İlac , Gelistirmede, Enzim ,

FABAD Farın. Bil. Der.

10, 287 -298, 1985

FABAD J. Pharm. Sol.

10, 287 - 298, 1985

İlac , Gelistirmede, Enzim ,

İnhibitörlerinin Katkısı Ne Olabilir?

Doğu NEBİOGLU(*)

Özet: Marcelin Berthelot'un söylediği_ gibi ,kimya bilimi de sanata benzemekte ve bir kreatör ve bir mimar gibi, Farnıasötik ve Medisi- nal Kimyacııarcta, yeni ilaçların geliştirilnıe.Si lçin esin kaynagı ve .ı)rO:.

totip olarak kulhınılacak, değişik model yapılara gereksinim duymak-.

tadırlar.

Bazı önemli hastalıkların etiyolojisi incelendiğnde, bulgu ve be-.

Iirtilcr hastalığın, normal bir enzimik reaksiyonun aşırı konsantras- yonda ürün vermesi sonucu ortaya çıktığını göstermektedir. Bu du- rumda, sözü edilen reaksiyona ve de hastalığa yol açan eİlzİİn yad_a, - enzimler inhibe edilecek olursa, ilgili enzimi.k reaksiyonun durdurul-

ması ile hastalığın tedavisi sağlanacaktır.-

Son zamanlarda, ilaç olarak kullanılan bazı bileş_iklfrin _etkilerini benzer şekilde göstermeleri de, bu görüşü destekle1nektedir. Ancak, - organizmada enzimik reaksiyonların pekçok değişik -faktörden etkilen-

diğini göz önüne alırs.ak, tedavi değeri yüksek ve yan etkileri dalı~: ·a.z olan bileşiklerin geliştirilmesi için, enzim

hazırlanmasında, çok dikkatli olmalıyız ve göz önüne almalıyız.

inhibitö~ler~nin dizaynı ve bütün faktörleri titizlikle

(') A. Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Tandoğan-Ankara

287

WHAT WOULD BE THE CONTRIBU'fION OF ENZYME JNHIBITORS ON THE DRUG DEVELOPMENT

Summary : As Marcelin Berthelot said, chemical sciences look like art and like a creator and a architecture Pharmaceutical and Mcdicinal Chemists are always in need of varied chemical model compounds, vvhich are used as prototype and inspriation source, in order to deve- lop new drugs.

When the etiology of some important diseases are examined, sym- toms and signs of diseases may result from an abnormally high con- centration of product of a normal enzymic reaction. in this matter,

ıf the enzyme or enzymes are inhibited, \Vhich would be helpful in the treatment of such diseases, stoping related enzymic reaction.

Recently, the usage of some drug cornpounds, which shovv their effects in same way, also support the idea. But, when we consider that, enzyınic reactions are influenced from various factors in-vivo, we should always care about all the factors and be very careful in the design and the preparation of the enzyme inhibitors, in order to develop better therapeutics and Iess harmful agents.

GİRİŞ

Günümüzde, kreatörler için sü- rekli yeni modeller yaratmak, mi- marlar için çağımız yapılarının çar-

pıcı ve modern çizgilerini tasarla- mak bizlere oldukça güç gorun- mektedir. Oysa, toplumun diğer ki-

şileri için çoğu zaman hiç bir şey

ifade etmeyen bir esin kaynağı, on-

ların yepyeni ve olağanüstü eser- ler üretmesini olası hale getirmek- tedir(!).

Yüzyılımızın başlarına kadar, tedaviye sokulan ilaçlar ya büyük

rastlantılar sonucu doğanın gizleri

arasından bulunmuş, yada sınama -

yanılma yoluyla yoğun uğraşlar ve- rilerek geliştirilmişlerdir (2, 3). An·

cak son yıllarda, belirgin bir far-

288

makolojik aktivite gösteren ve de ilaç olarak kullanılabilecek herhan- gi bit yapının moleküler dizaynı

binlerce, belki onbinlerce olasılığın

gözden geçirilmesi gerekliliğine rağ­

men, bilgi-sayrların devreye girme- siyle çok kısa sürede ve en olum- lu biçimde gerçekleştirilebilmekte­

dir (4,5). Ama işte bu noktada Mar- celin Berthelot'un da belirttiği gibi (6), kimya bilimi de sanat'a benze- mekte ve aynen bir modacı ve bir mimar gibi, yeni_ ilaçların yaratıcı­

ları, bir yerde mimarları olan .Far- masötik yada Medisinal Kimyacı­

lar için de, üzeri~de moleküler mo·

difikasyonlara gidebilecekleri, bir

çeşit esin kayna~ı olabilecek, pro·

totip yapılara gereksinim di.ıyul­

maktadır. (2).

