~-Miyozin Ağır Zincir Genindeki Arg403Gln, Arg453Cys, Arg719Trp ve Arg719Gln

Tiirk Kardiyol Dem

Arş

2002; 30: 30-35

Hipertrofik Kardiyomiyopatiye Neden Olan

~-Miyozin Ağır Zincir Genindeki Arg403Gln, Arg453Cys, Arg719Trp ve Arg719Gln

Mutasyonlarının Saptanması

Prof. Dr. F. Sırrı ÇAM*, Prof. Dr. Orhan TERZİOGLU*, Uz. Dr. Abdi SAGCAN**,

P rof. Dr. İstemi NALBANTGİL***, Filiz ÖZERKAN***, Murat ÖZDAMAR****,

Mert ÖZBAKKALOGLU**>-"''"', Meral KOZAN******

*Dokuz Ey/iii Ü. Ttp Fak. Ttbbi Biyoloji ve Genetik ABD, **Atakalp Kalp Hastaliklan Hastanesi,

***Ege Ü. Ttp Fak. Kardiyoloji ABD, ****Dokuz Ey/ii/ Ü. Ttp Fak. Kardiyo/oji ABD.

***>-'*SSK Tepecik Hast. Kardiyoloji Bölümii, ******SSK Tepecik Çocuk Hastan esi, izmir

ÖZET

Hiper/rojik Kardiyomiyopati ( HKM), genellikle ailesel olan primer bir kalp

hastalt,~l(/ir.

Genel popii/asyondaki prevalanst %0.2'dir. HKM, hipertansiyon veya kapak

lıas­

tahğt

gibi hipertrofi yapabilecek

başka

nedenlerin bulun-

madt,~l,

genellikle sol ventrikiilde ve interventrikiiler sep- tumda

yerleşen

asimen·ik bir hipertrofiyle karaklerize oto- zama/ daminalll bir

lıastahknr.

{3-miyozin a,qu· zinciri, tro- ponin T, troponin 1, a-!ropomiyozin, esansiye/ ve regii/a- tör hafif zincirler, kareliyak miyozin

bağlaytel

protein C, aktin ve titin gibi

sarkonıerik

proteinleri kod/ayan genler- deki mu/asyon/ar HKM'ye neden olurlar. Hasta/tk kardi- yak

yapıda

ve klinik bulgularda

de,~işikliklerle

beliren çok

çeşitli

klinik görünüm/ere sahiptir. En

a,~lr

bulgusu, ani kalp öliimüdiir. Bu

çaltşnıamn

amact, kölii prognoz ve yüksek ani kalp öliimii

insidansı

gösteren {}miyozin

ağtr

zincir genincieki Arg403Gin, Arg453Cys, Arg719Trp ve Arg719G/n

nı11tasyonlam11

saptamaktir.

Çahşnıaya

klinik ve ekokardiyografik verileriyle J-/KM tamst

konulmuş

/8 olgu a/mdt (9 erkek, 9

kadın,

ort.

yaş:39).

Hastalardan

alınalı

kanlardan feno/-kloroform ekstraksiyonu ve etanot çöktiirme yömemiyle DNA 'lar elde edildi.

Mlltasyonlamı

belirlenmesinde, PCR ve ktsltlaytcl enzim kesimi + mini horizo111al agaroz e/ektrofore: !eknik/eri kul/am/dJ.

Çalış­

mada

uluslararası

literatiirde en

sık

gözlenen mu/asyon- lar öncelikli olarak

tarandı

ve diinyada kabul edilen

nıo­

/ekii/er genetik yöntenı/er uygulandi. İncelenen /8 hasta- da Arg403G/n, Arg453Cys, Arg719Trp ve Arg719Gin mu- /asyon/an mn

olnıadı,~t

saptandi. Daha fazla

sayıda

hasta ve daha

geniş

imkan/(//·/a HKM'den sorumlu olan

nıwas­

yonlann belirlenerek bir ülke veri

tabanı oluştum/masıy­

la, preklinik

tanı

ve ani kalp öliimii için risk tayini

yapıla­

bileceği

sonucuna

u/aşı/dJ.

Tiirk Kardiyol Dem

Arş

2002;

30:30-35

Anahtar kelime/er: Hipertroj/k

kardiyonıiyopati,

{3-miyo- zin

ağır

zinciri, mutasyon

Alındığı

tarih: 9 Temmuz 2001, revizyon 20

Kasını

2001 ..

