Parkinson Hastal

(1)

Parkinson Hastal›¤›nda Dopamin Disregülasyon Sendromu ve Di¤er Psikiyatrik Sorunlar:

Tan› ve Tedavisi

Dopamine Dysregulation Syndrome and Other Psychiatric Problems in Parkinson’s Disease:

Diagnosis and Treatment

ÖZET

Parkinson hastalar›n›n küçük bir bölümünde dopamin replasman tedavisi (DRT) s›ras›nda impulsif-kompulsif spektrumda yer alan bir dizi davran›flsal bozukluk bildirilmektedir. Bu davran›fllar; ödül arayan davran›fllar “dürtü kontrol bozukluklar› (DKB)”, “punding” ad›

verilen amaçs›z, ritüalistik stereotipik tekrarlay›c› davran›fllar ve kimyasal ba¤›ml›l›¤a benzer flekilde afl›r› ilaç kullan›m› ile karakterize

“dopamin disregülasyon sendromu (DDS)” fleklinde üç ana grupta kategorize edilmektedir. Parkinson hastal›¤›na özel kliniklerde DDS prevalans› %3-4 bildirilmektedir. DDS gelifltiren hastalar parkinsoniyen semptom veya belirtileri ortadan kald›rmak için gerekli olan›n üzerinde dopaminerjik ilaç dozlar›n› art›rma ihtiyac› içindedirler. DDS özellikle hastal›k bafllang›ç yafl› genç, yüksek dozlarda antiparkin- soniyen ilaç kullanan öz geçmiflinde veya güncel depresyonu olan, öz geçmiflinde madde veya alkol ba¤›ml›l›¤› bildirilen, impulsif veya sürekli yenilik aray›fl›nda kiflilik özellikleri içeren Parkinson hastalar›nda görülmektedir. DDS ile “punding” ve DKB komorbiditesi s›k görülmektedir. Bu bozukluklar›n ortaya ç›k›fl›ndan hastal›¤›n kendine özgü patofizyolojisi ve DRT birlikte sorumludur. Dopamin sadece hareket kontrolünden sorumlu olmay›p ayn› zamanda beynin ödül sisteminde önemli rol oynayarak davran›fllar› da düzenler. Me- zolimbik dopaminerjik sistemin potansiyel maladaptif disfonksiyonu DDS patogenezinde rol oynamaktad›r. Parkinson hastal›¤›nda DDS’nin en güçlü tetikleyicisi olarak L-dopa belirlenmifl olmakla birlikte subkütan apomorfin ve oral dopamin agonistleri de DDS’den sorumlu olabilir. Hastalar ve yak›nlar› dopaminerjik tedavi alt›nda geliflebilecek davran›flsal semptomlar aç›s›ndan uyar›lmal›, dopaminerjik tedavi öncesi DDS geliflimine yönelik risk faktörleri taranmal› ve ilaç seçimi bu do¤rultuda yap›lmal›d›r. DDS geliflen hastalarda tedavide h›zl› etkiyen DRT formülasyonlar›ndan kaç›n›lmal›d›r. Hipomanik ve psikotik ataklarla birlikte seyreden DDS tablolar›nda hastalar hastaneye yat›r›l›p tedavi yönlendirilmelidir.

Anahtar Kelimeler: Dopamin, Parkinson hastal›¤›, dürtü kontrol bozuklu¤u.

Sibel Ertan, Gülçin Benbir

İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye

Turk Norol Derg 2011;17:65-75

(2)

G‹R‹ﬁ

2000 y›l›nda, hastal›k bafllang›ç yafl› genç, 15 Parkin- son hastal›¤› (PH) olan hastada, motor belirtileri ortadan kald›rman›n ötesinde, ilaçlar›n indükledi¤i fliddetli diskinezilere ra¤men oral veya subkütan dopamin replasman tedavisi (DRT)’nin dozunu sürekli art›rma meyli geliflti¤i bildirilmifltir (1). Bu hastalar, hastal›¤›n erken döneminden iti- baren yan etkilere ve hekimlerin uyar›s›na ra¤men ekstra ilaç kullanm›fllard›r. Yazarlar bu tabloya, madde ba¤›ml›la- r›nda görülen ve yoksunluk semptomlar›n› engellemek üzere sürekli o maddeyi almaya yönelik geliflen davran›fl modeline atfen “hedonistik homeostatik disregülasyon”

ad›n› vermifllerdir (2). Parkinson hastalar›nda dopaminerjik tedavi komplikasyonu olarak karfl›lafl›lan bu sendroma daha sonralar› dopamin disregülasyon sendromu (DDS) ad›

verilmifl ve klinik özellikleri belirlenerek tan›sal kriterleri oluflturulmufltur (1,3,4).

PARK‹NSON HASTALI⁄INDA DOPAM‹N D‹SREGÜLASYON SENDROMU, ‘PUND‹NG” ve DÜRTÜ KONTROL BOZUKLU⁄U

FENOMENOLOJ‹S‹

Parkinson hastalar›nda L-dopa kullan›m› ile iliflkili olarak ortaya ç›kan motor dalgalanmalar› takiben genellikle motor d›fl› dalgalanmalar da belirir (5). Ayr›ca, tedavi bafllang›c›nda dopaminerjik ajanlar›n hedonik etkileri yok veya s›n›rl› iken, kronik tedavi sonras› ilaca yan›t veren

afektif durumlar da ortaya ç›kar. Söz konusu motor d›ﬂ›

dalgalanmalar aras›nda yer alan afektif durumlar disfori, anhedoni, anksiyete, yorgunluk, bitkinlik, irritabilite, depresif duygudurum, allodini, üzüntü ve panik ataklar gibi klinik tablolard›r. Afektif reaksiyonlar birebir motor özürlülük art›fl›n› veya beyin katekolamin seviyelerinin de¤iflimini yans›tmaz. Z›t bir fenomenoloji olarak bir k›- s›m hasta “aç›k” döneminde öfori, hipomani, agresyon ve hiperaktivite gibi semptomlar yaflayabilir. Ba¤›ml›l›k fleklinde DRT’nin kullan›m› s›ras›nda ortaya ç›kan DDS, hastalar›n “kapal›” dönemlerinde yaflad›klar› dopaminerjik yoksunlu¤un psikomotor belirtileri ile iliflkilidir. Duygu- durum ve motor durumun uyumsuzlu¤u levodopa infüz- yonunun kör olarak kesilmesiyle ortaya konulmufltur (6).

Henüz motor kötüleflme yokken, afektif kötüleflme ortaya ç›kabilmektedir. Fonksiyonel görüntüleme ile de limbik kortikal alanlarda duygudurum dalgalanmalar› ile iliflkili dopaminerjik ifllev de¤ifliklikleri göstermifltir (7). DDS gelifltiren hastalar hekimlerin uyar›lar›na ra¤men sürekli dopaminerjik ilaç dozunu art›r›rlar ve neden olarak s›kl›k- la motor d›fl› semptomlar› önlemek için ilaç dozunu ve al›m s›kl›¤›n› art›rd›klar›n› belirtirler (8). Ayr›ca, bir grup hasta k›sa etkili dopaminerjik ilaçlar ile duygudurumda yükselme tan›mlamaktad›r (1). Zamanla tabloya diskineziler ve dürtü kontrol bozuklu¤u (DKB) veya “punding”

gibi di¤er davran›ﬂsal semptomlar eklenir. Bu hastalarda

“kapal›” dönemlerde motor ve motor d›ﬂ› özürlülü¤ün ABSTRACT

Dopamine Dysregulation Syndrome and Other Psychiatric Problems in Parkinson’s Disease:

Diagnosis and Treatment Sibel Ertan, Gülçin Benbir

Department of Neurology, Faculty of Cerrahpasa Medicine, University of Istanbul, Istanbul, Turkey

In a small number of patients with Parkinson’s disease (PD), a series of behavioral disorders included within the spectrum of impulsive-compulsive disorders develop under dopamine replacement therapy (DRT). These behaviors are grouped into three as “impulse control disorders (ICD)” characterized by rewards-seeking behaviors, “punding” characterized by aimless, ritualist stereotypical repetitive behaviors, and “dopamine dysregulation syndrome (DDS)” characterized by drug overuse due to chemical addiction. The prevalence of DDS in PD was reported to be approximately 3-4%. Patients with DDS have an urge to increase their dopaminergic doses beyond their needs for parkinsonian symptoms. DDS is reported to be more common especially in patients with an early onset of disease, high doses of DRT, previous history of or current depression, history of alcohol or substance abuse, and in those having impulsive personality constantly seeking a change or novelty. DDS is commonly observed in association with “punding” and ICD. The pathophysiology underlying these disorders is explained by specific mechanisms in addition to DRT. Dopamine is not only responsible in the control of the movement, but also plays an important role in the modulation of brain reward systems. The potential mala- daptive dysfunction of the mesolimbic dopaminergic system underlies the pathogenesis of DDS. Although the most potent trigger of DDS in PD is known as L-dopa, subcutaneous apomorphine and oral dopamine agonists could also be responsible for the develop- ment of DDS. The patients and their caregivers should be informed regarding these behavioral disorders that might emerge under DRT, the possible risk factors should be questioned before dopaminergic therapy, and the choice of drug should be made conside- ring these concerns. In patients with DDS, fast-acting DRT formulations should be avoided. In DDS cases associated with hypomani- ac or psychotic episodes, treatment should be undertaken with hospitalization.