İLAÇ OLARAK ENZİMLER ve iNHİBİTÖRLERİ

Enzimlerin varlığının ve fonk-

siyonlarının saptanmasi, tıp ve bio- loji alanındaki çalışmalara ve bil- gilere çok büyük boyutlar kazan-

dırmıştır (7).

Bilinmeyen daha pek çok yön- leri olmasına rağmen, bulunan ve

aydınlatılan özellikleri ile enzimler,

organizmanın normal çalışmasın­

da olduğu kadar, anormal çalışma­

sında, yani hastalanmasında da önemli rol oynamaktadirlar (8). De-

ğişik pek çok hastalığın etiolojisi

incelendiğinde, bulgular basit bir enzimin yada, birbiriyle bağıntılı bir kaç değişik enzimden oluşan bir enzim sisteminin, hastalığın gelişi­

minden birinci derecede sorum1u

olduğunu ortaya koymaktadır (9, 10).

Ayrıca, İnsülin ve Nikotin ör- neklerinde olduğu gibi (il) doğanın

biiyüleyici kendi öz bünyesinde

rastladığımız pek çok benzer ör- nek (12-lS) bu konuda çalışan araş·

tırıcıların dikkatlerini ister, iste- mez enzimlerin ve dolayısıyla in- hlbitörlerinin ti.zerine çekmektedir.

İLAÇ OLARAK NİÇİN ENZİM İNHİBİTÖRLERİ?

İlaçların etki gösterebilmeleri için gerekli temel şartlardan birisi etki yöresine bağlanmadır (16). Et·

ki yöresi yada reseptörler, mem- brandaki bir protein grubunda lo- kalize olabilcceklei-1 gibi, enziınle­

rin;

e Allosterik veya

0 Aktif yöresi de

olabilirler (17). Bu nedenle enzim- ler, diğer protein yapısındaki biyo- polimerler ile birlikte, ilaçların et- ki yöresi olarak seçtiği hedeflerden birisidir (17). Enzimler organizma- ya giren ilaçlan hedef aldığına gö- re, ilaçların da enzimleri hedef al-

ması gayet doğaldır (17). Bu özellik bir yana;

e Enzimlerin kendilerine öz- gün karakterleri ve

o Bu tür ilaçların sağlıyaca~ı diğer avantajlar

enzim inl1ibitörlerinin, terapötik amaçla geliştirilmesinin çok uygun

olacağım ortaya koymaktadır.

Bu yönden konuya yaklaştığı­

mızda ilk önce, ilaçların etkin ola- bilmelerinin, bir yerde reseptöre

bağlanmalarının etkin olmasıyla, doğrudan ilişkili olduğunu görmek·

teyiz. Bu nedenle, ilaç geliştirme­

de, reseptör yapısının ve özellikle- rinin bilinmesinin gereği ve önemi ortaya çıkmaktadır. Oysa, izole - reseptör eldesi, yapısının aydınla­

tılması ve model olaral( kullanımı

bugün için tam anlamıyla başarı­

ya ulaşmamış konulardan birisidir (17). Bu açıdan ele alındığında, ya-

pılarının X-ışınları kristallografisi, NMR vs. ile l(ısmen de aydınlatılı­

yor olması nedeniyle enzimler, efek- tör-reseptör sistem olarak en az

karmaşık ve yararlanılabilir mo- del sistemler olarak karşımıza çık·

maktadır. Bunun dışında sayabile·

2a9

ceğimiz çok önemli avantajlardan birisi de; Enzimlerin aktlvasyonla-

rı gibi, inhibisyonlarının da çok kü- çük konsantrasyondaki ilaç mo- lekülleri ile 1nün1kün olmasıdır. Bir diğer önemli avantaj ise; İnhibis­

yon özelliği olan -bazı bileşiklerin

bu , özelliklerini, penisilin, siklose- rin, sülfamit ve insektisitlerde ol-

duğu gibi, farklı canlı türlctindc

farklı biçimde gösteriyor olmasıdır.

Böylece insan organizmasına_ olum- suz bir etki Y<.1pmaksızın, zararlı

mikro organizmalara ve ^bazı kan- ser türlerinde görülen ^değişik hüc- re yapısına etkili olabilecek -ilaçla-

rın hazırlanması olası hale gelecek- tir.

