkisi oldugu saptand1. Kronik karaciger hastal1g1 olanlarda, mikrozomal enzim induksiyonu yapan ila<; kullananlarda, malnutrisyonu olanlarda ve E vitamin eksikligi olanlarda asetaminofenin dO~lik
dozlannda da hepatotoksisite geli;;ebilecegi
unutulmamalldlr. Bu gibi hastallgl olan ve acetaminofen almas1 zorunlu olan hastalara birlikte vitamin E ve selenyum verilmesinin faydall olabilecegi kanaatindeyiz.
Kaynaklar
1- Ani! A, Erba$ D, Hacisalihoglu A: Vitamin E ve se/enyumun dietilnitrozamine bag/1 degi§ikliktere etkisi. Do{Ja- Tr J of Medical Sciences 15:205-209, 1991.
2- Bilgin U Y, Karaoz E, Bengisu H:
S1qan!arda bleomisinin neden oldugu akciger fibrozisi tJzerine E vitaminin etkisi.
Do{Ja-Tr J of Medical Sciences 15: 270- 277, 1991.
3- Black M: Recent advances in drug metabolism and drug hepatotoxicity. Current Opinion in Gastroenterology 4:428-437,
1988.
4- Black M. Acetaminophen hepatotoxicity:
Gastroenterology 78:382-392, 1980.
5- Bucher JR, Roberts RJ: Effects of alpha- tocopherol treatment of newborn rat lung development and injury in hyperoxia. Pediatr Pharmaco/2(1):1-9, 1982.
6- Bulay 0. HtJcre zedelenmesi lokal dola§Jm bozukluklan, iltihap, immunite ve timus hastaltklan. Ankara: A
0
Ttp Fak Yay.1984, s 439.
7-Burton GW, Cheeseman KH, Doba T, et a!: Vitamin E, as an antioxidant in vitro and in vivo, In: Biology of Vitamin E. London : Pitman Books (Ciba Foundation Symposium 101), 1983;4-18.
8-Donchenko EV, Metal'ninkova NP, Kruglikova, et a/: Effect of alpha- tocopherol
Asetaminofen lntoksikasyonunda Ofu$an Karaciger Nekrozunda Vitamin Eve Selenyumun Ko- ruyucu Etkilerinin Ara$tmlmas1: KUMANDA$ Sefer ve ark.
on relations between RNA and abiquinane byosynthesis in rat liver. Vopr. Piton 5:63- 66, 1982.
9- Dooley MM, Sana N, Kawashima H, et at:
Effeots of 2-2'-azobis (2-Amidinopropane) hydrochloride in invivo and protection LJy vitamin E. Free Radical Biology and Medicine 9:199-204, 1990.
10- Forrest J H, Adriaenssens P, Finlayson NO, et a/: Paracetamol metabolism in chronic liver disease. Europ J Clln Pharmaco/15: 427-431, 1979.
11- Glazenburg EJ, Jekei-Halsema fMC, Scholtens E, et at: Effects of variation in the dietary supply of cysteine and methionine on liver concentration of glutathione and "active sulfate" (PAPS) and serum levels of sulfate, cystine, methionine and taurine: Relation to the metabolism of acetaminophen. J Nutr
113: 1363-1373, 1983.
12- Goldfrank LR, Howland MA, Weisman RS, eta/: Acetaminophen. In: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, et at (eds), Goldfrank's toxicologic emergencies.
Connecticut: Prentice-Hall lntennational Inc, 1990, pp 251-260.
13- Handelman GJ, Van KUJjk FJGM, Chatterjee A, Krinsky Nl: Characterization of products formed during the autooxidation of b-carotene. Free Radical Biology and Medicine 10:427-437, 1991.
14- Hoekstra WG: Biochemical function of selenium and its role to vitamin E: Fer Proc.
34:2083-9, 19 75.
15- Howie D, Adriaenssens PI, Prescott LF:
Paracetamol metabolism following overdosage Application of high
Erciyes T1p Dergisi/1411992
performance liquid chromatography. J Pharm Pharmac. 29:235-237, 1977.