Key Words: Dopamine, Parkinson disease, impulse control disorders.

(3)

daha fazla oldu¤u görülmektedir; “aç›k” dönemlerde ise daha fazla diskineziler, ödül yan›tlar› ve yüksek doz ilaç iste¤i görülür (9). Hastalar ilaç dozlar›n›n azalt›lmas›na karﬂ› ç›karlar.

DDS tan›s› koymak için mevcut semptomlar›n en az al- t› aydan beri var olmas› gerekmektedir (Tablo 1). Klinik ta- n›da alt›n standart hekimin yüz yüze tan›sal görüflme yap- mas›d›r. Yine de tan›da yard›mc› baz› anketler oluflturulmufltur. Nörolog, psikiyatrist, ba¤›ml›l›k konusunda uz- manlaflm›fl psikologlar ve Parkinson hastalar› biraraya ge- lerek tan›da yard›mc› olabilecek sorular› içeren “Parkinson hastal›¤› dopamin disregülasyon sendromu-hasta ve hasta bak›c› envanteri”ni gelifltirmifllerdir (10). PH’de ‹mpulsif- Kompulsif Hastal›klar Anketi (The Questionnaire for Im- pulsive-Compulsive Disorders in Parkinson’s disease, QUIP) de dürtüsel kumar oynama, sat›n alma, seks yapma, yemek yeme gibi davran›fllar› sorgulayarak oldukça yard›mc›

bir tarama testi olarak kullan›labilmektedir (11).

DDS ile birarada görülebilen DKB, bireyin kendisine veya baflkalar›na zarar verebilecek, dürtüsel uyar›lara ba¤l› geliflen bir eylemi bask›layamamas› halidir. Tipik olarak hedonik davran›fllar olup tekrarlay›c›d›rlar ve bir tür davran›flsal ba¤›ml›l›k modeli olufltururlar. DKB’lerde ve ba¤›ml›l›kta impulsivite ile kompulsivite aras›nda kompleks bir iliflki vard›r ve mevcut modeller davran›flla- r›n impulsiviteden kompulsiviteye ve daha sonra da zaman içerisinde habituasyona dönüflmeleri nedeniyle dorsal striatal döngülerin rölatif olarak daha fazla tutuldu-

¤una iflaret etmektedir (12). DKB’ler s›kl›kla afl›r› dopaminerjik ilaç kullan›m› ile birlikte görülür. PH’deki DKB’lerin kategorizasyonu tart›flmaya aç›kt›r ve daha çok ba¤›ml›- l›k çerçevesine uymaktad›r. PH’de görülen DKB fenome- nolojisi yemek yemek, seksüel doyum gibi içgüdüsel hedeflere veya para gibi toplumsal sosyal hedeflere yönelik olabilir. Patolojik kumar, hiperseksüalite, kompulsif al›flverifl, kompulsif yemek yeme, kleptomani, impulsif agresif bozukluklar ve trikotilomani PH’de görülen DKB örnekleri aras›nda yer almaktad›r. Her bir DKB’nin klinik

d›fla vurumu da çeflitlilik gösterebilir. Örne¤in; hipersek- süalite sürekli seksüel düflünceler içinde olmak, nimfo- mani, satiriyazis, sürekli mastürbasyon, kompulsif por- nografi kullan›m›, zoofili, pedofili, seksüel mazoflizm vs.

fleklinde tezahür edebilir. Hiperseksüalite empotansa ra¤men olabilir veya DRT’ye ba¤l› ereksiyonlara efllik edebilir (13,14). Patolojik kumarda Voon ve arkadafllar›

özellikle kollu kumar makinelerine ilgiyi daha fazla bul- mufllard›r. Bu durum stereotipik tekrarlay›c› hareketlerin çekicili¤i gibi yorumlanm›fl ve “punding” analo¤u olabilir fleklinde düflünülmüfltür (15). Ancak farkl› çal›flmalar ka-

¤›t oyunlar›ndan ﬂans oyunlar› veya at yar›ﬂlar›na dek de-

¤iﬂen spektrumda kumar bildirmiﬂ olup, söz konusu fark- l›l›klarda kültürel etkenler veya mevcudiyet rol oynayabi- lir (16).

DDS ile iliflkili olarak karfl›m›za ç›kabilen bir di¤er davran›flsal semptom da “punding” ad›n› verdi¤imiz amaçs›z, kompleks, ritüalistik, stereotipik ve tekrarlay›c› davran›fllar- d›r. Terminolojiyi ilk kez 1968 y›l›nda Rylander amfetamin ba¤›ml›lar›nda gözledi¤i davran›flsal semptomlarla iliflkili olarak kullanm›flt›r (17). L-dopaya ba¤l› “punding”i ilk ta- n›mlayan ise Andén’dir (18). Bu davran›flsal fenomenoloji 1994 y›l›nda Friedman taraf›ndan bir hasta özelinde tekrar tan›mland›ktan sonra son on y›l içinde bir dizi benzer olgu yay›nlanm›flt›r (19-26). Parkinson hastalar›nda görülen bu tekrarlay›c› davran›fllar s›kl›kla hastan›n ilgi alanlar› ile iliflkilidir, iç görü efllik edebilir ve bu aktivite s›ras›nda uyku, aç- l›k, susuzluk gibi fizyolojik ihtiyaçlar ve sosyal sorumluluk- lar genellikle ihmal edilir. Parkinson hastalar›nda kokain ba¤›ml›lar›nda görüldü¤ü gibi yat›flt›r›c› etki veya büyülen- me görülmeyebilir (19,20). Parkinson hastalar›nda objele- ri s›n›flama, cihazlar› demonte edip tekrar montajlama, sü- rekli evdeki eflyalar›n yerini de¤ifltirme, dolap içlerini yer- lefltirme, resim yapma, dikifl dikme, toprak kazma gibi çok çeflitli aktivitelerin amaçs›zca ve kifliyi tüketici flekilde yap›l- d›¤› tan›mlanm›flt›r. Nadiren sürekli flark› söyleme, m›r›l- danma, amaçs›z yaz› yazma, konuflma ve yürüme fleklinde davran›fllar da bildirilmifltir (17,27,28).

Tablo 1. Dopamin disregülasyon sendromu tan› kriterleri*

a. L-dopa yan›t› olan Parkinson hastal›¤›

b. Parkinsoniyen semptom veya belirtileri ortadan kald›rmak için gerekli olan›n üzerinde dopaminerjik ilaç dozlar›n› art›rma ihtiyac›

c. Patolojik kullan›m özellikleri: “Aç›k” dönemine ve ciddi diskinezilere ra¤men dopaminerjik ilaç dozunu art›rma iste¤i, ilaç aray›ﬂ›, ilaç dozunu azaltmay› reddetme, a¤r›l› distonilerin olmay›ﬂ›

d. Sosyal veya ifl yaflam›nda bozulma: Kavgalar, fliddet içeren davran›fllar, arkadafl kayb›, ifle gitmeme, ifl kayb›, yasal problemler, aile ile sorunlar

e. Dopaminerjik tedavi ile iliﬂkili olarak hipomanik, manik veya siklotimik afektif sendromlar geliﬂmesi

f. Dopaminerjik ilaç dozu azalt›ld›¤›nda disfori, depresyon, irritabilite ve anksiyete gibi geri çekilme belirtilerinin ortaya ç›kmas›

g. Sendromun en az alt› aydan beri var olmas›

* 1 no’lu kaynaktan al›nm›ﬂt›r.