Ayrıca bazı bakteri ve tarını zararlıları vb. türlerde, bunlara et- kin olarak kullanılan ilaçlara kar-

şı bağışıklık gelişnlektedir. Bağışı 1~-­

lık özellikle bu türlerde, ilaç degre- dasyonu yapan enziınlerin yüksek aktiviteye ulaşınasından ileri gel- mektedir. İşte bu enzimlerin inhi- bisyonuna yönelik bileşikler örne-

ğin;

e Penisilinnaz İnhibitörlcri - Penisilin· bağışık vakalarda, e Dchidrogenaz İnhibitörleri_·

DDT bağışık Yakalarda ilaç olarak

geliştiTildiklerinde, avantajlı bir bi- çimde kullanı_Ia.caklardır.

Bütün bunların hepsinden Öt<:!, güni.i.rnüzde Qazı hastalıkl_arın olu·

şumundan Sorumlu enzimi:.: reaksi-

-yonların inhibitörü durumunda olan, değişik pek çok bileşiğin, ila_;:

olarak kullanıldığını -görmekteyiz

(8, 19, 25). Aynı şekilde, çeşitli tıb­

bi bitkilerden (26-27) ^ve hatta bazı

mikroorganizmalardan da (28) yine

aynı özelliği göstermeleri nedeniy- le, tedavi amacıyla yararlahılmak­

tadır.

Bu konuda ilginç örneklerden birisini, özellikle ABD'de bilerek yada bilıneyerek antifriz (Etilen glikol) ~çen kişilere, de:ı;-hal aşırı

miktarda alkol verilerek tedavi edilmesinde görüyoruz (7). Bilindi-

ği gibi etilen glikolün kendisi or- ganizma için letal dozda toksik ol- mamakla birlikte, organizmaya

alındıktan sonra; alkol-dehidroge- nazlar tarafından süratle oksalik asite kadar yükseltgenmekte ve esas ölüme neden olan toksikasyo- nuda, yükseltgenme ürünü olan bu oksalik asit yapmaktadır. Oysa böyle bir olayda, ^kişiye derhal etil alkol verilecek olursa, bu reaksi- yon alkolün, alkol-dehidrogenazla-

rın karşısına yarışmalı substrat olarak çıkması sonucu, tümüyle in- hibe edil_erek, oksalik asit oluşu­

mu ve dolayısıyla ölüm önlenmiş olacaktır (Şekil -1).

İNHİBİSYONU ETKİLEYEN FAKTÖRLER

Enzim inhi:IJ_isyonunu incele- mek için, enzim-substrat arasında_ki ilişkiyi doğru değerlendirmek gere- kir. İlaç molekülleri_ ile reseptör

arasındaki etkileşme eğilimi yada bunun derecesi, afitıite ile ifade .edilir. Aynı şekilde inhjbisyonun etkin olabilmesi de, inhibitör ile enzim aras1ndaki _afinite ile ^doğru~

dan ilişkilidir.

Etanol ile inh.ibisy .. o .n /

~~

: '

J

Alkol : dehidrogenaz

1 ' •

CH20H

Etien glikol

'

'

Sekil-1

Afinite, dolayısıyla inhibisyonu etkileyen faktörler:

0 Enzim Kinetiği ve

o Fiziko - kiıilyasal Özellikler olmak üzere,· -2 ana başlık altında

toplanabilir. Enzim-inhibi-tör ilişki­

Sine etkiyen fiziko-1.<:imyasal özel- likler ise, başlıca :

• ~idrojen Bağları,

o· El'ektrostatik Güçler Ve o Hidrofobik Etki!eş)m

olarak sıraJanabilir. Enzim kine-

tiği, Farmasötik ·ve Medisirial Kini.- ya açısından biraz koııumuz ~ışına çıkac~ğından,. Qurada kı~.a~a fiziko -~imyasal özellikle~e. göz atniakta

yarar görüyoruz.

HİDROJEN BA<iLARI .

Sulu ortam hidrojen b~ğları­

~İl oluşumiı_ açısından - ' i ilginç bir özellik gös_termc:ktedjr, B~r 'tek .. lıid­

rojen l:;>ağı_ AG⁰ ve _K₁ değe~ini

_önemli ölçüde etkilememeltle. bir- likte, pek çok hidrojen bağının

birar~da oluŞumu, en!ropik ava:r)_-

tajİar sağlayarak,

c·

;reak~iyon serb_~st

ve K1 (İnhibisyon

~nerji de$işiın~)

·değişmezi-kon-

HC=O

1 - -

CHPH

COOH

__. 1

COOH

Oksali~

asit

santı) ·değerlerinin istenilen yön- de değişimini- sağlayabilmektedir.