Yazışına

adresi: Prof. Dr. Orhan

Terzioğlu,

Dokuz Eylül Uni-

versiıesi, Tıp Fakülıesi, Tıbbi

Biyoloji ve Genetik ABD, 35340

İnciralıı-İzmir

Tl f. : (0232) 259 59 59/4602 Faks: (0232) 259 OS 41

E-posıa: ıerziogluo@hotmail.com

H ipertrafik kardiyomiyopati (HKM), en

sık

görülen

kalırımsal

kardiyovasküler

hastalıklardan

bi ri dir.

Klinik, morfolojik ve gene tik

açıdan

heterojenile gösteren HKM'nin en belirgin

özelliği

sol ventrikül hipertrofisidi r. Hipertrofi, genellikle asimetrik ve in- terventriküler septum (İVS ) yerleşimlidir. Ancak, kesin

tanı

için sol ventrikül hipertrofisine yol açabi- lecek

başka

bir patoloji (hipertansiyon, kapak hasta-

lığı,

koroner kalp

hastalığı,

aort koarktasyonu, kon- jenital kalp

hastalığı) bulunmamalıdır (Il.

HKM, %55 ailesel (Familya! Hipertrafik Kardiyo- miyopati-FHK)

fornıda

olup, otozomal

dominanı

ka-

lırım

gösterir. Bunun

dışındaki

olgular sporadik ola- rak belirlenmektedir

(2). Hastalığın

klinik görünümü,

asemptoınatik

durumdan,

şiddetli

kalp

yetersizliği,

hatta ani kalp ölümüne kadar uzanan

geniş

bir spekt- rum çizer

(3).

Özellikle sporcularda olmak üzere 35

yaşın altındaki

gençlerde gö rülen ani kalp ölümünün en

sık

nedenidir (4). HKM'deki

başlıca

patolojik bul- gu, sarkomer

yapısında

bozulma ve miyozi t hipe rtro- fisidir

(5-7).

Hastalığın farklı

toplumlarda ortalama görülme

sıklı­

ğı

%0 .2'dir (4,8). Mole'küler genet ik tekniklerle HKM'ye yol

açtığı

saptanan 9 gen,

~-nıiyozin ağır

zinciri-[~-MAZ], troponin T, troponin I, cx-troponıi­

yozin, regülatör ve esansiyel hafif zinc irler,

nıiyozin bağlayan

protein C, aktin vetitin kalp

kasının

sarko- merinde bulunan

farklı

komponentleri kodlar

(9).

Bu genlerden biri olan

~-MAZ

genincieki mutasyonlara

bağlı değişiklikler,

FHK'nin %35'inden sorumludur

(10),

~-MAZ

genincieki

değişik

mutasyonlara sah ip birey-

lerde

hastalığın

klinik görünümü ve

şiddeti farklı

ol-

F. S. Çam l'e ark.: HKM'ye Neden Olan {3-Miyo:in

A,~1r

Zincir Geninde'ki Arg403Gin, Arg453Cys, Arg719Trp

ı•e

Arg7!9Gin Murasy01ilan

maktadır.

Arg403Gin, Arg453Cys, Arg719Trp ve Arg719Gin

mutasyonlarına

sahip bireylerde kötü prognoz, yüksek penetrans, yüksek ani kalp ölümü

insidansı

ve

şiddetli

sol

venırikül

hipertrofis i gözle-

nir. Glu930Lys ile Arg249Gin

mutasyonları

ise ani kalp ölümü

insidansı

yönünden orta derecede bir risk taş ı rken, Le u908Yal, Gly256Giu, Vai606Met, Phe503Cys ve Arg723Cys

mutasyonları

be nign bir prognoza sahiptirler (2,11- 13).

Çalışmamızda, hastalığın

moleküler temelini belirle- mek üzere 18 HKM hastasında, (3-MAZ genincieki Arg403G in , Arg453C ys, Arg719Trp ve Arg719Gin

mutasyonları

incelendi.

MA TERYEL ve METOD

Çalışınaya alınan

hastalar anamnez, fizik muayene, EKG, iki boyutlu ve Doppler ekokardiyografi k yönden incelendi.