(4)

PARK‹NSON HASTALI⁄INDA DOPAM‹N D‹SREGÜLASYON SENDROMU, “PUND‹NG” ve DÜRTÜ KONTROL BOZUKLU⁄U

EP‹DEM‹YOLOJ‹S‹

Genel PH popülasyonunda DDS prevalans› kesin olarak bilinmemektedir. Veriler genellikle hareket bozuklu¤u ve PH ile özel olarak ilgilenen tersiyer klinik istatistiklerine da- yanmaktad›r. ‹ngiltere kökenli bir çal›flmada DDS prevalan- s› %4.1 (15/364), ‹talya’da yap›lm›fl bir çal›flmada ise

%3.4 (7/202) olarak bildirilmifltir (1,29). Her iki çal›flmada da erkek oran› daha yüksek bildirilmekle beraber istatistik anlaml› bir farkl›l›k saptanmam›flt›r.

Genel toplumda DKB ile ilgili prevalans de¤erleri Parkinson hastalar› ile ilgili olarak bildirilenler ile k›yaslan- d›¤›nda özellikle dopamin agonisti tedavisi alt›ndaki hastalar›n DKB aç›s›ndan risk ald›klar›n› görmekteyiz. Genel toplumda kompulsif al›flverifl nokta prevalans› %5.8, so- run oluflturan patolojik kumar prevalans› %0.42-3, t›bbi hastal›¤› olanlarda ise patolojik kumar prevalans› %6-25 olarak bildirilmektedir (30-33). Parkinson hastalar›nda dopaminerjik tedavi alt›nda yaflam boyu DKB prevalans› %6- 9 aras›nda de¤iflmektedir (34-36). Özellikle yüksek doz dopamin agonisti tedavisi alt›nda bu oran %14, L-dopa monoterapisi ile %0.7 olarak bildirilmektedir (32,37,38).

PH’de patolojik kumar prevalans› retrospektif çal›flmalarda %0.4-0.5 (9/1884; 6/1411), prospektif çal›flmalarda ise yaflam boyu %3.4 (10/297), üçüncü ayda da %1.7 (5/297) olarak bildirilmektedir (39-41). Dopamin agonist tedavi alt›nda yaflam boyu DKB prevalans› de¤erleri hiper- seksüalite için %4-7.0, patolojik kumar için %6-7.2, kompulsif al›flverifl için %1.5-7 ve kompulsif yemek yeme için

%6’d›r (34-36).

Parkinson hastalar›nda “punding” prevalans›na yönelik yay›nlanm›fl veri az olmakla birlikte bir çal›flmada prevalan- s› %14 olarak bildirilmifl ve bu oran›n dopaminerjik tedavi dozunun günlük total 800 mg L-dopa efl de¤er dozu üze- rine ç›k›ld›¤› hastalarda %30’lara vard›¤› vurgulanm›flt›r (21). Yine ayn› çal›flmada “punding” bildirilen olgular›n

%60’›nda efl zamanl› olarak DDS de söz konusudur. “Pun- ding” gelifltirmifl olan ve olmayan hastalar aras›nda cinsiyet, yafl ve hastal›k fliddeti aç›s›ndan herhangi bir farkl›l›k saptanmam›flt›r (15). Kanadal›lar taraf›ndan yap›lm›fl bir prevalans çal›flmas›nda ise Parkinson hastalar›nda “punding” %1.4 (4/291) olarak bildirilmifl, Evans ve arkadaflla- r›n›n bildirmifl olduklar›ndan oldukça farkl› olan bu oran tedavi protokollerindeki farkl›l›¤a ba¤lanm›flt›r (42).

PARK‹NSON HASTALI⁄INDA DOPAM‹N D‹SREGÜLASYON SENDROMU, “PUND‹NG” ve DÜRTÜ KONTROL BOZUKLU⁄U R‹SK

FAKTÖRLER‹

DDS yüksek L-dopa efl de¤er dozu, erken PH bafllang›ç yafl›, ilerleyen hastal›k süresi, impulsif, heyecan arayan ki-

flilik özellikleri, öz geçmiflte madde kullan›m› ve öz geçmifl- te veya mevcut depresyon ile iliflkili bulunmufltur. Dopa- min agonist tedavi bir risk faktörü olarak belirlenememifl daha çok etkinli¤i güçlü ancak etki süresi k›sa ajanlarla pulsatil dopaminerjik stimülasyonun bir risk oluflturaca¤›

üzerinde durulmuﬂtur. Ayr›ca hastal›k süresi uzad›kça DDS’de relapslar görülebilir ve ilerleyici nörokognitif kay›p da ilaç al›m inhibisyonu üzerine olumsuz etkide bulunabi- lir (4,13,43,44) (Tablo 2).

Parkinson hastalar›nda görülen DKB’de dopamin agonist kullan›m›, uzun süreli dopamin agonist kullan›m› (patolojik kumar), dopamin agonist dozu, hastal›k bafllang›ç yafl›n›n genç olmas›, genç yafl, hastal›k süresinin uzun olmas› (patolojik kumar için > 8 y›l, hiperseksüalite için > 9.5 y›l), impulsif, heyecan, yenilik arayan kiflilik özellikleri, erkek cinsiyet, bekar olmak, öz geçmiflte veya ailede madde kullan›m› (patolojik kumar), öz geçmifl veya ailede alko- lizm, depresyon (mevcut veya öncülük eden) ve ilaçlar›n indükledi¤i mani risk faktörleri olarak karfl›m›za ç›kmakta- d›r (11,13,35,43,45,46). Genel toplumda DKB risk faktö- rü olarak adölesan, genç eriflkin yafl grubunda olmak, kompulsif seksüel davran›fllar ve patolojik kumar aç›s›ndan erkek cinsiyet, kompulsif sat›n alma aç›s›ndan kad›n cinsiyet, heyecan arayan kiflilik özelli¤i, orta yafll› ve yafll› hastalarda di¤er t›bbi hastal›klar ile birliktelik (obezite, kalp hastal›¤›, artrit) ve di¤er psikiyatrik hastal›klar›n varl›¤›

(depresyon, anksiyete, psikoz, madde ba¤›ml›l›¤›, kiflilik bozukluklar›) bildirilmektedir (47-50). Belirtilen risk faktör- lerinin yan› s›ra, yarat›c›l›k ya da artistik bir ifle sahip olmak da DDS gelifliminde ek risk faktörü olarak tan›mlanm›flt›r (51). De¤iflken sonuçlar bildirilmekle birlikte, dopamin agonistleri olan ropinirol, pergolid ve pramipeksolün DDS, DKB ya da “punding” geliflimi aç›s›ndan eflit derecede risk oluflturduklar› öngörüflüne var›lm›flt›r (52).

Benzer ﬂekilde dopamin agonist kullan›m›, dopamin agonist dozunun yüksek olmas›, yüksek L-dopa eﬂ de¤er

Prefrontal korteks Kaudat nükleus

bas›

Nükleus akumbens

Amigdala Hipotalamus

Hipofiz

Substansiya nigra Ventral tegmental alan

Putamen Talamus

Mezokortikal yol Mezolimbik yol Nigrostriatal yol Tuberoinfundibuler yol

ﬁekil 1. Mezolimbik dopaminerjik ödül sistemi.

(5)

dozu, erken PH bafllang›ç yafl›, hastal›k süresinin uzun olmas› ve impulsif, heyecan arayan kiflilik özellikleri Parkinson hastalar›nda “punding” geliflimi aç›s›ndan risk faktörü oluflturmaktad›r (11,13,53,54).

Parkinson hastalar›nda DRT s›ras›nda ortaya ç›kan davran›flsal semptomlar aç›s›ndan en büyük risk dopaminerjik medikasyondur. Çünkü tedavi edilmemifl hastalarda söz konusu davran›flsal semptomlar aç›s›ndan artm›fl bir risk söz konusu de¤ildir. Hatta Parkinson hastalar›n›n büyük ço¤unlu¤u yenilik aray›fl› ve risk alma oranlar› düflük kifli- lerdir (55,56). Bununla beraber ilaçlar›n indükledi¤i isten- meyen davran›flsal kompulsiyonlar Parkinson hastalar›n›n sadece küçük bir bölümünü etkilemekte ve bu da kifliye özgü yatk›nl›¤›n önemine iflaret etmektedir. Muhtemelen tüm kompulsif davran›fl bozukluklar› spektrumu için ortak bir nörobiyolojik sistem söz konusudur. Mezolimbik dopaminerjik ödüllendirme sistemi üzerine olan dopaminerjik ilaçlar›n etkisinin DDS, DKB ve “punding”in ortaya ç›k›fl›n- da ortak bir mekanizmay› oluflturdu¤u düflünülmektedir.