ELEKTRO-STATİK GÜÇLER Moleküldeki (özellikle zıt 'yük- le yüklü iyonlar ile), değişik yük

dağılımı, iyon-çifti oluşturmak açı­

sındaiı etkileşmenin gücünü, dola-

yısıyla bağlanma gücünü, ,6. G'⁰ ve Kr · cteğerler~ni _istenileri yönde et- kileyecektir. Bıi bakımdan, sözü edilen bu gruplar özellikle lıidro­

fobik gruplar ile çevrilerek, suyun solvatasyonundan -korunursa,- etki-

leşimin gücü olumlu yönde artacak-

tır.

HİDROFOBİK ETKİLEŞİM

· Sulu ortamda moleküller ara-

sı etkileşimi yönlendiren en önem- li öge; Hidrofobik etkile_şiındir. Po- lar olmayan bileşikl.er su~ ile etki-

leşme:Zler Ve slldari uzıiklaşıp, bir- birleriyle _etkileşmeye girerler.

Sulu ortamda, i;ıidrofobik etki-

leşme geııelde toplam ol;ıi~k ( +) A G⁰ değeri vermekle birlikte,. fark-

lı polar olmayan (hidrofobik) grup-

ların etkileşmeSi, . e:p.trop~ değerini

291

artıracağından, bunun sonucu da (-) Lı. G • değeri getirecektir (8).

Değişik grupların hidrofobisite- leri, su ile polar olınayan bir sol- van arasındaki dağılımları incele- nerek anlaşılabilir. Optimal hidro- fobik etkileşim için Lı. G" değerleri örneğin:

" Her bir (-Metilen grb.) için : - -1, -2 K kal/mol, o Her bir (-Benzen grb.) için:

- -5 K kal/mol

olarak verilebilir ve benzer örnek- ler daha da çoğaltılabilir.

Sonuçta, bütün bu özellikler

geliştirilecek bileşiklerin etki yöre- sine bağlanabilmesi ve. güçlü inhi- bisyon yapabilıncşinin;

• İlaç molekülündeki yük da- ğılıınının beıii şaftlara u)ıgun ol-

ıpasına ve

o Belli yapısal-sterik özellik- leri taşırriasına bağlı Üldtiğunu gös- termektedir.

İNHİBİTÖR TİPLERİ ve

ÖZELLİKLERİ NELER OLABİLİR?

Bilinen inhibisyon tiplerine . .-pa- ralcl olarak, inhibitör olarak düşü­

nülen bilcşikleride;

o Geri-_dönüşümlü lnhiPitör- lcr,

e Geri-dönüşümsüz İnhibitör-

lcr,

olarak, başlıca iki grupta toplayabi- lii'iz.

Geri-dönüşümlü İnhlbltörler : Bu grµpta, dOğal_ SiıbStratın içerdiği

kiı'.Iı.Yasal fonk.siyO!ılarjn hemen ay-

nısıni içereri ve genellikle --de 'sen- tetik olarak hazırfanabilecek;

e Substiat:Aııosterik Efokiör 292

Analogları (29-31) ve

o Klasik Anti-Metabolit Yapı­

sındaki Bileşikler

yer alacaktır. Bunlara ilişkin baş­

lıca özellikler olarak :

o Kovalan olmayan (Nan-Ko- valan) bağ yapmaları ve

o Değişik ortamlarda seçimli inhibisyon yapmaları .'sa_ydabil~ı-,;

Bu tür bileşiklerde (El) kom- pleksi, doğal substratınkinden (ES), daha üstün değildir (Kı ~ K,). Bu durumu giderebilmek ve enzim ile inhibitör arasında daha güçlü bir kompleks oluşturmak, yani inhibi- törü giiçlü kılabilmek için, inhibi- töre fazladan kovalan olmayan bağ­

lanma yapabilecek grupların takıl­

ması gereklidir (Non-Klasik Anti · Metabolitler).

Geri-dönüşümsüz İnhibitörler : En- zim yüzeyinde mevcut hidrofilik grup ile kovalan bağ yapabilecek

grupları içeren bileşikler ise bu gruba girerler. En belirgin özellik- leri de; Enzim ile inhibitör arasın­

da mutlak kovalan -bağları!lln oluş­

masıdir. Zateı:ı, geri-döniişümsüzlük

özellikleri de buradan kri":Ynaklan-

maktadır.

DİGER BAZI YAKLAŞIMLAR

Klasik inhibisyon tiplerine uyan bileşikler dışında, bazı bileşik­

lerin de dolaylı yoldan ve· değişik

biçimlerde inhibisyon yapıyor ol-

m~sı, geliştirilecek inhibitörlerin

çeşitliliği açısından bi~e, değişik yaklaşım olana~ı sağlamaktadır.