HKM

tanısı;

iki boyutlu ve Doppler e kokardiyografiele sol ventrikül duvar

kalınlığının

13 mm veya daha bUyük

bulunması,

hipertrofi yapabi lecek

başka

bir nede- nin

bulunmaması,

gösterdikleri semptomlar (öze lli kle aile- de ani

ölüınierin olması)

ve EKG anomalileri kriterle rine göre

yapıldı 0⁴

> .

Çalışmanın kapsamı açıklanıp

onaylan

alınan hastaların

venöz

kanları KıEDTA'Iı

tüplere toplan-

dı.

Periferik kan lökositlerindcn, Proteinaz K-fe nol-kl oro-

forın

ekstraksiyo n yöntemi

kullanılarak

DNA elde edild i

ı ısı.

!l-MAZ geninde bulunan ve literallire göre en

sık

göz-

lenen Arg403G in , Arg453Cys, Arg7 I 9Trp ve Arg7 19Gin

mutasyonlannın

yer

aldığı

ekzon 13, 14 ve ekzon 19'un PCR ile amplifikasyonu içi n

aşağıdaki

primerler

kullanıldı

(ı6),

Ekzon 13 (Ar g403G ln): (Fragman

büyüklüğü:

267 baz çifti)

Primer Forward: 5' TTA CAG GCA TGA ACC ACA CACC3'

Primer Reverse: 5' GTG AAC TTG AAA ACT CTC ATC CC3'

Ekzon 14 (Arg453Cys):

(Fragınan bliyliklliğü

: 287 baz çifti)

Primer Forward: 5' CAC TCT TCC CAA CCC TG 3' Primer Reverse: 5' GGT CCA CAG CTG GCT CTA AG 3'

Ekzon 19 (Arg719Tr p,A r g719Gin): (Fragman büyüklü-

ğü:

200 baz çifti)

Primer Forward : 5' CTC ACA GAC TCC TCC T AC TTC CTT C 3'

Primer Reverse: 5' GCC TGG CTC CCC CTG TTC TAT GAG C3'

PCR reaksiyonunda, toplam hacim 25pl olacak

şekilde;

IOmM Tris HCl (pH 8.3), 50mM KCl, 1.5mM

MgClı.

200ı.ıM

dNTP, 0.2)JM he rbir prime rde n, 1.25 U Taq DNA polime raz ve

Iı.ıl kalıp

DNA

kullanıldı.

PCR

sıcaklık

pro- fili; İlk denatlirasyo n 95°C'dc 5 dk. , sonra 30 çevrim ola- cak

şekilde,

95°C'de 45 sn dc natürasyon, 65°C'de 45 sn anncaling ve 72°C'de 45 sn uzama'dan

oluşmaktaydı.

PCR ürünü

saptanmış

örneklerde; Arg403Gln

mutasyoııu

için Dde I (17> , Arg453Cys mutasyonu için Nla III

<IX>.

Arg719Trp ve Arg7 1

9Glıı

mu

tasyonları

için de M sp I

<.ı ı kısıtlayıcı

enzimleri (RE)

kullanılarak, kısıtlayıcı

e nzim kesimi parça

uzunluğu poliınoi-t'izıni

(RFLP)

yapıldı.

RE kesim yöntemi uygulanan PCR ürünleri, 0.5 X TBE tam- pon içerisinde 0.5

pg/ıni eıidiuın

bromid içeren %2'lik aga- rozda 10 V/cm olacak

şekilde

marker DNA ile birlikte 30 dk. y ürütülmenin

ardıııdan

Eagle Eye II

cihazında değer­

lendirildi.

BULGULAR

İ ki hastanın a ile öyküsünde an i ka lp ölümü kuşkusu mevcuttu. Ha stalarda e n

sık

gözlenen semptoml ar ,

çarpıntı

ve efor dis pnes iydi. Sadece 1 hastada atriyal fibrilasyon mevcuttu.

Hastaların tamamında,

eka kar- d iyegrafik olarak so l ventr ikül hipertro fis i mevcut- ke n, ancak %61 'inde anormal EKG

bulguları

saptan- d ı. Ortalama İVS kalınlığı 21.6 mm ( 16 mm-25 mm) olarak bulundu.