‹mpulsif ve heyecan arayan kiflilik özellikleri ilaç ve madde ba¤›ml›l›¤› olan kiflilerde s›k bildirilen kiflilik özellikleridir ve mezolimbik dopaminerjik sistem ile iliflkili oldu¤u düflünül- mektedir (57-61). Nitekim birçok ilaç, akkumbens çekir- dekte özgün dopamin geri al›m kanallar›n› bloke edip hüc- re d›fl› dopamin düzeylerini art›rarak ba¤›ml›l›¤a neden olmaktad›r (52).

PARK‹NSON HASTALI⁄INDA DOPAM‹N D‹SREGÜLASYON SENDROMU, “PUND‹NG” ve DÜRTÜ KONTROL BOZUKLU⁄U PATOGENEZ‹NE

‹L‹ﬁK‹N MODELLER

Parkinson hastalar›nda DRT s›ras›nda gözlenen davra- n›flsal semptomlar›n mekanizmas› tam olarak bilinmemektedir. Bu davran›fllar tekrarlay›c›, ödül arayan davran›fllar- d›r. Aberran dopaminerjik stimülasyon ve mezolimbik dopaminerjik sistem ile iliflkilidir ve ba¤›ml›l›¤›n davran›flsal bir çeflidi olup ilaç ba¤›ml›l›¤› ile ayn› yolaklar› paylafl›r.

Ba¤›ml›l›k ve impulsif, heyecan arayan kiflilik özellikleri ile iliflkili olarak serotonerjik sistem, monoamin metabolizma yolaklar› (monoamin oksidaz A ve katekol-O-metil transferaz), noradrenerjik sistem GABAerjik sistem ve nit- rik oksit sistemlerine ait genetik özellikler etkili olabilecek risk faktörleri olarak bildirilmektedir (62,63). D2 reseptör geni (DRD2) varyantlar› aras›nda özellikle TaqI A1 alleli ile ilgili olanlar ba¤›ml›l›k ve komorbid antisosyal ve ileri derecede yenilik arayan kiflilik yap›lar› aç›s›ndan önemli gözük- mektedir (64-66). D2-benzeri reseptör ailesi genleri PH’de de araflt›r›lm›fl, baz› çal›flmalar PH’de DRD2 gen polimorfiz- mi bildirirken, di¤erleri bildirmemifltir (67-72). Örne¤in; D2 reseptörlerinin D2A1 allellerinin ve D4 reseptör polimorfiz- minin DDS ve di¤er bozukluklar›n ortaya ç›kmas›nda rol oynayan genetik yatk›nl›k oluflturdu¤u öne sürülmüfltür (52). Parkin gen mutasyonu olan (PARK2) erken bafllan- g›çl› otozomal resesif parkinsonizm tan›s› alan bir hastada da DDS geliflti¤i bildirilmifltir (73). Ek olarak, glutamat ve serotonin tafl›y›c›lar›n›n gen polimorfizmlerinin de iliflkili olabilece¤i bildirilmifltir (52).

Dopamin sadece hareket ile iliflkili olmay›p ayn› zamanda motivasyon, ödül, ö¤renme ve iflleyen bellek gibi üst düzey ifllevlerden de sorumludur. Mezolimbik dopaminerjik ödül sistemi ventral striatum, nükleus akkumbens (NA), orbitofrontal korteks (OFK), ventromediyal prefrontal korteks (VMPK) ve singulat korteksi (SK) içermektedir ve özel- likle D3 dopamin reseptörleri eksprese etmektedir (fiekil 1) (11,74).

Mevcut veriler ba¤›ml›l›k yapan maddelerin limbik alanlarda dopaminerjik aktiviteye neden olarak ve kiflinin kendini kontrol etmesinden sorumlu nöral döngüleri etki- leyerek çal›flt›klar›n› göstermifltir. Önemli de¤iflikliklerin saptand›¤› döngüler ödüllendirme sistemi (NA, ventral pal- lidium), motivasyon, dürtü (OFK, anterior singulat korteks), eksekütif kontrol (PFK), bellek ve ö¤renmedir (amigdala, hipokampus) (75). Madde ba¤›ml›l›¤› bir ödül eksikli¤i sendromundan kaynaklanmaktad›r (76,77). ‹laç ba-

¤›ml›lar›nda dopaminerjik ligand rakloprid ile yap›lan PET çal›flmalar›nda striatal dopamin D2 reseptör seviyesinde azalma saptanm›flt›r (78). ‹laç ba¤›ml›s› kifliler ödül döngü- lerinin hassasiyetinde bir azalmadan muzdariptirler (ödül eksikli¤i sendromu; reward deficiency syndrome). Bu kifli- Tablo 2. Parkinson hastalar›nda dopamin disregülasyon send-

romu

•Genç hastal›k bafllang›ç yafl› (< 45 yafl)

•Hastal›k süresi (> 5 y›l)

•Levodopa veya eﬂ de¤er dopaminerjik doz (> 1000 mg/gün)

•Erkek cinsiyet

•Öz geçmiﬂte alkol veya madde ba¤›ml›l›¤› öyküsü

•‹mpulsif, heyecan arayan kiflilik yap›s› ve öz geçmiflte risk içeren aktiviteler içinde yer alm›fl olmak

•Depresyon, anksiyete ya da bipolar hastal›k öyküsü

•H›zl› etkili dopamin replasman tedavisinin yüksek dozlarda kullan›m› (h›zl› etkiyen L-dopa formülasyonlar›, apomorfin enjeksiyonlar›)

• Di¤er özellikler

•Hasta taraf›ndan iyi tolere edilebilen a¤›r diskineziler

•Dürtü kontrol bozuklu¤u

•“Punding”

•Hipomanik ataklar

•Uykusuzluk

•Agresif davran›ﬂlar

* 43 ve 44 no’lu kaynaklardan derlenmiﬂtir.

(6)

lerde azalan striatal dopamin aktivitesi frontal alanlarda, özellikle de motivasyon, dürtü ve inhibitör kontrolden sorumlu orbitofrontal ve anterior singulat kortekste aksayan metabolizma ile iliflkilidir (79). Bu gözlemler, yak›n zamanda nörogörüntüleme çal›flmalar› ile gösterilmifl kumar aktivitesi s›ras›ndaki anl›k kontrolünde bozulma söz konusudur (80). Parkinson hastalar›nda da benzer flekilde F-FDG PET çal›flmalar›nda kumar ifllevi s›ras›nda orbitofrontal ve anterior singulat kortekslerde metabolizmada azalma gös- terilmifltir (81).

Parkinson hastalar›nda DRT s›ras›nda ortaya ç›kan davran›flsal de¤ifliklikler için bir aç›klama fludur: DRT a¤›r dopaminerjik kayb› olan dorsal striatum ve ba¤lant›l› oldu¤u dorsolateral prefrontal korteksi ifllevsel olarak normalize ederken rölatif olarak sa¤lam ventral ve ba¤lant›l› oldu¤u ventral prefrontal korteksi afl›r› ifllevselli¤e sevk eder. Dor- sal striatal-dorsolateral prefrontal döngüler üzerine olum- lu bir etki olur ve kognitif fleksibilite ve görev de¤ifltirme ödevlerinde düzelme gerçekleflirken, ventral striatal ve ventral prefrontal döngüler üzerine olumsuz etki meyda- na gelir ve artan impulsivite ile birlikte karar verme yetile- ri bozulur (82,83).

Ventral tegmental alan›n dopamin hücrelerinin nöronal aktivitesi davran›flsal ve motivasyonel anlam tafl›yan uyar›- n›n ö¤renilmesi, beklentilerin yeni durumlara adaptasyonu ve dikkat ile iliflkilidir (3,4). Tedavi edilmemifl parkinson hastalar›nda biliflsel pekifltirici ö¤renmede baz› de¤ifliklikler saptanm›flt›r. Dopaminerjik replasman tedavi almayan Parkinson hastalar›nda pozitif “feedback” (dopamin burst’leri) ile ö¤renmenin azald›¤›, tersine negatif “feedback” (negatif sonuçlara neden olan seçimlerden kaç›nma) ile ö¤renmenin ise artt›¤› (dopamin seviyesinde azalma) gösterilmifltir (84).

Dopaminerjik tedavi bu durumu tersine çevirir. Hastala- r› pozitif sonuçlara daha hassas k›lar ve negatif sonuçlardan kaç›nma yetisi hastalarda azal›r (anormal zarardan kaç›nma davran›fl›). Ayr›ca, Parkinson hastalar›ndaki amigdala ve dorsolateral prefrontal korteks ifllevlerindeki etkilenme de risk alan davran›fllar›n kontrolünde ve karar verme mekanizma- lar›nda bozulmaya da neden olmaktad›r (85-87).

