Yaz›flma adresi: Dr. Sadi Güleç. Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›, 06100 S›hhiye, Ankara. Tel: 0312 - 310 33 33 / 2777 Faks: 0312 - 312 52 51 e-posta: gulec99@yahoo.com
Statinlerin etkinli¤i
Efficacy of statins
Dr. Sadi Güleç
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal›, Ankara
1970 y›l›nda HMG-CoA redüktaz enziminin ko-lesterol sentezinde h›z k›s›tlay›c› basama¤› olufltur-du¤unun anlafl›lmas› üzerine Sankyo firmas›nda çal›-flan Akira Endo adl› Japon bilim adam› bu enzimin inhibe edilmesiyle kolesterol sentezinin önemli ölçü-de bloke edilebilece¤i hipotezi üzerine çal›flmaya
bafllam›flt›. Ancak dönemin flartlar›nda sentetik ola-rak böyle bir molekül oluflturmak mümkün görünmü-yordu. Akira Endo o günleri anlat›rken “Do¤ada bu-lunan baz› mikroorganizmalar, sterol veya di¤er me-valonik asit türevleriyle beslenen di¤er mikroorga-nizmalardan korunabilmek amac›yla HMG-CoA re-Since 1980s, statins have proved to be essential drugs in current medical practice as they provide significant reduction in cardiovascular morbidity and mortality. The results of clinical trials favoring the least low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels and the correspond-ing declines recommended in treatment guidelines for target LDL-cholesterol levels have increased the impor-tance of statins. Among them, rosuvastatin has become an important alternative in the treatment of hypercho-lesterolemia, with its high efficacy in reducing LDL- and non-high-density lipoprotein (non-HDL) cholesterol lev-els. The approved dose range of rosuvastatin is 10-40 mg/day. The classical initial dose of 10 mg reduces LDL-cholesterol, triglyceride, and total cholesterol levels by 50%, 19%, and 35%, respectively, with an increase of 8% in HDL-cholesterol. It is the statin whose initial dose provides the highest reduction in LDL-cholesterol. Peak plasma concentrations are reached in 3-5 hours and its plasma half-life is the longest among all statins with 19 hours; thus, it is recommended as a single daily dose. No decrease in its efficacy has been reported in cases of diabetes and metabolic syndrome which are associated with dyslipidemia characterized with low HDL and high triglyceride levels. Since rosuvastatin is eliminated by both hepatic and renal mechanisms, its initial dose should be as low as 5 mg in hepatic or renal insufficiencies. Since it may interact with cyclosporin, warfarin, fibric acid derivatives, and antacids, the use of rosuvastatin with these drugs requires caution, prefer-ably with a 5-mg initial dose.
düktaz inhibisyonu yapan metabolitler üretiyor olma-l›yd›lar diye düflündüm” diyecekti.[1]Ona düflen sade-ce bu mikroorganizmalar› bulabilmekti. Bu amaçla 6000 mikroorganizmay› incelemesi gerekti. Nihayet 1976 y›l›nda Penicilim citrinum adl› mantar türünde arad›¤›n› buldu. Bu mantardan izole etti¤i ve mevas-tatin ismini verdi¤i madde HMG-CoA redüktaz› ba-flar›yla inhibe ediyordu.
Heyecan verici bu araflt›rma sonuçlar› gelifltirile-rek 1979 y›l›nda Aspergillus terreus’dan izole edilen lovastatin, ilk statin olarak patent al›p tarihe geçti. Lovastatin ve 1986 y›l›nda kullan›ma giren simvasta-tinle yap›lan klinik çal›flmalarda befl y›l gibi k›sa sa-y›labilecek bir süre statin kullan›m›n›n koroner kalp hastal›¤› morbidite ve mortalitesini anlaml› derecede azaltt›¤›n›n gösterilmesiyle birlikte statinler ilaç
en-düstrisinin gözdesi oldu. Pravastatin, fluvastatin, se-rivastatin gibi moleküller ard› ard›na ABD’de FDA onay› alarak piyasaya verildi. Bir yandan yeni statin molekülleri gelifltirilirken bir yandan da bu molekül-lerle yap›lan çal›flmalar LDL de¤eri ne kadar düflük olursa kalp-damar sa¤l›¤› aç›s›ndan o kadar iyi olaca-¤› yönünde sonuçlar veriyordu. Bu durum, ilki 1988 y›l›nda yay›mlanan ABD Ulusal Kolesterol E¤itim Program› Eriflkin Tedavi Paneli (NCEP ATP) öneri-lerinin her klinik çal›flma sonuçland›kça LDL hedefi-ni daha da afla¤› noktalara çekmesine neden olacakt›. Bugün gelinen noktaya bakt›¤›m›zda koroner ar-ter hastal›¤› veya risk eflde¤eri bulunan hastalarda he-def LDL düzeyi <100 mg/dl, opsiyonel hehe-def ise <70 mg/dl olarak önerilmektedir.[2] LDL hedeflerinin bu kadar afla¤›lara çekilmesi do¤al olarak daha potent
statinlere ihtiyaç duyulmas›na neden oldu. ‹lk olarak di¤er moleküllerden daha fazla LDL düflüflü sa¤layan atorvastatin, 2003 y›l›nda ise mevcut statinler aras›n-da miligram eflde¤er baz›naras›n-da LDL düflürme potansi-yeli en yüksek (en potent) olan rosuvastatin hekimle-rin kullan›m›na sunuldu.