Hastaların %40'ında

s istolik öne ha- reket (SAM), %35'de LV

çıkış

yolu obstrüks iyon u gözlendi. Tüm veriler Tablo 1 'de görülmektedir.

PCR

reaksiyonları sonrasında

Arg403Gin mutasyo- nunu içine alan (3-MHC'nin 13. ekzonunda 267 baz çiftlik, Arg453Cys mutasyonunu içine alan 14.ekzo- nunda 287 baz çiftlik, Arg7 19Trp ve Arg7!9Gin

Tablo 1.

Hastaların

klinik özellikleri

Özellikler

Sayı

(Toplam: 1 8)

Erkek 1

Kadın

9 / 9

Yaş

(ort) 39

Semptomlar 15 (%83)

Dispne 4 (%22)

Göğüs Ağrısı

3 (% 1 6)

Çarpıntı

5 (%28)

Senkop

ı

(%5)

Siyanoz

^ı

(%5)

Semptomu Olmayan 4 (%22)

Atriyal Fibrilasyon

ı

(%5)

Oskültasyon

Bulguları(+)

9 (%50)

Anormal EKG l l (%61 )

Aile Öyküsü 2(% 11)

SAM(+) 7 (%40)

LV Obstrüksiyon u 6 (%35)

İVS kalınlığı (Ort./mın)

21.6mm

SAM: Sisw/ik öne hareket. LV: Solw!lllrikiil.

İVS:

imerl'el/trikii-

ler sept11111.

Türk Kordiyat Dem Ar ş 2002: 30: 30-35

mutasyonlarını

içine alan 200 baz çiftl ik amplifikas- yon ürünleri elde edildi.

KISITLAYICI ENZİM KESİMİ PARÇA UZUNLUGU POLİMORFİZMİ

Arg403Gln mutas yonu için in celenen 13. ekzonun 267 baz çiftlik amplif ikasyo n ürünlerini Dde I ile muameleye tabi

tuttuğumuzda, vakaların

hepsi nde 161 ve 106 baz çifti

büyüklüğünde

iki bant elde edildi

(Şekil

1). Bu bölgede mutasyon varlı ğ

ında GL~A

baz

değişimi

sonucu CGG baz dizisinin CAG baz dizisine

dönüşüp

yeni bir Dde I kes im bölgesi

oluşması

nedeniyle, Dde

ı

kesimi uygu

ladığımızcia

129, 106 ve 32 baz çifti büyüklüğünde 3 bant mey- dana geldiğinden, incelenen vakalarda A rg403Gln

nıutasyonunun

o

lmadığı

son ucuna varı

ldı.

353

242 190 147 110

m 6

Arg453Cys nıutasyonu için incelenen 14. ekzo nu n 287 baz çifti büyüklüğündeki anıp

lifikasyon

ürün- leri, N la lll ile incelendiğinde hiçbir kesim ürünü

saptanmadığı ve 287 baz ç ifti büyük

l

üğündek i tek bir bandın kesilmediği gözlendi

(Şekil

2) . B u böl- gede

nıutasyon

varlığında, C

¹

~T baz

değişimi

sonucu CGC baz dizisin in TGC baz dizisine dönü-

şüp yeni bir Nla III kesim bölgesi

oluşması

nedeniy- le bu enzinı

le yapılan

incelemede 153 ve I 34 baz çifti büyüklüğünde 2 bant meydana geleceğ

inden,

vakaların hiçbirinde Arg435Cys mutasyonu

olmadı­

ğ

ı

bulundu.

Arg7 19Trp ve Arg7 I 9Gin mu

tasyonları

içi n incele- nen 19. ekzonun 200 baz çift lik amplifikasyon ürün- lerini Msp I ile muanıeleye tabi

tuttuğumuzcia

vaka-

10 267

161 106

ların

hepsinde 143 ve 57 baz çif ti bü yük-

lüğünde 2 bant e lde ed ildi

(Şekil

3). Bu bölgede mu tasyon

varlığında;

Arg7 I 9Trp

nıutasyonu

için , C

¹~T

baz

değişimi

so- nucu CGG baz d izisinin T GG baz dizisi- ne; A rg719G in

nıutasyonu

iç in ise,

G

²

~A baz değişimi sonucu CGG baz di- zisinin CAG baz dizisine

dönüşüp

var olan Msp

ı

kesim bölgesinin

kaybolması

nedeniyle, Ms p I kesimi

uygulanelığında

kesim

olmaksızın

200 baz ç ifti büyüklü-

ğündeki tek bant elele edilecektir.