DRT ile sinaptik seviyede, ilaç ba¤›ml›l›¤›ndaki duruma benzer bir flekilde dopaminerjik sistemde bir hassasiyet (sensitizasyon) geliflir. Hassasiyet, al›flkanl›k gelifltiren be- yinde kullan›lan ana mekanizmad›r; fazik ve tonik dopamin serbestleflmesinde belirgin bozuklu¤a neden olur.

Spesifik olarak al›flkanl›k edinmifl beyindeki tonik dopamin seviyesi yüksekli¤i dopaminerjik sinir sonlanmalar›nda oto- reseptör uyar›m›na ve dolay›s›yla ödül ile iliflkili fazik dopaminerjik serbestleflmede de azalmaya neden olur (88). Bu nedenle, fazik dopaminerjik sistemi aktive etmek suretiyle ödüllendirici olan bir uyaran çok daha az etkilidir. Fazik dopaminerjik sinyali geri getirmek, tonik dopaminerjik sistem

ile dengeyi sa¤lamak yani normalizasyon için ek uyaranla- ra ihtiyaç duyulur (psikostimülan ilaçlar, davran›ﬂsal ba-

¤›ml›l›k gibi). Bu aç›dan bak›ld›¤›nda glutamat› düzenleye- rek dopamin serbestleﬂmesindeki tonik-fazik disregülasyo- nu restore eden amantadinin DKB’yi düzeltmesi anlaml›d›r (89,90).

DDS gelifltiren Parkinson hastalar›nda da benzer flekilde ventral striatumda artan dopamin serbestleflmesi söz konusudur (91). Bu kiflilerdeki hassaslaflm›fl ventral striatal dopamin nörotransmisyonu hofllanmadan, zevk almadan çok kompulsif ilaç isteme ve artan psikomotor aktivasyon

“punding” ile iliﬂkilidir.

Farmakolojik ve genetik çal›flmalar davran›flsal ba¤›ml›- l›¤› D2 ve/veya D3 reseptörlerini içeren de¤ifliklikler ile de iliflkilendirmifltir. Genetik çal›flmalarda gösterilen dopamin transporter ve D2 reseptör polimorfizmlerine ba¤l› artan dopamin geri al›m› ve azalan D2 reseptörlerinin kifliyi ödül eksikli¤i sendromuna sokabilece¤i bildirilmifltir (92,93).

PARK‹NSON HASTALI⁄INDA DOPAM‹N D‹SREGÜLASYON SENDROMU “PUND‹NG” ve DÜRTÜ KONTROL BOZUKLU⁄UNDA TEDAV‹

DRT baﬂlanacak hastalarda öncelikle DDS, DKB ve

“punding” aç›s›ndan belirlenmifl olan risk faktörlerinin var- l›¤› sorgulanmal›, tedavide ilaç seçimleri ve doz ayarlama- lar› mevcut risk faktörlerine göre yap›lmal›d›r. Parkinson hastal›¤›nda DRT s›ras›nda ortaya ç›kabilen davran›flsal semptomlar›n saptanmas› güç olabilmekte, dolay›s›yla ta- n› ve tedavileri gecikebilmektedir. Tan›sal güçlü¤ün en önemli nedenleri aras›nda dopaminerjik tedaviye bafllan- madan önce hastalar›n olas› DDS, “punding” ve DKB riski aç›s›ndan uyar›lmamalar›, rutin vizitlerde genellikle motor belirtilerin sorgulanmas› ve hastalar›n genellikle davran›flsal semptomlardan utanmalar› yer almaktad›r. Hastalara mutlaka günü nas›l geçirdikleri, kaç saat uyuduklar› ve ge- ce uyuyamad›klar›n› ifade ettiklerinde ne yapt›klar› sorul- mal›d›r.

DDS gelifltiren hastalarda mutlak apomorfin veya h›z- l› etkili L-dopa gibi k›sa sürede etkili olan ilaç tedavileri durdurulmal›d›r (1). DKB gelifltirmifl hastalarda ise dopamin agonist tedavi dozu azalt›lmal›, bir di¤er agonist tedaviye geçilmeli veya agonist tedavi kesilerek L-dopa tedavisi denenmelidir (94). DDS’ye hipomanik ataklar efllik ediyorsa hastan›n yat›r›larak ketiyapin gibi atipik nöro- leptikler ile tedavi edilmesi gerekebilir. Bununla birlikte, DDS gelifltirmifl bir hastada ketiyapin kullan›m›n›n “punding”e yol açt›¤› bildirilirken, bir baflka hastada ise dü- zeltti¤ine dair literatür bilgisi de mevcuttur (95). Ketiya- pin-valproat ve olanzapin-lityum gibi kombinasyonlar hi- perseksüalitede etkili bulunmufltur. Dopaminerjik ilaç dozunun azalt›lmas› depresyon ve anksiyeteye neden olabilece¤i gibi, DDS gelifltiren hastalar›n premorbid depresif duygudurum özelliklerinin risk faktörü oluflturabildi¤i de

(7)

göz önünde bulunduruldu¤unda, antidepresan tedavinin bu hastalar›n tedavisinde önemli bir rolü vard›r. DDS’de hangi antidepresanlar›n daha etkin oldu¤una dair herhangi bir kan›ta dayal› veri henüz bilinmemektedir.

DKB’lerde sitalopram, sertralin ve klomipraminin etkili olabilece¤ine dair aç›k etiketli çal›flmalar mevcut olup, komorbid depresyon tedavisinin hiperseksüalite ve kompulsif al›flveriflin tedavisinde etkin oldu¤u gösterilmifltir (96). Nadiren elektrokonvülsif tedavi gerekebilir (1).

Kognitif-davran›ﬂsal terapiler de yard›mc› olabilmektedir.

Kognitif y›k›m› olan ve DKB gelifltirmifl olan Parkinson hastal›¤› hastalar›nda kolinesteraz inhibitörleri de tedavi etkin olabilir. Nükleus akkumbenste hücre d›fl› glutamat konsantrasyonlar›n› restore eden N-asetil sisteinin patolojik kumarda etkili oldu¤una dair aç›k etiketli bir çal›flma da mevcuttur (91). “Punding”de de amantadinin etkili olabilece¤i bildirilmektedir (90). Tedavi yaklafl›mlar› Tab- lo 3’te özetlenmifltir.

fiiddetli ve tedaviye dirençli motor dalgalanmalar› olan, hastal›k bafllang›ç yafl› genç Parkinson hastal›¤› hastalar›n- da ayn› zamanda klinik tabloya DDS veya DKB de efllik ede- bilmektedir. Bugün için PH cerrahisinin davran›flsal semptomlar üzerine etkisi belirsizdir (97). Subtalamik nükleus stimülasyonu sonras› befl hastada DDS’nin düzelmedi¤i be- lirtilirken, 10 hastada DDS semptomlar›n›n ortadan kalkt›-

¤›n› veya belirgin iyileflti¤ini belirten yay›nlar da vard›r (98- 101). DKB aç›s›ndan de¤erlendirildi¤inde bilateral subtalamik nükleus beyin stimülasyonu sonras› baz› yazarlar patolojik kumar›n düzeldi¤ini ve DRT dozunun belirgin afla¤› çe- kilebildi¤ini belirtmifllerdir (102,103). Postoperatif süreçte geliflen veya kötüleflen DKB de bildirilmifltir (16,104-107).

Ayr›ca, preoperatif DDS veya DKB postoperatif intihar giri- flimleri aç›s›ndan bir risk faktörü oluflturabilir (108). Özetle, cerrahi sonuçlara yönelik veriler çeliflkili olmakla birlikte, DDS, DKB ve “punding”in derin beyin stimülasyonu (DBS) sonras› tamamen ortadan kalkabilece¤i gibi, devam edebi- lece¤i, kötüleflebilece¤i veya ilk defa ortaya ç›kabilece¤i de ak›lda bulundurulmal›d›r (97,107,108).

Medikal ve cerrahi yaklafl›mlar›n yan› s›ra, sosyal des- tek programlar›, hastan›n yaflam koflullar›n›n de¤ifltirilme- si, aile iliflkilerinin güven üzerine tekrar kurulmas› ve mul- tidisipliner yaklafl›m ile hasta ve hasta yak›nlar› ile düzenli kooperasyon kurulmas› oldukça etkin olmaktad›r (109).