Bunlara ilişkin örn_ek~eri şöyle._ Si- ralayabiliriz:

Geri - Besleme (Feed-Back) İnhlbi­

tör Analoglan : Organizmadaki

biokimyasal bir reaksiyon dizimin- de, sonuç ürün o.luştuktan sonra, bu ürün ara kademedeki enzimler- den birine etki ediyor ve ^eğer ge- ri-beslemeli (feed-back) inhibisyon ile reaksiyonu durduruyor ise, bu-

nun analoglarımn tasarımı ve ha.

zırlanması yeni bir yaklaşım ola-

caktır (Sentetik bir bileşik olan 2-Tiazol-alanin, histidin biyn"sente- zini, histi dini taklit _ederek inhibe etmektedir) (38) (Şekil-2).

ATP +

,

I

5-F osf oribozil-1-pirofosfat

- - Fosfojozil ATP

Pirofosforilaz

ı

Fosf oribozil AT P

j

! Geri beslemeli(teedbackl J

1 _ı

1 "b"

. . . . . . . ) , , _______ - - - -

1

J 1

~ 2-Tiya?ol ~lar:ıin

·~ - - -- - - -- -- -(Sentetık bılesı k)

Sekil-2

Enzimin Aradığı Grubu İçermeyen Analoglar : _ Organizmada herhan- gi bir· reaksiyonda yer alan enzinı­

Ier, substratın tümünü değil de, özellikle yapıdaki belli bir grubu hedef alıyor. ise, substrat bileşiğin

genel konformasyonu korunarak, hedef alınan grubu (Örneğin; Es- teraz-Ester) içermeyen analoglar

hazırl8:nacak olursa, geri-dönüşüm­

lü ve yarışmalı inhibisyon sağla­

nabilecektir.

Şaşırtıcı Prekürsörler :, Organizma- daki biyoaktif bileşiklerin anaıog­

ları prekürsör görevi yapabilmek- tedir. Prekürsörler organizmada genellikle, Farmakojen olarak ad-

landırılan ve -bir· çeşit taşınııİı for- mu olan, aktif yapılara dönüştü­

rülürler. İşte bu biyoaktif bileşik­

lerin taşınım formuna _uyacak ana-

logları hazırlanaca~ olursa, bunlar enzimler için şaşırtıcı, prekürsör görevi yapabilecekler ve bunun so- nucu olarak ta, aktif olmayan yada fonksiyonsuz bileşikler oluşacak­

tır. Bu da bir yerde ilgili biyokim·

yasal reaksiyondaki enzimin do- laylı yoldan inhibisyonu olarak de- ğerlendirilebilir ( a: -Metil <lopa şa­

şırtıcı prekürsör görevi yaparken, bir parça daha yapısal değişiklik

içeren a: -Metil dopa hidrazin ve N-Metil -N-(2-hidroksibenzil)- hidra- zin, dopa-dekarboksilaz enzimi için,

şaşırtıcı prekürsör olarak aynı

zamanda oldukça güçlü inhibisyon

yapmaktadırlar). (39-40).

Enzim Aktivasyonu Yapan Bazı

Endojen Bileşiklerin Bloke Edil- mesi : Calmodulin (CDR) gibi bazı

endojen bileşiklerin özellikle enzim aktivasyonu yaparak, organizmada önemli fonksiyon gördükleri orta- ya konmuştur (32-33). Bu· tür .bile-

şiklerin, örneğin; Calmodulin'in kendisini aktive eden '.ç·a+2'un :ke-

latı yapılarak, vb. şekilde bloke edilmesi, bir yerde bu tür bileşik­

lerin aktive ettiği enzimlerin do-

laylı yoldan inhibe edilmesini sağ­

layacaktır. Konuya ilişkin çalış­

malar, son zamanlarda ilginç bul- gular ortaya koymaktadır (34-37).

SONUÇ

Enzimlerin de işin _içine karış­

tığı, bazı biyokimyasal reaksiyon- lar, istenmeyen durumlarda~ yani

organizn1anın hastalanmasr! sıra­

sında ^da karşımıza çıkmakta:}:ıır. İş­

te bu durumda, reaksiyonun; yürü-_,,

yüşünden, diğer bir deyişle,1 hasta·

lığın gelişiminden sorumlu o~an en- zim, yada enzimlerin inhiblsyonu, bu reaksiyonun durdurulrna~ını ve böylece istenmeyen rahatsızhğın or- tadan

kaldırılması

gider~k

talığın tedavisini sağlayacak~ır.

