Parkinson Hastalığı Olan Bir Olguda Malign Sendrom
Malignant Syndrome in a Patient with Parkinson's Disease
Ya z›fl ma Ad re si/Ad dress for Cor res pon den ce: Dr. Nesrin Helvacı, Universal Group Hospital Aksaray, Nöroloji Kliniği, İstanbul, Türkiye Gsm: +90 532 685 13 90 E-posta: drnesrin76@gmail.com
Ge lifl Ta ri hi/Re cei ved: 15.03.2012 Ka bul Ta ri hi/Ac cep ted: 23.07.2012
Özet
Malign sendrom Parkinson hastalığının seyrinde anti-Parkinson ilaçların, özellikle levodopanın ani olarak kesilmesi veya doz azaltılması sonucu görülmektedir ve fatal seyirli olabilen bir hastalıktır. Ateş, rijidite, otonomik disfonksiyon, kreatinin kinaz seviyesinde artış ve bilinç bulanıklığı temel klinik bulgularıdır. Biz de bu hastalıkta teşhisi doğru koymak, presipitan faktörleri tartışmak ve tedaviye erken başlamanın önemini vurgulamak için yoğun bakımımızda tedavi edilen bir olguyu sunmayı amaçladık. (Türk Nöroloji Dergisi 2012; 18:123-5)
Anah tar Ke li me ler: Parkinson hastalığı, malign sendrom, levodopa, enfeksiyon
Sum mary
Malignant syndrome during the course of Parkinson’s disease usually results from withdrawal or dose reduction of anti-Parkinsonian drugs, especially levodopa, and may be fatal. Major clinical findings are fever, rigidity, autonomic dysfunction, elevated creatinine kinase levels and confusion. We present a patient who was treated in our intensive care unit to emphasize the importance of correct diagnosis, to discuss precipitating factors and to highlight the importance of early treatment. (Turkish Journal of Neurology 2012; 18:123-5)
Key Words: Parkinson’s disease, malignant syndrome, levodopa, infection
Giriş
Malign sendrom (MS) Parkinson hastalığının (PH) seyrinde anti-parkinson ilaçların, özellikle levodopanın ani olarak kesilmesi veya dozunun azaltılması sonucu görülen bir hastalıktır (1,2). Bu sendrom, altta yatan hastalık farklı olsa bile tipik nöroleptik ilaçların kullanımına bağlı gelişen nöroleptik malign sendroma (NMS) oldukça benzeyen bir klinik tablo ile kendini göstermektedir (3). Ateş 40°C’ye kadar yükselebileceği gibi nadir olarak normal de olabilir. Belirgin rijidite, bilinç durumu değişiklikleri ve otonomik disfonksiyon bulguları görülmektedir.
Masif rabdomiyoliz nedeni ile serum kreatinin kinaz (CK) seviyesinde ciddi bir artış tespit edilmektedir ve bu durum MS’nin en önemli laboratuar bulgusudur (4,5). Erken teşhis ve tedavi,
komplikasyonların gelişimini önlemek açısından önem taşımaktadır. Dissemine intravasküler koagülasyon, aspirasyon pnömonisi ve akut böbrek yetmezliği en sık gelişen komplikasyonlardır ve bu durumda mortalite %4’tür (4). Bu olguda PH tedavisi altında iken araya giren akciğer enfeksiyonu nedeni ile genel durumu kötüleşen ve almakta olduğu anti- parkinson ilaçları kesilen, ardından MS gelişen ve takibinde hastane enfeksiyonu ve akut böbrek yetmezliği ortaya çıkması sonucu kaybedilen bir hastayı sunmaktayız.
Giriş
Beş yıldır PH tanısı ile takipte olan 56 yaşında erkek hasta birkaç yıldır günde 475 mg levodopa ve 300 mg amantadin Nesrin Helvacı Yılmaz, Gökçen Duymaz1, Mehmet Akif Yaşar1
Universal Group Hospital Aksaray, Nöroloji Kliniği, İstanbul, Türkiye
1Universal Group Hospital Aksaray, Anestezi ve Reanimasyon Kliniği, İstanbul, Türkiye
Olgu Sunumu / Case Report
123
DO I: 10.4274/Tnd.39358
kullanmaktaymış. Hastanemize başvurmandan on beş gün önce üç kez düşmüş. Başvurduğu merkezde çekilen lomber grafi ve bilgisayarlı beyin tomografisi sonuçlarının normal olduğu söylenmiş. O dönemde vücut sıcaklığı 37°C olan hastanın on gün içinde ateşi yükselmiş ve acil servise gitmiş. Tam kan sayımı, tam idrar tahlili ve akciğer grafisi sonuçlarında patolojik bir bulguya rastlanmamış. Halsizliği ve iştahsızlığı giderek artan hastaya üç gün süresince ilaçları verilmemiş. Üçüncü günün sonunda genel durumu kötüleşerek ateşi 40°C’ye kadar yükselmiş. Tekrar acil servise getirilen hastada solunum yetmezliği geliştiğinden entübe edilerek hastanemiz yoğun bakımına alınmış.