DDS s›kl›kla tam olarak ortadan kald›r›labilmektedir (110). Prognoz ile ilgili dopamin agonist tedavisi alt›nda DKB gelifltirmifl hastalar›n yaklafl›k 30 ay süre ile yap›lm›fl takiplerinde, Mamikonyan ve arkadafllar› levodopa efl de-

¤er agonist dozunu anlaml› azalt›p günlük levodopa dozunu anlaml› art›r›p total levodopa eﬂ de¤er günlük dozunu ayn› tutmak suretiyle tüm hastalarda tam (%83) veya k›s-

Tablo 3. Dopamin disregülasyon sendromu, “punding” ve dürtü kontrol bozuklu¤unda tedavi yaklaﬂ›mlar›

• Komorbid psikiyatrik hastal›klar ve madde ba¤›ml›l›¤› sorgulanmal›d›r.

• Dopamin replasman tedavisi dozu azalt›lmal›d›r.

• Dürtü kontrol bozuklu¤unda di¤er bir dopamin agonisti denenebilir.

• Dürtü kontrol bozuklu¤unda dopamin agonisti yerine L-dopa verilebilir.

• Dopamin disregülasyon sendromunda k›sa ve h›zl› etkili ajanlardan kaç›n›lmal›, L-dopa yerine agonistler denenebilir.

• Dopamin disregülasyon sendromunda hipomanik epizotlar eﬂlik ediyorsa hastaneye yat›ﬂ, EKT

• Kognitif-davran›ﬂ terapi

• Farmakolojik tedavi

- Atipik antipsikotikler (dürtü kontrol bozuklu¤u ve dopamin disregülasyon sendromunda ketiyapin, klozapin) - Duygudurum stabilize eden ajanlar (valproat, lityum)

- Serotonin geri al›m inhibitörleri (paroksetin, fluoksetin, patolojik kumarda, ayr›ca DDS’de) - Antiandrojenler (hiperseksüalitede)

- Antiepileptikler

- N-asetil sistein (patolojik kumarda) - Spesifik D3 reseptör antagonistleri?

- Amantadin (“punding”de)

- Parkinson hastal›¤› demans›n›n eﬂlik etti¤i dürtü kontrol bozuklu¤u olgular›nda asetilkolin esteraz inhibitörleri - Opioid antagonistleri (nalmefen; Parkinson hastal›¤› d›ﬂ› patolojik kumarda etkili)

• Derin beyin stimülasyonu

(8)

mi (%17) remisyon sa¤lam›fllard›r. Benzer flekilde Cerrah- pafla T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal› Hareket Bozuk- luklar› Poliklini¤inde 43 ay süre ile izlenmifl olan hastalarda dopamin agonist dozu azalt›lmak, levodopa dozu art›- r›lmak ve atipik antipsikotik ve antidepresan kombinasyo- nu ile DKB gelifltirmifl hastalar›n %73’ünde semptom rezo- lüsyonu sa¤lanm›flt›r (111).

KAYNAKLAR

1. Giovannoni G, O’Sullivan JD, Turner K, Manson AJ, Lees AJL.

Hedonistic homeostatic dysregulation in patients with Parkin- son’s disease on dopamine replacement therapies. J Neurol Ne- urosurg Psychiatry 2000;68:423-8.

2. Koob GF, Le Moal M. Drug abuse: hedonistic homeostatic dysregulation. Science 1997;278:52-8.

3. Evans AH, Lees AJ. Dopamine dysregulation syndrome in Par- kinson’s disease. Curr Opin Neurol 2004;17:393-8.

4. Lawrence AD, Evans AH, Lees AJ. Compulsive use of dopami- ne replacement therapy in Parkinson’s disease: reward system gone awry? Lancet Neurol 2003;2:595-604.

5. Witjas T, Kaphan E, Azulay JP, Blin O, Ceccaldi M, Pouget J, et al. Nonmotor fluctuations in Parkinson’s disease: frequent and disabling. Neurology 2002;59:408-13.

6. Maricle RA, Nutt JG, Valentine RJ, Carter JH. Dose-response re- lationship of levodopa with mood and anxiety in fluctuating Parkinson’s disease: a double-blind, placebo-controlled study.

Neurology 1995;45:1757-60.

7. Black KJ, Hershey T, Hartlein JM, Carl JL, Perlmutter JS. Levo- dopa challenge neuroimaging of levodopa-related mood fluc- tuations in Parkinson’s disease. Neuropsychopharmacology 2005;30:590-601.

8. Bearn J, Evans A, Kelleher M, Turner K, Lees A. Recognition of a dopamine replacement therapy dependence syndrome in Parkinson’s disease: a pilot study. Drug Alcohol Depend 2004;76:305-10.

9. Evans AH, Lawrence AD, Cresswell SA, Katzenschlager R, Lees AJ. Compulsive use of dopaminergic drug therapy in Parkin- son’s disease: reward and anti-reward. Mov Disord 2010;25:867-76.

10. Cabrini S, Baratti M, Bonfa F, Cabri G, Uber E, Avanzi M. Preli- minary evaluation of the DDS-PC inventory: a new tool to as- sess impulsive-compulsive behaviours associated to dopamine replacement therapy in Parkinson’s disease. Neurol Sci 2009;30:307-13.

11. Evans AH, Strafella AP, Weintraub D, Stacy M. Impulsive and compulsive behaviors in Parkinson’s disease. Mov Disord 2009;24:1561-70.

12. Grant JE, Potenza MN. Compulsive aspects of impulse control disorders. Psychiatr Clin North Am 2006;29:539-51.

13. Potenza MN, Voon V, Weintraub D. Drug insight: impulse cont- rol disorders and dopamine therapies in Parkinson's disease.

Nat Clin Pract Neurol 2007;3:664-72.

14. Ferrara JM, Stacy M. Impulse-control disorders in Parkinson’s disease. CNS Spectr 2008;13:690-8.

15. Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S, et al. Prospective prevalence of pathologic gambling and medication association in Parkinson disease. Neurology 2006;66:1750-2.

16. Molina JA, Sainz-Artiga MJ, Fraile A, Jiménez-Jiménez FJ, Villa- nueva C, Ortí-Pareja M, et al. Pathologic gambling in Parkin- son’s disease: a behavioral manifestation of pharmacologic tre- atment? Mov Disord 2000;15:869-72.

17. Rylander G. Psychoses and the punding and choreiform syndro- mes in addiction to central stimulant drugs. Psychiatr Neurol Neurochi 1972;75:203-12.

18. Andén NE, Carlsson A, Kerstell J, Magnusson T, Olsson R, Ro- os BE, et al. Oral L-dopa treatment of parkinsonism. Acta Med Scand 1970;187:247-55.

19. Friedman JH. Punding on levodopa. Biol Psychiatry 1994;36:350-1.

20. Fernande HH, Friedman JH. Punding on L-dopa. Mov Disord 1999;14:836-8.

21. Evans AH, Katzenschlager R, Paviour D, O'Sullivan JD, Appel S, Lawrence AD, et al. Punding in Parkinson’s disease: its relation to the dopamine dysregulation syndrome. Mov Disord 2004;19:397-405.

22. Kurlan R. Disabling repetitive behaviors and punding behaviors in Parkinson’s disease. Mov Disord 2004;19:367-70. (not found in PubMed)

23. Kurlan R. Disabling repetitive behaviors in Parkinson’s disease.

Mov Disord 2004;19:433-7.

24. Voon V. Repetition, repetition, and repetition: compulsive and punding behaviors in Parkinson’s disease. Mov Disord 2004;19:367-70.

25. Kumar S. Punding in Parkinson’s disease related to high-dose levodopa therapy. Neurol India 2005;53:362.

26. Fasano A, Elia AE, Soleti F, Guidubaldi A, Bentivoglio AR. Pun- ding and computer addiction in Parkinson’s disease. Mov Di- sord 2006;21:1217-8.

27. Silveira-Moriyama L, Evans AH, Katzenschlager R, Lees AJ. Pun- ding and dyskinesias. Mov Disord 2006;21:2214-7.

28. Micheli F, Fernandez Pardal M, Giannaula R, Fahn S. What is it?

Case 3, 1991: moaning in a man with parkinsonian signs. Mov Disord 1991;6:376-8.

29. Miwa H, Kondo T. Increased writing activity in Parkinson’s di- sease: a punding-like behavior? Parkinsonism Relat Disord 2005;11:323-5.

30. Pezzella FR, Colosimo C, Vanacore N, Di Rezze S, Chianese M, Fabbrini G, et al. Prevalence and clinical features of hedonistic homeostatic dysregulation in Parkinson’s disease. Mov Disord 2005;20:77-81.