Bugün için, ilaç olarak kullanı­

lan bazı bileşiklerin de benzer bir biçimde etki gösteriyor olm<(tsı, yu- karda sözünü ,ettiğimiz prensiplere -uygun olarak -haZırlanacak bileşik­

lerden tedavi amacıyla yararlanabi- leceğimizi vurgulamaktadır. ;,

Ancak, organizmada meydana . gelen

basiı ,biı: , o~aYW ,,ct,,hl

boyutlu olduğu, hele işin içine en-

.,z~mle:rin girdiği reaksiyonların, pek çok faktörden etkilendiği düşünü-

lürse1 bu türden yap)lacak ilaç ge-

liştirme çalışmalarında, çok tedbir- li olunması ve değişik faktörlerin ti tizlikle göz önüne alınması gere-

ği ortaya çıkar.

Buna ilişkin bazı sakınca ve risklerden burada söz etmek gere- kirse, ·yazının oluşmasını sağlayan yaklaşımlardan hareketle şunları sıralayabiliriz;

Geri Beslemeli İnhibisyonda Yan-

lış Kademenin Durdurulması : Bu tür bir inhibisyon ile, biyokimya- sal reaksiyonu yanlış bir kademe- de durdurabilir ve bunun sonucu olarak ta organizmada istenmeyen bir başka ara ürünün yığılmasına

neden olabiliriz. (Kolesterol'un aşı­

rı biyosentezini önlemek amacıyla

· inhibisyon yapmak üzere kullanı­

lan, A 4 - 5 - Kolestenon ve MER-29 -Triparanol'un bir yandçı kolesterol' _un aşırı miktarda sentezini durdu- rurken, diğer yanda istenmeyen bir

başka steroid-lipid Desmosterol'un

yığılmasına neden oldukları sap-

tamnıştır).

Enzim ve İnh!bisyon Özelliklerinin Doku ve Canlıya Göre Değişiyor Olması : Bu özellikleiin dokudan, dokuya ve canlıdan canlıya değişi­

yor olması nedeniyle yanlış bir en- zimi vede enzimik reaksiyon1:1 in- hibe ederek, tedavi yerine, daha kritik sonuçlara yol açabiliriz.

İnh!bltörün Hedef Alınmayan Can- lıda Etki Göstermesi : Özellikle in- san organizmasından farklı orga-

nizmal~r lıedef alınarak hazırlanan

inhibitörün, insan orgarp.zmasında

da bir takım reaksiyonlara etkime- si sonucu, beklenmeyen yan etki- lerle karşılaşabiliriz. (Sülfamitler ve yine örneğin._Malath~on etkilyri- ni inhibisyon yajJarak.gôsterirlei' ve insandan farklı canlılar I:ıedef alı­

narak hazırlanmışlardır. AnCak, her iki bileşiğinde insanlarda Önemli yan etkileri olduğu gözlenmiştir).

Doğal Substratta Görülmeyeh Ban Etldlerin İnlıibitörde Yan Etki Ola- rak Ortaya Çıkması : Doğal subst- rat yada prekilrsörde görülmeyen

bazı etkiler, bunlar model alına­

rak hazırlanan ... a_:naloglarınd§t ytne istenmeyen yan etkiler Olarak kar·

şımıza çıkabilir ve giderilmesi güç olan komplikiısyonlaia yol açabi- lir.

Bütün .bunlara rağmen, inhi- bisyon yaparak etki gösterebilecek

bileşiklerin geliştirilmesi ile, ilaçla tedavisi sınırlı olan pek ço_k ·hasta-

lığın tedavisi olası hale .gelecektir.

Uygulamada bazı somut örnekle:ri·

ne de rastladığımız bu bileşiklerin,

tam olarak amaca yönelik , olarak

geliştirilmesinde, henüz sırrı çö- zülmeyen pek- çok kavram v~ fak- tör rol oynamaktadır_. Geliştirilecek bileşiklerin başrıh olabilmesi,- için, bu sırlarin çözümünde konuya ilgi duyan araştırıc_:ılara önemli _görev·

!er düşmektedir.

KAYNAKLAR

1. T-omkıns, C., «Art and Architec~

ture», Dialogue, 1, 42-47 (1984) 2. Burger, A., «lntroduc_tion; His-

tory and Economics of Medici- nal Chemistry», Wolff, M.E .

. 295

(ed), Burger's Medicinal .· Che m.istry, New York,--Wiley, cilt

!, s. 1-54 (1979).