Yoğun bakıma gelişinden hemen sonra yapılan nörolojik muayenesinde bilinci kapalıydı. Tüm ekstremitelerde ve özellikle boyun kaslarında belirgin rijiditesi vardı. Tansiyonu 190/100 mm Hg ve kalp atım hızı dakikada 150 idi. Serum CK değeri 4265 U/L idi. CK-MB değeri normal ve troponin-T değeri negatifti. Aspartat aminotransferaz (AST) 154 U/L, alanin aminotransferaz (ALT) 50 U/L, C-reaktif protein 155 mg/L ve prokalsitonin değeri 70 ng/ml idi. Santral venöz basınç değerleri ilk gün +6, ikinci gün +8 ve üçüncü gün +12 idi.
Tedaviye sıvı replasmanı ve antipiretik ilaç tedavisi ile başlandı.
Levodopa 1000 mg/gün nazogastrik sonda aracılığı ile uygulandı. Akciğer grafisi çekilerek kan, idrar ve trakeal kültürleri alındı. Göğüs hastalıkları tarafından değerlendirilen hastaya pnömoni teşhisi konularak antibiyotik başlandı.
Hastanın yatışının üçüncü gününde bilinci açıldı. Ateşi 36,5°C’ye düştü. Beş gün sonra bakılan serum CK 868 U/L, AST 59 U/L ve ALT 18 U/L idi. Tedavinin on beşinci gününde hastanın hemogramında beyaz küre değerinin 15400, %88,1 nötrofil ağırlıklı olduğu görülerek antibiyotik tedavisi değiştirildi. Bu durumda hastanın tedavi sürecinin ve buna bağlı olarak entübasyon süresinin uzayacağı düşünülerek trakeostomi açıldı. Tedavinin birinci ayında posteroanterior akciğer grafisi çekilerek şüpheli bir lezyon görülmesi ve ateşinin yükselmesi üzerine tekrar göğüs hastalıkları tarafından değerlendirilen hastaya üç kez bronkoskopi yapıldı.
Bronkoskopiden elde edilen materyelde Acinetobacter baumanii, kan kültüründe ise metisiline dirençli Staphylococcus aureus üredi. Bu durum hastane enfeksiyonunu olarak değerlendirildi vehasta izolasyon odasına alındı. Antibiyogram sonuçlarına göre antibiyotik tedavisi tekrar düzenlendi.
Yatışının 52. gününde üre değerinin 147 mg/dl, kreatinin değerinin 2,67 mg/dl’ye kadar yükselmesi ve idrar çıkışının olmaması üzerine hastada sepsise bağlı akut böbrek yetmezliği geliştiği düşünülerek beş gün boyunca hemodiafiltrasyon uygulandı. Genel durumu daha da kötüleşen ve hemodinamisi bozulan hasta yatışının 62. gününde kaybedildi.
Tartışma
Malign sendrom PH tedavisinde kullanılan levodopa, amantadin ve bromokriptin tedavilerinin kesilmesi veya ilaç
dozunun azaltılması nedeni ile görülen nadir bir hastalıktır (6,7). Bu hastalığın tanısını kesinleştirmek için daha önce Levenson tarafından NMS için belirlenen majör ve minör kriterler kullanılmaktadır. Ateş, serum CK yüksekliği, parkinsonizm bulgularının kötüleşmesi majör kriterler, taşikardi, anormal kan basıncı değerleri, takipne, bilinç kaybı, aşırı terleme ve lökositoz minör kriterler olarak tanımlanmıştır.
Malign sendrom tanısı için en az üç majör veya iki majör ve dört minör kriter bulunması gerekmektedir (4).