31. Kessler RC, Coccaro EF, Fava M, Jaeger S, Jin R, Walters E. The prevalence and correlates of DSM-IV intermittent explosive di- sorder in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 2006;63:669-78.

32. Shaffer HJ, Hall MN, Bilt VJ. Estimating the prevalence of disor- dered gambling in the United States and Canada: a research synthesis. Am J Public Health 1999;89:1369-76.

33. Petry NM, Stinson FS, Grant BF. Co-morbidity of DSM-IV patho- logical gambling and other psychiatric disorders: results from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Con- ditions. J Clin Psychiatry 2005;66:564-74.

(9)

34. Cunningham-Williams RM, Grucza RA, Cottler LB, Womack SB, Books SJ, Przybeck TR, et al. Prevalence and predictors of pat- hological gambling: results from the St Louis personality, health and lifestyle (SLPHL) study. J Psychiatr Res 2005;39:377-90.

35. Voon V, Hassan K, Zurowski M, de Souza M, Thomsen T, Fox S, et al. Prevalence of repetitive and reward-seeking behaviors in Parkinson disease. Neurology 2006;67:1254-7.

36. Weintraub D, Siderowf AD, Potenza MN, Goveas J, Morales KH, Duda JE, et al. Association of dopamine agonist use with impulse control disorders in Parkinson disease. Arch Neurol 2006;63:969-73.

37. Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Clinical features associated with impulse control disorders in Parkinson disease.

Neurology 2006;67:1258-61.

38. Kummer A, Dias FMV, Cardoso F, Teixeira AL. Low frequency of bipolar disorder, dopamine dysregulation syndrome, and punding in Brazilian patients with Parkinson’s disease. Revista Brasileira Psiquiatria 2010;32:62-5.

39. Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy M, Voon V, et al. Dopaminergic therapy and impulse control disor- ders in Parkinson’s disease: a cross-sectional study of over 3,000 patients. Paper presented at: The Movement Disorder Society’s 12^th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders. June 22-26, 2008; Chicago, IL.

40. Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Pathological gambling associated with dopamine agonist therapy in Parkinson's dise- ase. Neurology 2003;61:422-3.

41. Imamura A, Uitti RJ, Wszolek ZK. Dopamine agonist therapy for Parkinson disease and pathological gambling. Parkinsonism Relat Disord 2006;12:506-8.

42. Miyasaki JM, Al HK, Lang AE, Voon V. Punding prevalence in Parkinson’s disease. Mov Disord 2007;22:1179-81.

43. Voon V, Thomsen T, Miyasaki JM, de Souza M, Shafro A, Fox SH, et al. Factors associated with dopaminergic drug-related pathological gambling in Parkinson's disease. Arch Neurol 2007;64:212-6.

44. Stacy M. Impulse control disorders in Parkinson’s disease.

F1000 Med Rep 2009;1:29.

45. O’Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Dopamine dysregulation syndrome: an overview of its epidemiology, mechanisms and management. CNS Drugs 2009;23:157-70.

46. Gallagher DA, O’Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ, Schrag A. Pat- hological gambling in Parkinson’s disease: risk factors and dif- ferences from dopamine dysregulation. An analysis of publis- hed case series. Mov Disord 2007;22:1757-63.

47. Evans AH, Lawrence AD, Potts J, Appel S, Lees AJ. Factors inf- luencing susceptibility to compulsive dopaminergic drug use in Parkinson disease. Neurology 2005;65:1570-4.

48. McElroy SL, Keck PE Jr, Pope HG Jr, Smith JM, Strakowski SM.

Compulsive buying: a report of 20 cases. J Clin Psychiatry 1994;55:242-8.

49. Petry NM, Armentano C, Kuoch T, Norinth T, Smith L. Gamb- ling participation and problems among Southeast Asian refu- gees. Psychiatr Serv 2003;54:1142-8.

50. Pietrzak RH, Morasco BJ, Blanco C, Grant BF, Petry NM. Gamb- ling level and psychiatric and medical disorders in older adults:

results from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. Am J Geriatr Psychiatry 2007;15:301-13.

51. Schwingenschuh P, Katschnig P, Saurugg R, Ott E, Bhatia KP.

Artistic profession: a potential risk factor for dopamine dysre- gulation syndrome in Parkinson’s disease? Mov Disord 2010;25:493-6.

52. Ceravolo R, Frosini D, Rossi C, Bonuccelli U. Spectrum of addicti- ons in Parkinson’s disease: from dopamine dysregulation syndro- me to impulse control disorders. J Neurol 2010;257:S276-S283.

53. Potenza MN. Impulse control disorders and co-occurring disor- ders: dual diagnosis considerations. J Dual Diagn 2007;3:47-57.

54. Lawrence AJ, Blackwell AD, Barker RA, Spagnolo F, Clark L, Ait- ken MR, et al. Predictors of punding in Parkinson’s disease: re- sults from a questionnaire survey. Mov Disord 2007;22:2339-45.

55. Lim SY, Evans AH, Miyasaki MJ. Impulse control and related di- sorders in Parkinson’s disease. Ann NY Acad Sci 2008;1142:85- 107.

56. Menza MA, Golbe LI, Cody RA, Forman NE. Dopamine-related personality traits in Parkinson’s disease. Neurology 1993;43:505-8.

57. Fujii C, Harada S, Ohkoshi N, Hayashi A, Yoshizawa K. Cross- cultural traits for personality of patients with Parkinson’s dise- ase in Japan. Am J Med Genet 2000;96:1-3.

58. Cloninger CR. A systemic method for clinical description and classification of personality variants: a proposal. Arch Gen Psychiatry 1987;44:573-88.

59. Hosak L, Preiss M, Halir M, Cermáková E, Csémy L. Tempera- ment and character inventory (TCI) personality profile in me- tamphetamine abusers: a controlled study. Eur Psychiatry 2004;19:193-5.

60. Palmgreen P, Donohew L, Lorch EP, Hoyle RH, Stephenson MT.

Television campaigns and adolescent marijuana use: tests of sensation seeking targeting. Am J Public Health 2001;91:292-6.

61. Zilberman ML, Tavares H, El-Guebaly N. Relationship between craving and personality in treatment-seeking woman with substance related disorders. BMC Psychiatry 2003;3:1.

62. Leyton M, Boileau I, Benkelfet C, Diksic M, Baker G, Dagher A.

Amphetamine-induced increases in extracellular dopamine, drug wanting and novelty seeking: a PET/[11C] raclopride study in healthy men. Neuropsychopharmacology 2002;27:1027-35.

63. Kreek MJ, Nielson DA, LaForge KS. Genes associated with ad- diction: alcoholism, opiate, and cocaine addiction. Neuromole- cular Med 2004;5:85-108.

64. Kreek MJ, Nielson DA, Butelman ER, LaForge KS. Genetic influ- ences on impulsivity, risk taking, stress responsivity and vulne- rability to drug abuse and addiction. Nat Neurosci 2005;8:1450-7.

65. Blum K, Noble EP, Sheridan PJ, Montgomery A, Ritchie T, Jaga- deeswaran P, et al. Allelic association of human dopamine D2 receptor gene in alcoholism. JAMA 1990;263:2055-60.

66. Blum K, Braverman ER, Wood RC, Gill J, Li C, Chen TJ, et al. Inc- reased prevalence of the Taq I A1 allele of the dopamine recep- tor gene (DRD2) in obesity with comorbid substance use disor- der: a preliminary report. Pharmacogenetics 1996;6:297-305.

67. Noble EP. D2 dopamine receptor gene in psychiatric and ne- urologic disorders and its phenotypes. Am J Med Genet B Ne- uropsychiatr Genet 2003;116:103-25.

68. Oliveri RL, Annesi G, Zappia M, Civitelli D, De Marco EV, Pas- qua AA, et al. The dopamine D2 receptor gene is a susceptibi- lity locus for Parkinson’s disease. Mov Disord 2000;15:127-31.

(10)

69. Plante-Bordeneuve V, Taussig D, Thomas F, Said G, Wood NW, Marsden CD, et al. Evaluation of four candidate genes enco- ding proteins of the dopamine pathway in familial and spora- dic Parkinson’s disease: evidence for association of a DRD2 al- lele. Neurology 1997;48:1589-93.

70. Grevle R, Guzey C, Hadidi H, Brennersted R, Idle JR, Aasly J. Al- lelic association between the DRD2 TaqI A polymorphism and Parkinson’s disease. Mov Disord 2000;15:1070-4.