Çalışı­

lan

hastaların

hepsinde de 2 bant gözlen-

diğinden, hiçbir vakada mu tasyon olma-

dığı sap

tandı.

Mutasyonun bulunmas

ı

ha- linde, DNA dizi analizi

yapılarak

han gi

Şekil

1. Ekzon

13'üıı

267 bç

büyüklüğündeki aıııplifikasyon

ürününün Dde I enzimi ile kesimi sonucu.

(m:marker, Jane 1: nonnal birey standarı DNA'sı, tane 2-10:

nor-

mal olduğu sapıanan

bireyler. Dde I kesimi nonnal bireyde: 161

ve 106, mu tasyon ta- şı yanda

129,106 ve 32

bantlarını vermektedir.)

amino as it değ

işimine

yol

aç

tığı belfrle- necekti. Mutasyon olmaması nedeniyl e DNA dizi analizi

yapılmamıştır.

353

242 287

Şekil 2. Ekzoıı

14'ün 287 bç

büyüklüğündeki

amplifikasyon ürü-

nünün Nla lll enzimi ile kesimi sonucu. (m:marker, !ane 1: nor-

mal birey

standarı DNA'sı,

tane 2-10: nonnal

olduğu saptanan bi-

reyler.Nla lll kesimi

ile

nonnal bireyde kesim olmamakta,

ınu­

ıasyon taşıyanda 153 ve 134 bantlarını

vermektedir.)

İncelenen hastalar il e Dr. K. Schwartz ve Dr. R.J.

Trent'den

sağlanan nıutasyon taş

ıyan örnekler i

karşı­

laştırarak yapt

ığımız

kontrol deneylerinde, kul

lanı­

lan primer ve kısıtlayıcı enzimierin çalışt

ığı kanıt­

lanmış

oldu

(Şekil

4, 5, 6).

TARTIŞMA

HKM

tanısında

en hass as ve s pesifik klinik

tanı

me- todu ekoka rdiyograficl ir. Ekokardiyografik olarak ta-

nı, hipe rtrofi yapabilecek başka bir nedenin

olmadığı

bir durumda kareliyak hipertro finin

saptanmasıyla

konur. Ancak hipertrofi genellikle puberteye kadar

F. S. Çam

ı•e

ark.: HKM'ye Neden Olan {3-Miyo:in

A,~tr

Zincir Genittdeki Arg403Gln. Arg453Cys. Arg719TtJ>

ı•e

Arg719Gin Mutasyonlan

242

1~

147 110

m 8 9 10

143 57

h astaları nda ani ka lp ö lümü için bir genetik

mark

er'ın

belirle nmesinin önemi büyüktür.

HKM hastalarında gözlenen klinik bu lgu la-

rın bi r

çoğu,

a ni kalp ölümü gibi ciddi kom p-

li kasyonl

arın tanısında yardımcı

olmaz. Ani kalp ölümü riski; so l ventrikül hipertrofisi

ş

iddet i ve dağılımından bağımsızdır. Genetik bulgu larla, HKM'deki fark lı

mutasyon

l arın

bu riskl e korele olduğu ve klinik belirtiler or- taya ç ıkmadan h asta

lık

beklentis i belirleni r (20).

Şekil

3. Ekzon J9'un 200 bç

büyüklüğündeki aıııplifika;yon

ürününün M sp 1 en- zim i ile kesimi sonucu.

(ın:marker,

J ane 1: nonnal birey

standarı DNA'sı,

! an e 2- 1 0: norm al

olduğu sapıanan

bi r eyler. Msp

1

k esimi ile normal bireyde 143 ve 57

bantları oluşmakta, muıasyon taşıyanda

i se k esim bölgesi

kaybolduğundan

kesim

olmamaktadır.)