Levodopa kullanımı esnasında ortaya çıkan halüsinasyonlar veya diskineziler nedeni ile hastanın kendisi ve yakınları tarafından ilaçlarının verilmemesi, doktorunun ilaç dozu ayarlamaları ve son yıllarda PH tedavisinde uygulanan derin beyin stimulasyonu (DBS) nedeni ile preoperatif dönemde ilaçların kesilmesi veya dozunun azaltılması MS gelişimine neden olmaktadır (4,6,8). Özellikle hastanın dehidrate kalması ve araya giren enfeksiyonlar bu sendromun ortaya çıkmasını kolaylaştırmaktadır (2,6). İlacın uzun süre kullanıldıktan sonra bırakılması değil de ani olarak bırakılmasının hastalık sürecini tetiklediği düşünülmektedir (8). Özellikle DBS öncesi levodopanın kesilmesinden MS gelişimine kadar geçmesi gereken sürenin minimum 12 saat olduğu düşünülmekle beraber (9) şu ana kadar bu süreyi kesin olarak belirlemek için yapılmış kontrollü bir çalışma bulunmamaktadır (8). Bu hastalığın gelişimini önleyebilmek için tavsiye edilen anti- parkinson ilaçların çok yavaş olarak azaltıldıktan sonra kesilmesidir (4).
Malign sendromun patogenezinde NMS’de olduğu gibi dopaminin rolü dikkat çekicidir (3,10). Nigrostriatal sistemdeki dopaminerjik hipofonksiyon PH bulgularında kötüleşmeye, hipotalamik dopaminerjik hipofonksiyon otonomik bozukluklara ve mezokortikal dopaminerjik hipofonksiyon ise bilinç durumu değişikliklerine neden olmaktadır (5). İskelet kaslarındaki sarkoplazmik retikulumdan salınan kalsiyum kas tonusu artışına, iskelet kaslarındaki doku pirojenik maddelerin salınımı ise ateş yükselmesine katkıda bulunmaktadır (5). Sonuç olarak patogenezde hem santral hem de periferik patolojilerin birlikte rol oynadığı düşünülmektedir (5,11).
Malign sendrom tanısı konar konmaz ilk yapılması gereken nazogastrik sonda aracılığı ile yüksek doz levodopa tedavisine başlamaktır. Hastalara günde 40-50 ml/kg olacak şekilde sıvı tedavisi verilmesinin yanında ateşinin düşürülmesi için soğuk uygulama yapmak da oldukça etkilidir. Özellikle ağır vakalarda günde üç kez 80 mg intravenöz dantrolen ve günde üç kez oral veya nazogastrik sonda aracılığı ile verilen 5-10 mg bromokriptin mevcut tedaviye eklenmelidir (2). Levodopa tedavisinin yanında apomorfin enjeksiyonundan yarar gören bir vaka bildirimi mevcuttur (12). Yapılan bir çalışmada levodopa, bromokriptin ve dantrolen tedavisine eklenen 1000 mg/gün intravenöz metilprednizolonun hastalığın süresini kısalttığı ve semptomları iyileştirmede etkili olduğu gösterilmiştir (13).
Elektrokonvülzif tedavi (EKT) ilaç tedavisine dirençli 124
Yıldız ve ark.Parkinson Hastalığı Olan Bir Olguda Malign Sendrom
vakalarda çok kısa bir süre içinde yüz güldürücü sonuçlara neden olmaktadır (14,15). Ülkemizden rapor edilen bir vakada levodopanın ani kesilmesi sonucu MS bulguları ortaya çıkmış ve ilaç tedavisine dört gün içinde yanıt vermeyen hatta nörolojik muayene bulguları kötüleşen hastaya EKT uygulanmıştır.
İkinci seansta bilinci açılan hastanın beşinci seansın sonunda CK düzeyinin düştüğü gözlenmiştir (14). Benzer şekilde Meagher ve arkadaşlarının iki hafta süresince ilaç tedavisine yanıt vermeyen MS hastasına uyguladıkları EKT tedavisi sonrası ikinci seansta hastanın genel durumu düzelmiş ve tedavi sekiz seansa tamamlanmıştır (15).
Bizim hastamız yüksek doz levodopa tedavisine hemodinamik, otonomik ve laboratuar bulguları açısından üç gün içinde yanıt vermiş olduğu için ek tedavi uygulanmasına gerek kalmamıştır. Hastayı kaybetmemizin nedeni daha sonra gelişen antibiyotiklere dirençli hastane enfeksiyonu, sepsis ve akut böbrek yetmezliğidir.