71. Juyal RC, Das M, Punia S, Behari M, Nainwal G, Singh S, et al.

Genetic susceptibility to Parkinson’s disease among South and North Indians: role of polymorphism in dopamine receptor and transporter genes and association of DRD4 120-bp duplication marker. Neurogenetics 2006;7:223-9.

72. Pastor P, Munoz E, Obach V, Martí MJ, Blesa R, Oliva R, et al.

Dopamine receptor D2 intronic polymorphism in patients with Parkinson’s disease. Neurosci Lett 1999;273:151-4.

73. Sammler EM, Swingler RJ, Stuart A, Muqit M. Dopamine dysre- gulation syndrome in a patient with early onset parkinsonism and parkin gene mutations. Mov Disord 2009;24:2442-3.

74. Wu K, Politis M, Piccini P. Parkinson disease and impulse cont- rol disorders: a review of clinical features, pathophysiology and management. Postgrad Med J 2009;85:590-6.

75. Tan EK, Tan Y, Chai A, Tan C, Shen H, Lum SY, et al. Dopami- ne D2 receptor TaqIA and TaqIB polymorphism in Parkinson’s disease. Mov Disord 2003;18:593-5.

76. Baler RD, Volkow ND. Drug addiction. The neurobiology of dis- rupted self-control. Trends Mol Med 2006;12:559-66.

77. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Similarity betwe- en obesity and drug addiction as assessed by neurofunctional imaging: a concept review. J Addict Dis 2004;23:39-53.

78. Blum K, Braverman ER, Holder JM, Lubar JF, Monastra VJ, Mil- ler D, et al. Reward deficiency syndrome: a biogenetic model for the diagnosis and treatment of impulsive, addictive, and compulsive behaviours. J Psychoactive Drugs 2000;32:1-112.

79. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. The addicted human brain vi- ewed in the light of imaging studies: brain circuits and treat- ment strategies. Neuropharmacology 2004;47:3-13.

80. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Decreased dopamine D2 receptor availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine abu- sers. Synapse 1993;14:169-77.

81. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Pat- hological gambling is linked to reduced activation of the meso- limbic reward system. Nature Neurosci 2005;8:147-8.

82. Thiel A, Hilker R, Kessler J, Habedank B, Herholz K, Heiss WD.

Activation of basal ganglia loops in idiopathic Parkinson’s dise- ase: a PET study. J Neurol Transm 2003;110:1289-301.

83. Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. L-Dopa medica- tion remediates cognitive inflexibility, but increases impulsivity in patients with Parkinson’s disease. Neuropsychologia 2003;41:1431-41.

84. Cools R. Role of dopamine in the motivational and cognitive control of behavior. Neuroscientist 2008;14:381-95.

85. Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. By carrot or by stick: cog- nitive reinforcement learning in parkinsonism. Science 2004;306:1940-3.

86. Brand M, Labudda K, Kalbe E, Hilker R, Emmans D, Fuchs G, et al. Decision-making impairments in patients with Parkinson’s disease. Behav Neurol 2004;15:77-85.

87. Kobayakawa M, Koyama S, Mimura M, Kawamura M. Decisi- on making in Parkinson’s disease: analysis of behavioral and physiological patterns in the Iowa gambling task. Mov Disord 2008;23:547-52.

88. Bechara A, Damasio H, Damasio AT, Lee GP. Different contri- butions of the human amygdala and ventromedial prefrontal cortex to decision-making. J Neurosci 1999;19:5473-81.

89. Grace AA. The tonic-phasic model of dopamine system regula- tion and its implications for understanding alcohol and psychostimulant craving. Addiction 2000;95:S119-S128.

90. Kashihara K, Imamura T. Amantadine may reverse punding in Parkinson’s disease-observation in a patient. Mov Disord 2008;23:129-30.

91. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetyl cysteine, a glutamate- modulating agent in the treatment of pathological gambling:

a pilot study. Biol Psychiatry 2007;62:652-7.

92. Evans AH, Pavese N, Lawrence AD, Tai YF, Appel S, Doder M, et al. Compulsive drug use linked to sensitized ventral striatal dopamine transmission. Ann Neurol 2006;59:852-8.

93. Lott DC, Kim SJ, Cook EH, de Wit H. Dopamine transport gene associated with diminished subjective response to amphetami- ne. Neuropsychopharmacology 2005;30:602-9.

94. Pritchard LM, Logue AD, Taylor BC, Ahlbrand R, Welge JA, Tang Y, et al. Relative expression of D3 dopamine receptor and alternative splice variant D3nf mRNA in high and low respon- ders to novelty. Brain Res Bull 2006;70:296-303.

95. Miwa H, Morita S, Nakanishi I, Kondo T. Stereotyped behaviors or punding after quetiapine administration in Parkinson's dise- ase. Parkinsonism Relat Disord 2004;10:177-80.

96. Martin Fernandez F, Martin Gonzales T. Pathological gambling and hypersexuality due to dopaminergic treatment in Parkin- son' disease. Actas Esp Psiquiatr 2009;37:118-22.

97. Lim SY, O’Sullivan SS, Kotschet K, Gallagher DA, Lacey C, Law- rence AD, et al. Dopamine dysregulation syndrome, impulse control disorders and punding after deep brain stimulation sur- gery for Parkinson’s disease. J Clin Neurosci 2009;16:1148-52.

98. Mamikonyan E, Siderow AD, Duda JE, Potenza MN, Horn S, Stern MB, et al. Long-term follow-up of impulse control disor- ders in Parkinson’s disease. Mov Disord 2008;23:75-80.

99. Houeto JL, Mesnage V, Mallet L, Pillon B, Gargiulo M, du Mon- cel ST, et al. Behavioural disorders, Parkinson’s disease and subthalamic stimulation. JNNP 2002;72:701-7.

100. Schuppbach WM, Chastan N, Welter ML, Houeto JL, Mesnage V, Bonnet AM, et al. Stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson’s disease: a 5-year follow up. JNNP 2005;76:1640-4.

101. Witjas T, Baunez C, Henry JM, Delfini M, Regis J, Cherif AA, et al. Addiction in Parkinson's disease: impact of subthalamic nuc- leus deep brain stimulation. Mov Disord 2005;20:1052-5.

102. Bandini F, Primavera A, Pizzorno M, Cocito L. Using STN DBS and medication reduction as a strategy to treat pathological gambling in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2007;13:369-71.

103. Ardouin C, Voon V, Worbe Y, Abouazar N, Czernecki V, Hos- seini H, et al. Pathological gambling in Parkinson's disease imp-

(11)

roves on chronic subthalamic nucleus stimulation. Mov Disord 2006;21:1941-6.

104. Molina JA, Sainz-Artiga MJ, Fraile A, Jiménez-Jiménez FJ, Villa- nueva C, Ortí-Pareja M, et al. Pathologic gambling in Parkin- son’s disease: a behavioural manifestation of pharmacologic treatment? Mov Disord 2000;15:869-72.

105. Smeding HM, Speelman JD, Koning-Haanstra M, Schuurman PR, Nijssen P, van Laar T, et al. Neuropsychological effects of bilateral STN stimulation in Parkinson disease: a controlled study. Neurology 2006;66:1830-6.

106. Smeding HM, Goudriaan A, Foncke E, Schuurman PR, Speel- man JD, Schmand B. Pathological gambling after bilateral STN stimulation in Parkinson disease. JNNP 2007;78:517-9.

107. Lu C, Bharmal A, Suchowersky O. Gambling and Parkinson di- sease. Arch Neuro1 2006;63:298.

108. Voon V, Potenza MN, Thomsen T. Medication related impulse control and repetitive behaviours in Parkinson’s disease. Curr Opin Neurol 2007;20:484-92.

109. Fujimoto K. Management of non-motor complications in Par- kinson’s disease. J Neurol 2009;256:S299-S305.

110. Kimber TE, Thompson PD, Kiley MA. Resolution of dopamine dysregulation syndrome following cessation of dopamine agonist therapy in Parkinson’s disease. J Clin Neurosci 2008;15:205-8.

111. Sohtao¤lu M, Demiray DY, Kenangil G, Ozekmekçi S, Erginöz E.

Long term follow-up of Parkinson's disease patients with impul- se control disorders. Parkinsonism Relat Disord 2010;16:334-7.

Yaz›ﬂma Adresi/Address for Correspondence Uzm. Dr. Gülçin Benbir

Fulya Mahallesi Gülseren Caddesi Aycibin Apartman› B Blok Daire: 22 ﬁiﬂli, ‹stanbul/Türkiye

E-posta: drgulcinbenbir@yahoo.com

geliﬂ tarihi/received 23/01/2011 kabul ediliﬂ tarihi/accepted for publication 15/03/2011