Mari an ve arkadaşl a rı nın tesbit

ett

i

ği

A rg403Gln mu tasyonu taşıyan iki ai leele 20 hasta bireyde n 1 1 tanesi bu ımıtasyana sahip olup; 9 ta nesinde ani kalp ölü mü

gözlenmiş­

tir. Aynı çalı şma da, ani kalp ölümü ortalama

yaş ı 33 olarak b elirle nmişt ir

(2

1

)

. Watkins ve

a rkad aşla rı da, Arg403G ln mu tasyon lu iki a ilede,

etkitenm

iş 44 kişiden 2 1 'inde mu tas- yon u poziti f buld ular. Bunların 9'u ortalama 33± 1 S yaşı nda a ni kalp ölümü nedeniyle ya-

şaml arın

ı

y itirmiştir (22). An i ka lp ölümünün

s ık rast l and ı ğ ı eliğer ~- MHC mutasyonu da Arg7 1 9Gln m u tasyonuel ur. A lımış bir kişil ik

4 aileele yapıla n bir çalışmada, bu ımıtasyon

yüksek an i kalp ölüm ü insidansı ile ilişk il i b ulu nmuştu r. Olgu ların 35 tanes i bu muıas­

yonu taşı yorke n , b un ları n 22 tanesi ortalama 38 yaşında ani kalp ölümü nedeniyle yaşam­

larını

y itirmi ş

le

rdir (12). B aşka bir mal ign mu tasyo n olan Arg453Cys m u

ıasyonu

13 et-

k

il

enmiş bireye sahip bir ailenin 9 ferdinde

gözlenmi

ştir.

Bunları n da 6 tanesi ortalama 30± 12 yaşın da ani kalp ö lümü nedeniyle

kaybed ilınişlerdir (22)_

353 242 100 147 110

m 7 10 K 11

Şekil4.

Arg403Gin

muıasyonu

(ekzon 13) için kontrol deneyi.

13 267 161 129 HE

(nı:ınarker;

!ane 7,10,11 ve 13: nonnal

olduğu sapıanan

bireyler; K :

muıasyon

ta-

şıyan standarı heıerozigot

birey. Burada

^norıııal

bireyde olan 161 bç

büyüklüğün­

deki

bandın yıkını

ürünü olan 129 ve 32

^{bantları oluşmakta}

ancak 32 görülme-

mekıedir, heterozigoı olması dolayısıyla eliğer kroınozomclaki

161 de görülmek- tedir.)

meydana gelmez.

Penetransın düş

ük oldu ğ u durum - larda hipe rtrofinin gözlenmesi, do

layı

s ıy la ta nı ko-

nulması

orta y aş iara kadar mümkün olmaz. Genetik düzeyde mutasyo nun saptanm ası, hastalığın t anıs ını kes inleştirir. Düşük penetran

s

lı mutasyo n taşı yan ai- Jelerde, birçok birey gene tipik o lara k erkile nmesine

ra

ğm en ekokardiyografiele sapıan a bilen bir hasta

lık

gösterm eyeceklerdir (1 9) . HKM'den sorumlu olan

mutasyonl arın be lirle nınes i aseınpto matik hastalar- daki mu tasy on ları saptamak iç in rutin tarama yap- maya ve prekl inik t anıya imkan

sağ

layacaktır. HKM

Biz bu ça lı şın ada HKM hasta l arı n da , ~­

MHC geninci eki 4 malign ınutasyonu DNA teknolo- jisi kullanarak araştırn1ay ı ve

sonuçı

a da, ülkem izele sadece Arg403Gln mutasyonunun (23)

çal

ı

şıldı

ğı göz ön üne alınarak, bu mutasyonla rın dağıl ıını h

akkında

bilimsel veri elde edilmes i ve klinik açıdan normal olarak görünen ancak ani ö lü m risk i taşıyan bireyle- re korunma ol a nağ ı sağ-larrıayı amaçladık. i nceledi-

ğimiz hastalarda, ~- MAZ genincle~araştırı l a n 4 ma- lign ınu tasyonun bu lunmadığını saptad

ı

k. HKM'de buluna n genetik he terojenile ve bu heterojenilenin

h astalık genle ri ncieki çeşit l i li kten de öte, sadece o ai-

Tiirk Kareliyol Dem

Arş

2002:30:30-35

353 242

1~

147

m 7

ı

o ^{K 11} 13

Şekil S. Arg453Cys ımııasyonu (ekzon 14) için kontrol deneyi.

287 153

ke düzeyinde veri

tabanı oluşturulması

ve ileri

yaşlarda

HKM'ye

bağlı

ani ölümleri ön- leme

düşünülmektedir.