Bu olgu PH seyrinde ilaçların ani olarak kesilmesi sonucunda ortaya çıkan MS tanısına vurgu yapmak amacı ile sunulmuştur. Yapılan bir çalışmada sadece PH’de değil progresif supranükleer felç, striatonigral dejenerasyon, multisistem atrofi, vasküler parkinsonizm, Lewy cisimcikli demans gibi sekonder parkinsonizme neden olan hastalıklarda da MS görülebildiği bildirilmiştir (4). Sadece hafif ateş ve CK yüksekliği saptanan üç vakanın varlığı bu sendromun benign formunun da olabileceğini göstermiştir (16). Ayrıca DBS öncesi ilaç kesilmesi yüzünden ortaya çıkan MS’de DBS’nin semptomların şiddetini azalttığı, serum CK değerlerinin yükselmediği ve bu nedenle teşhis koymanın daha uzun sürdüğü tespit edilmiştir (9).
Sonuç olarak anti-parkinson ilaç alan tüm hastalar ve yakınları araya giren enfeksiyon nedeni ile oluşabilecek iştahsızlık ve halsizlik durumlarında ilaç alımının kesilebileceği ihtimali göz önünde bulundurularak bu konuda uyarılıp MS hakkında bilgilendirilmelidir. Ayrıca hekim olarak uyanık olmalı ve başvuran hastaların CK değerlerine mutlaka bakılması gerektiği akılda tutulmalıdır.
Kaynaklar
1. Keyser DL, Rodnitzky RL. Neuroleptic malignant syndrome in Parkinson’s disease after withdrawal or alteration of dopaminergic therapy. Arch Intern Med. 1991;151:794-6.
2. Ikebe S, Harada T, Hashimoto T, Kanazawa I, Kuno S, Mizuno Y, et al.
Prevention and treatment of malignant syndrome in Parkinson’s disease: a consensus statement of the malignant syndrome research group.
Parkinsonism Relat Disord 2003;9:47-9.
3. Toru M, Matsuda O, Makiguchi K, Sugano K. Neuroleptic malignant syn- drome-like state following a withdrawal of antiparkinsonian drugs. J Nerv Ment Dis 1981;169:324-7.
4. Takubo H, Harada T, Hashimoto T, Inaba Y, Kanazawa I, Kuno S, et al. A collaborative study on the malignant syndrome in Parkinson’s disease and related disorders. Parkinsonism Relat Disord 2003;9:31-41.
5. Mizuno Y, Takubo H, Mizuta E, Kuno S. Malignant syndrome in Parkinson’s disease: concept and review of the literature. Parkinsonism Relat Disord 2003:9;3-9.
6. Hasmimoto T, Tokuda T, Hanyu N, Tabata T, Yanagisawa N. Withdrawal of levodopa and other risk factors for malignant syndrome in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2003;9(suppl 1):25-30.
7. Simpson DM, Davis GC. Case report of neuropleptic malignant syndrome associated with withdrawal from amantadine. Am J Psychiatry 1984;141:796-7.
8. Kim JH, Kwon TH, Koh SB, Park JY. Parkinsonism-hyperpyrexia syn- drome after deep brain stimulation surgery: case report. Neurosurgery 2010;66:E1029.
9. Linazasoro G, Van Blercom N, Castro A, Dapena MD. Subthalamic deep brain stimulation masking possible malignant syndrome in Parkinson dis- ease. Neurology 2004;63:589-90.
10. Friedman JH, Feinberg SS, Feldman RG. A neuroleptic malignantlike syn- drome due to levodopa therapy withdrawal. JAMA 1985;254:2792-5.
11. Sechi GP, Tanda F, Mutani R. Fatal hyperpyrexia after withdrawal of lev- odopa. Neurology 1984;34:249-51.
12. Bonuccelli U, Piccini P, Corsini GU, Muratorio A. Apomorphine in malignant syndrome due to levodopa treatment. Ital J Neurol Sci 1992;13:169-70.
13. Sato Y, Asoh T, Metoki N, Satoh K. Efficacy of methylprednisolone pulse therapy on neuroleptic malignant syndrome in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:574-6.
14. Ozer F, Meral H, Aydin B, Hanoglu L, Aydemir T, Oral T.
Electroconvulsive therapy in drug-induced psychiatric states and neurolep- tic malignant syndrome. J ECT 2005;21:125-7.
15. Meagher LJ, McKay D, Herkes GK, Needham M. Parkinsonism-hyper- pyrexia syndrome: the role of electroconvulsive therapy. J Clin Neurosci 2006;13:857-9.
16. Mezaki T, Ohtani SI, Abe K, Hirono N, Udaka F, Kameyama M. Benign type of malignant syndrome. Lancet 1989;7:49-50.
125
TND 18; 3: 2012