3. Pingle, E., Woodbury, D.M.,

«General PrlncipleSı>, Good- man, L.S., Gilman, A., (ed), The Pharmacological Basis of The- rapeutics, New York, The Mc Millan Comp., cilt-!, s. 1-35 (1970).

4. Hopfiri.ger, A.J., ({Computatio- nal chemistry, molecular grap- hics and drug design», Phar- macy Int., 5(9), 224-228 (1984) 5. Hopflnger, A.J.,_ aComputer ·As-

sisted Drug De:Sign», J. Med.

Chem., 28(9), 1133-1139 (1985) 6. Prelog, V., ((Chirality in Che-

rnistry», Science, 193, 17-18 (1976)

7. Stryer, L., Biochemistry, San Francisco, W.H. Freelan and Comp., s. 103-134 (1981)

8. Santi, D.V., Kenyon, G.L., «Ap·

proaches to the Rational Design of Enzyme Inhibitors)>, Wolff, M.E., (ed), Burger's Medicina]

Chemistry, NeW york, Wiley, cilt-!, 349-392 (1979)

9. Nebioğlu, D., 'Öztürk, Y., {(Yeni İlaçların Geliştirilmesi ve En- zim Sistemleri», Biokimya Der- gisi, 7(2·3), 72-88 (1982)

10. Harris,.D.N., Phi!ips, M.B., Gol- denberg, H.J., Asaad, M.M., «ln- hibitors of adenylate cyclase and adenosine 3',5'-monophos- phate phosphodiesterase»; San- dler, M., (ed). Eıızyme Inhibi- tors as Drugs; London,· -The Mc

296

Millan Press LTD, s. 127-146 (1980)

1. Godin, C.S:. Crooks, P.A., «In .:vitro Inhibition of Histamine N-Methylation · in Guinea Pig Lung Homog~nate», 451" ~,:;,ıter­

national C_ongress of Phanna- ceutical Sciences, Montreal, Abst. Na: 166, s. 166 (1985) 12. Levallois, C., Bonnafous,· J.C.,

«Theophylline-Iike properties of Xanthine analogs», Biochem.

Pharmacol., 33(14). 2253-2257 (1984)

13. Prabhakar, Y.S., Handa, A., Gupta, S.P., «Correlation of biological activities of mesio- nic and benz-fused mesionic xanthine analogs with Van Der Waals volume and molecular connectivitiy», J. Ph3.tmacobio- Dyn., 7(6), 366-371 (1984) 14. Petkov1 E., Kostava, I., Som.le-

va, T., Ogtı.yanov, 1., UzunoV, P., {{Inhibitory effect of some rotehoids and isofliıvon.bids bn cyclic 3',5"-AMP phosphodieste- rase», Int. Conf. Che:nn. Biotec- hnol. Blol. Act. Nat. Prod., 3(2).

185-188 (1981)

15. Nikaido, T., Ohmoto, T., Sanka- va, U., Hamanaka, T., Totsuka, K., «lnhibition of cyclic-AMP- phOsphodiesterase by flavono- ids»; Planla Med;, 46(3), 162-166 (1982)

16. Noyanalpan~ N., Farmasötik ve Medisinal Kimya Ders Kitabı,

Ankara, Ankara ÜriiversiteSi

Basımevi, s. 20-37 (1978)

17, Ariens, E.J., Drug Desigıı, New York, cilt-1, s. 6-38 (1971) 18. Baker, B.R., Design of Active-

Sl te Directed Enzyme Inhibi- tors, New York, Wiley, (1967) 19. Morita, T., Satoh, K., Taira, N.,

«Comparison of the cardiovas- cular and biochemical- profiles of a new positive inotropic drug»> Jpn. Heart J., 25(3), 447- 460 (1984)

20. Naik, S.R., <(lncreased cyclic AMP-phosphodiesterase acti- vity during inflamation and its inlıibition by anti-inflam- matory durg»; Eur. J_. Pharm_'.l- co!., 104 (3-4), 253-259 (1984) 21. Thastrup, O., Fjalland, B., Lem-

mich, J., «Coronary vasodila- tory, spasmolytic and cAMP- phosphodiesterase inhibitory properties of dihydropyrano- coumarins and_ dihydrofurano- coumarins))' Acta Pharınacol.

Toxicol., 52(4), 246-253 (1983) 22. Wachtel, H., «Neurotropic ef-

fects of the optical .isomers of the selective adenosine cAMP- phosphodiesterase inhibitor rolipram in rats in vivo», J.