TEŞEKKÜR

Projeye finansman

desteği sağlayan

Doku: Ey/ii/

Üniversitesi Rektörli(~ii Araşttrma Fon Sayman-

lt.~t

ve

çaltşmannı

yiiriitiilmesi Stras111da her tiirlii laboratuar imkanlantil ku/lanmamt:a i:itl veren Doku: Ey/ii/ Üniversilesi. Ttp Fakiillesi, Ti/J!Ji Biyoloji ve Genelik ABD'na

şiikranlanmt:t

suna- n:.

KAYNAKLAR

1. Richardson P, McKenna WJ, Bristow M e l a l: Report of

ıhe

1995 Worl d Health Organizati- on/

lnıernaıional Socieıy

and Federation of Car- di ology Task Force on th e De l'inition anel C lassi-

f'ieaıion

of

Carclioıııyopaılıies.

C irculation 1 996:

93: 84 1-2

(ııı:ıııarker: Jane 7.1 O, 1 1 ve 13: nonnal olduğu sapıanan bireyler; K: ımıtasyon ta- şıyan standarı lıeterozigoı birey. burada ımıtasyon varlığında oluşan 153 ve 134

banıl:ırı agarozda üst üste gelmekte ve tek bant gibi görünmektedir, lıeterozigoı olduğundan diğer kroıııozoıııdaki normal 2R7'lik banııa izlcnıııektedir.)

2. Ma ria n AJ and Roberts R:

Recenı

aclvances in

ıhe ıııolccular geneıics

of

hypcrırophic carclioıııyopaılıy.

Circulaıion

1995; 92: 1336-47

m 7 10 K 11 13 200 143

Şekil 6. Arg719Gin ve Arg71<JTrp ıııutasyonları (d.LOn 19) içir.

kontrol deneyi.

(m:ıııarker; Jane 7,10,11 ve 13: nonnal olduğu saptanan bireyler;

K: nıuıasyon taşıyan standarı heıerozigoı birey.)

!eye özgü çok

farklı mutasyonların varlığı

nedeniy le, e lde edilen bu sonucun

olası

bir durum

olduğu

orta-

dadır.

Hastalara daha ileri inceleme yöntemle ri ku l- lanarak, HKM'ye neden

olduğu belirlenmiş

bütün gen bölgelerinin

araştırılmasıyla

yeni mutasyonlar saptanabilir.

Sonuç olarak,

ağır klini,k~11gu

veren HKM 'ye yol açan ~-MAZ goo incle ki Arg403Gln , Arg453Cys, Arg7 19Tr.p ve Arg7 19Gln

mutasyonlarının

incelen- mesi uluslar

arası

kriteriere uyg un olarak

gerçekleş­

tiri ldi. Bir sonraki

aşamada, katılını genişletiterek

ül-

3. A bchec A a nd Marian AJ:

Prognosıic

significancc of

!3-myosin heavy chai n

muıaıions

is reflcctive of

ı

he

hypcrı­

rophic

exprcssiviıy

in

paıients wiıh lıyperırophic carclioııı­ yopatlıy.

J

lnvcsıig

Med 1997; 45 : 19 1-6

4. Ma ron BJ:

Hyperırophic Cardiyoınyopaıhy. Lıııcet

1997; 350: 127-33

S. R edwood CS, Moolman-Sm ook J C, Watkins H: Pro-

perıies

of

muıanı conıracıile proıeins

that cause

hypcrırop­

lıic carcliomyopatlıy.

Carclio vascula r Research 1999; 44:

20-36

6. Vamava AM, Elliott PM, McKenna WJ, Davies MJ:

Hypen rophic

cardionıyopaıhy: ılıe

int errelation of clisar- ray, fibrosis anel

sımıli

vessel disease.

Hearı

2000; 84: 476- 82

7. Kuribayashi Tand

Robcı-ts

WC: Myocarcliyal elisar- ray at

juncıion

o f

vcnırieular sepıuın

a nd

lefı

and

righı venıricular

free wall s in HCM. Am J Carcliol 1992; 70:

1333-40

8.

Maı-on

BJ,

Gaı-din

JM , Flack JM, G idding SS, Ku- rosaki TT, Bild DE: Prevalence of hypenrophic carcliom- yopathy ina gene ral population of young

aclulıs.