16- Kayaalp 0: Gene/ farmakoloji ve farmakokinetik. In: Kayaalp 0 (ed): Ttbbi Farmakolojl . Ankara 1981, s 263.
17- Kurtoglu S: Parasetamol zehirlenmesi ve tedavisi. In: Kurtoglu S (ed): Zehirlen- meler. Kayseri: Erciyes Oniversitesi
Yaymlan, 1992, s287-297.
18- Landougt C, Elmadfe 1: Effect of alpha- and gamma tocopharol as well as cholesterol on lipid peroxidation. Z Ernahrungswiss 25(1):47-62, 1986.
19- Lawerence RA, Parkhill LK, Burk RF:
Hepatic cytosolic nonselenium- dependent glutathione peroxidase activity, its nature and the effect of selenium deficiency. J Nutr.
108:981-7, 1978.
20- Marubayashi S, Dohi K, Ochi K, Kawasaki T: Role of free radicals in ISChemic rat liver cell injury prevention of damage by a- tocopherol administration.
Surgery 99 (2) : 184-191, 1986.
21- Marubayashi S, Dohi K, Ochi K, Kawasaki T: Protective effects of free radical scavenger and antioxidant administration on Ischemic liver cell injury. Transplantation
·Proceedings 19 ( 1 ): 1327-1328, 1987. 22- Miller RP, Roberts RJ, Fischer LJ:
Acetaminophen elimination kinetics in neonates, children and adults. Clinical Pharmacology and Therapeutics 19 (3} : 284-294, 1976.
23-Mitchell JR, Thorgeirssoh SS, Potter WZ eta/: Acetaminophen- Induced hepatic injury:
Protective role of glutathione in man aratio-
154
Asetaminofen lntoksikasyonunda 0/u§an Karaciger Nekrozunda Vitamin Eve Selenyumun Ko- ruyucu Etkilerinin Ara§tmtmas1: KUMANDA$ Sefer ve ark.
nate for therapy. Clinical Pharmacology and Therapeutics 16 (4): 676-684,1987.
24- Morris ME, Levy G: Serum concentration and renal excretion by normal adults of inorganic sulfate after acetaminophen, ascorbic ascid or sodium sulfate. Clin Pharmacal Ther. 33 (4): 529-536, 1983.
25-_ Moudgil KD, Nararg BS: Physiological and therapeutic role of vitamin E in humans:
an Update. Indian J Pediatr 51, 413, 715- 724, 1984 .
. 2..6:·-oica'n· 0, Karagoz E, Sars1lmaz M, eta/:
· S19anlarda karbon tetraklonJr hepatoksisite- sihe kar§l E vitaminin etkisi. Dogs- Tr J of Medical Sciences 16:45-54, 1992 .
. 27- prescott LF: Kinetics and metabolism of
,parace.tamol and phenacetin. Br J Clin
f.~frir_l.sc. 10:291 s-298s, 1980.
28- Rawlins MD- Henderson DB, Hijab AR:
Pharmacokinetics of paracetamol (Acetaminophen) after intravenous and oral administration. Europ J Clln Pharmacal 11:
283-286, 19 77.
29- Rotruck JT, Pope AL, Ganther HE, et a!:
Selenium, biochemical role as a component of glutathione peroxidase. Science 179:588,
1972.
30- Sumbuloglu K, Sumbulogtu V:
Biyolstatlstik. Ankara: Hatiboglu Yaymevi, 1990.
31- Tappet AL: Vitamin E and selenium protection from in vivo lipid peroxidation.
Ann NY Acad Sci, 355:18-9, 1980.
32- Yurdakok M, 9agtar M, Yurdakok K:
S19anlarda vitamin E ve selenyumun karbon tetraklorur hepatotoksitesine kar§l etkileri.
Hacettepe Tip Derglsl 18{1): 10-17, 1985.
33- Yurdakok M, 9aglar M, Yurdakok K:
Treatment of acetaminophen poisoning with cimetidine in mice. Hacettepe Medical Journa/18 (1):1-5, 1985.