Pharm. Pharmacol., 35(7), 440 444 (1983)

23. Kanno, K., Sasaki, Y., «lnterac- tion of psychotropic drugs with phospholipids)>, Biochem.

Pharmacol., 31(18), 2977-2981 (1982)

24. Silvola, J., Kangasaho, M., To·

kola, O., Vapaatalo, H., <<Effects of nonsteroidal antiinflamma- tory drugs on rat gastric mn-

cosal phosphodiesterase acti- vity», Agents Action, 12(4), 516 -520 (1982)

25. Junien, J.L., Lakalos, C.; Bro- hon, J., Guillaume, M., Sterne, J., «Antiinflammatory effect of LA 2851 and reference drugs on some models of inflamrna- tion. lnvestigation of mecha- nism of action», Agents Action, 12(4), 459-465 (1982)

26. Sung, Y.I., Koike, K., Nikaido, T., Ohmoto, T., Sankawa, U.,

«lnhibitors of cAMP-phospho- diesterase ,in medicinal pl_ants.

V.», Chem. Pharm. Bull., 32(5), 1872-1877 (1984)

27. Nikaido, T., Ohmoto, T., No- guchi, H., Kinoshita, T., Saitoh, H., San1=cawa, U., «Inhibitors of

cAMP~phôsphodiesterase in mc- dicinal plants», Planta Med., 43 (1), 18-23 (1981)

28. Hosdno, K., Suzuki, H., «Acyl- peptides; the inhibitois of cAMP-phosphodiestetase. III.

Inhibition of cAMP-phospho- dieSterase)), J. Antiblot., 36(6), 679-683 (1983)

29. Miller, J.P., Sigman, C.C., Johıı­

son, H.L., Novinson, T., Sprin- ger, R.H., Senga, K.,, O'Brien, D.E., Robins, R.K., «lnbibition of cAMP~phosphodiesterases by cyclic nucleotide analogs and nitrogen heterocycles» Adv.

Cyclic Nucleotide Protein Pho~

sphorylation Res., 16, 277-290 (1984)

30. Picq, M., Prigent, A., Nemoz, G., Andre, A.C., Pacheco, H.,

t9i

«Pentasubstituted quercetin analogs as selective inhibitors of particulate cAMP-phospho- diesterase from rat brain)), J.

Med. Chem., 25(10), 1192-1198 (1982)

3L Petkov, V., Stancheva, S.,· «ln- vitro inhibition of cAMP-phos- phodiesterase by a group of structural analogs of gl:iuci- ne», Acta Physio], Pharmacol.

Bulg., 6(3), 38·47 (1980) 32. Nebioğ!u, S., Nebioğlu, D.,

«Hücresel Fonksiyonlarda Kal- modulinin Düzenleyici Görevı», Doğa, 6, 69-80 (1982)

33. Ho, H.C., Desai, R., Wang, J., Effect of Ca-²+ on the s~abi­

lity of the -protein activator on cyclic nucleotide phosphodies- terase» ;FEBS Lett., 50, 374-377 (1975)

34. Lamers, J.M., Stinis, J.T., {{In- hibition of calcium-dependent protein kinase and calcicum/

magnesium ATPase in cardiac sarcolemma by anti calmodu- lin drug calmidazolium» CeU Calcium, 4(4), 281-294 (1983) 35; Giedroc, D.P., Ling, N., Puett,

D., «ldentification of beta-en- dorphin ·residues 14-25 as a re-

291>

gion involved in the inhibition of calmodulin stimulated phos·

phodiesterase activityı>, Bioc- hemistry, 22(24), 5584-5591 (1983) 36. Gietzen, K., Sadorf, I., Bader,

H., «A model for-the r·egulation of calmodlllin-dependent enzy- mes, erythrocyte calcium-trans- port ATPase and brain phos- phodiesterase, by activators and inhibitors», Biochem.- J., 207(3), 541-548 (1982)

37. Tanaka, T., Ohmura, T., Hida- ka, H., «Hydrophobic interac- tion -of the calcium-calmodu- lin complex with calmodulin antagonists. Naphthalenesul- fonamide derivati.ves)> Mol.

Pharmacöl., 22(2), 403-407 (1982) 38. Ariens, E.J., «Stnicture and Action», Drug Design, New York, cilt-!, s. 101-157 (1971) 39. Holtz, P., Palın, D., Pyrocatec-

ho1 Amines and other Syınpat~

homimetic Amines, · New York, Springer Werlag, s. 580 (1966) 40. Muscholl, E., Rahn, K.H., «De-

tection of o: -methyl nöradre.

naline in the urine of. hyper- tensive patients during treat- ment with cc -methyldopa», Klin. Wochenschr., 44(24), 1412-

İ413 (1966)