Circulati- on 1995; 92: 785-9

9- Seidman J G and Seidman C: T he Genetic Basis for

Cardiomyopaıhy:

from Mutation

ldcnıificaıion ıo Meclıa­

nistic Paradigms. Cell 2001 ; 104: 557-67

10. Yu ll, French JA, Carr ier L et a l: Molecular patho- logy o f fa milial

lıypertrophic

car cliomyopathy causecl by

mutaıions

in

ılıe

carcliac m yBP-C ge ne. 1 Med Ge net 1998;

35(3): 205-1 o

11. Maria n AJ, Mares A, K elly DP et a l: Sudelen carcli-

ac

deaıh

in hype rtrophic

carclioıııyopaıhy;

variabilithy in

F. S. Çam ve ark.: HKM'ye

Necle1ı

Olan fJ-Miyozin

A,~1r

Zincir

Geni1ıdeki

Arg403G/n, Arg453Cys , Arg719Trp

ı•e Arg719Gilı Mıuasvrl/1/an

phenotypic express i on of 13-myosin heavy chain

ınutations.

E Heart J 1995; 16: 368-76

12. Anan R , Greve G,

Thieı·felder

L et al: Prognostic implications of novel 13-cardiac myosin heavy c hain gene

ımıtatian

that cause fam ilial hypertrophic

cardioınyopathy.

J Clin lnvest 1994; 93: 280-5

13. Marian AJ and Roberts R: Molecular geneti cs of hypertrophic cardiomyopathy An n Rev Med 1995; 46:

2 13-22

14. Mc Kenna WJ, Spirito P, Desnos M, Dubourg O, Komajda M: Experience from el inical

geneıics

in hypcrt- rophic

cardioıııyopathy:

proposal for new d iagnostic crite- ria in adult

menılıers

of affected

faınilies.

Heart 1997; 77:

130-2

15. Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T ( 1989). Male- cular Cloning: A Laboratory

ManuaJ.2ııd

edition. Vol.3.

Cold Spring Harbor L ab. Press, New York. P: 9.14 -9.23 16. Jaenicke T, Dieelerich KW, Haas W, Schleich J , Lichter P, Vosberg HP: The

conıplete

sequence of the human heavy chain gene and a

conıparativc

analysis of its product. Genomics 1990; 8: l 94-206

17. Epstein ND, Cohn GM, Cyran F, Fananapazir L:

Differences in elinical ex pression of hypertrophic car- diomyopathy asociated with two distinct

mut~tions

in the 13-myosin heavy chain gene. Ci rculation 1992; 86: 345-52

18. Ko YL, Chen JJ, Tang TK et al: Malignant

faıııilial

hypertrophic car diomyopa hy in a fa mily w ith a 453Arg-?Cys mutation in the 13-m yosin heavy chain gene:

coex.istence of sudden death and enel-stage

lıearı

fa il ure . Hum Gene! 1996;97:585-90

19. Marian AJ, Yu QT, Mares A, Hill R, Roberts R, Perryman MB:

Deıection

of a new mutation in the 13- myosin heavy chain gene in a in div idua l

wiılı

HC M. J Clin

lnvesı

1992; 90:2 1 56-65

20. Watkins H: Genotypc: Phe no type correl ations in hypertroph ic

cardiomyopaıhy

Europe an He art Journal

1 998; 19 : 10-12

21. Marian AJ: Sudden cardiac death in patients w ith hypertrophic card iomyopathy: fro m be nc h to bedside

wiıh

an emphsis on genetic markers . Clin Cardiol 1995; 18:

189-98

22. Watkins H, Rosenzweig A, Hwa ng DS et al: Cha- ractcristic and prognostic

implicaıions

o f m yosin misssen- se

ınutations

in famil ia1 hypertrophic cardiomyo pathy. N En gl J Med 1992; 326 : 1 108-114

23.

Küçükateş

E,

Ersanlı

M, Gültekin N ve

aı·k:

T he

Arg403Gln missense point

nıutation

o f 13-m yosin

lıeavy clıain

in

lıyperıroplıic cardionıyopatlıy

families ina eliverse

Turkish popu lation and its relati on with sudden card iac cle-

ath. E Heart J 1 997; 18: Abstract Supp1 1 229