Statinlerin etki mekanizmas› ve etkinliklerine bak›fl
Tüm statin moleküllerinin ortak noktas› sahip ol-duklar› HMG benzeri yap›ya sahip olan dihidroksi-heptenoic acid zinciridir. Bu zincir HMG-CoA re-düktaz enzimi için yalanc› bir substrat oluflturarak enzimin aktif bölgesine ba¤lan›r ve kompetetif bir in-hibisyona neden olur. Bu inhibisyon neticesinde Ase-til CoA’dan mevalonik asit sentezi gerçekleflemez ve kolesterol sentezi inhibe olur. Hücre içinde sentezle-nen kolesterolün azalmas› karaci¤er hücre yüzeyinde bulunan LDL ve VLDL reseptörlerinin say›ca art›p aktifleflmesine neden olur. Bu reseptörler dolafl›mda bulunan LDL ve VLDL’yi yakalay›p karaci¤er hüc-resine alarak plazmadaki miktarlar›n›n azalmas›na neden olur. Yani statinlerin kolesterol düflürücü etki-leri bir yandan hücre içi sentezi azalt›p, di¤er yandan da dolafl›mdaki LDL’nin hücre içine al›nmas›n› sa¤-layarak gerçekleflir. Tüm statinlerin ortak olarak
sa-hip olduklar› dihidroksiheptenoic acid zinciri d›fl›nda kalan bölümleri önemli farkl›l›klar gösterir.[3]Bu ya-p›sal farkl›l›klar HMG-CoA redüktaz enziminin aktif parças›na olan afinite, karaci¤er ve karaci¤er d›fl› do-kulara girme oran›, sistemik dolafl›mda bulunma ora-n› ve metabolik transformasyon/eliminasyon h›z› gi-bi özelliklerin statinler aras›nda farkl›l›k göstermesi-ne göstermesi-neden olur. Bu özellikler statinlerin etkinli¤ini be-lirlemede oldukça önemlidir. Bir statinin etkinli¤inin yüksek olmas› için: (i) enzimin aktif k›sm›na olan afinitesinin yüksek olmas›, (ii) karaci¤er hücreleri için selektivitesinin yüksek olmas›, (iii) sistemik do-lafl›ma geçme oran›n›n düflük olmas› ve (iv) yar›lan-ma ömrünün uzun olyar›lan-mas› gereklidir.[4]
Statinler ve HMG-CoA redüktaz afinitesi ‹stvan ve Deisenhofer[5]
2001 y›l›nda farkl› statinle-rin HMG-CoA redüktaz enzimiyle olan ba¤lanma fle-killerini Science dergisinde elektron yo¤unluklu harita (electron-density map) foto¤raflar›yla belgelemifllerdir (fiekil 1). Oldukça karmafl›k bir iliflkinin teflhir edildi¤i bu flekillerde dikkati çeken, baz› ba¤lanma bölgeleri-nin tüm statinler için ortak olmas›na karfl›n rosuvasta-tin ve atorvastarosuvasta-tinde di¤er starosuvasta-tinlerde bulunmayan farkl› ba¤lanma bölgelerinin varl›¤›d›r. Rosuvastatin ve atorvastatin sadece ba¤lant› say›s› de¤il, ba¤lanma
10 20 40 10 20 40 80 10 20 40 80 10 20 40 Doz (mg) –60 –55 –50 –45 –40 –35 –30 –25 –20 –15 –10 –5 0 –45.8 * –52.4 ** –55.0 Ü –36.8 –42-6 –47.9 –51.1 –28.3 –35.0 –38.8 –45.8 –20.1 –24.4 –29.7 Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin LDL ’deki azalma (%)
kalitesi (daha kuvvetli ba¤larla ba¤lanma) aç›s›ndan da di¤er statinlere üstünlük sa¤larlar (ba¤lanma entalpile-rinin yüksek olmas›). Sahip oldu¤u floro fenil grubu ve polar metan sulfonamid grubu sayesinde HMG-CoA redüktaz enzimiyle en fazla say›da aktif ba¤lanma böl-gesine sahip olan molekül rosuvastatindir (fiekil 1).
Lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin gi-bi statinlerin hepatik HMG-CoA redüktaz inhigi-bisyon etkileri sirkadiyen de¤iflkenlik gösterir. Yani bu statin-ler sabah al›nd›klar›nda akflam al›nm›fl kadar etki gös-termezler.[6]
Oysa rosuvastatin ve atorvastatinin sabah ya da akflam al›nmas› inhibisyon derecesini etkileme-mektedir.[6]Bunun nedeninin ba¤lanma farkl›l›klar›na ek olarak sahip olduklar› uzun yar›lanma ömürleri ol-du¤u düflünülmektedir. fiöyle ki; lovastatin gibi nispe-ten k›sa yar›lanma ömürlü ilaçlar›n etkinli¤inin 24 sa-atin sonuna do¤ru azald›¤›, HGM-CoA enzim aktivi-tesinin tekrar canland›¤› bildirilmekte ve bu statinle-rin özellikle karaci¤erde kolesterol sentezinin daha fazla oldu¤u gece saatlerinde etkin olabilmesi için ge-ce kullan›lmas› önerilmektedir. Rosuvastatin ve ator-vastatin kullananlarda ise uzun yar›lanma ömürleri nedeniyle HGM-CoA enzimi aktivitesinin hep süpre-se kald›¤›, bu nedenle sabah veya akflam alman›n farkl›l›k yaratmad›¤› belirtilmektedir.
Karaci¤er selektivitesi
Kolesterol sentezi büyük oranda karaci¤erde ger-çekleflti¤i için statinlerin özellikle karaci¤er hücrele-rindeki HMG-CoA redüktaz için selektif olmalar› is-tenir. Di¤er bölgelerdeki yüksek etkinlik karaci¤erde-ki inhibisyon gücünü azaltaca¤› gibi potansiyel olarak yan etkilerin artmas›na da neden olabilir. Genelde sta-tinlerin karaci¤er hücresi için selektivitesi yüksektir. Ancak daha az lipofilik olan (veya daha hidrofilik olan) pravastatin ve rosuvastatin gibi ajanlar›n hepa-tik selektivitesinin göreceli olarak daha yüksek olma-s› beklenebilir. Bunun nedeni lipofilik özelli¤i yüksek olan ajanlar›n birçok hücreye pasif difüzyonla geçe-bilme potansiyeline sahip olmas›d›r. Oysa hidrofilik özelliktekiler sadece organik anyonlara yüksek afini-teli aktif tafl›y›c›lar eksprese edebilen hücreler (kara-ci¤er hücresi buna örnektir) taraf›ndan yüksek oranda içeri al›n›rlar.[7]
Karaci¤er selektivitesini belirlemek amac›yla hepatositlerde kolesterol inhibisyonu için gerekli statin dozunu (IC50) saptamaya yönelik de-neysel modellerde en düflük dozla inhibisyon yapan molekülün rosuvastatin oldu¤u gözlemlenmifltir.[8]
Sistemik dolafl›mda bulunma oran›
Mevcut statinlerin sistemik dolafl›mda bulunma oranlar› düflüktür. Sistemik dolafl›mdaki miktar
etkin-10 20 40 10 20 40 80 10 20 40 80 10 20 40 Doz (mg) 0 2 4 6 8 10 12 Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin HDL ’deki de¤iflim (%)
likten ziyade yan etki için bir kriter olarak ele al›nabi-lir. Örne¤in yüksek oranda sistemik dolafl›mda bulu-nan serivastatin (sistemik bulunurluk oran› %60) yük-sek kas toksisitesi nedeniyle piyasadan çekilmifltir.
Yar›lanma ömrü
Lovastatin, pravastatin, simvastatin ve fluvastatin gibi moleküllerin yar›lanma ömrü 1-2 saat civar›n-dayken atorvastatinin yar›lanma ömrü 14 saattir.[9] Tüm statinler aras›nda en uzun yar›lanma ömrü ise yaklafl›k 19-20 saat ile rosuvastatine aittir.[10] Daha uzun süreli yar›lanma ömrü etkinli¤i art›ran bir para-metre olarak kabul edilmektedir.
Özetlemek gerekirse sahip olduklar› farmakolojik özellikler de¤erlendirildi¤inde s›ras›yla rosuvastatin ve atorvastatinin di¤erlerine k›yasla daha etkin sta-tinler olmas›n› beklemek yanl›fl olmayacakt›r. Ancak hangi statinin ne derece etkin kolesterol düflüflü sa¤-lad›¤›na karar verebilmek için kafa kafaya karfl›laflt›r-mal›, randomize klinik çal›flmalar›n sonuçlar›na ba-k›lmal›d›r.
Statinlerin etkinliklerini karfl›laflt›ran randomize klinik çal›flmalar
LDL kolesterol. Rosuvastatin öncesi dönemde statinler aras›nda yap›lan karfl›laflt›rmal› etkinlik ça-l›flmalar› en potent statin olarak atorvastatini
göster-mekteydi. Rosuvastatin molekülünün keflfedilmesiy-le birlikte bu yeni statinin di¤er statinkeflfedilmesiy-lerkeflfedilmesiy-le karfl›laflt›-r›ld›¤› çok say›da randomize çal›flma planlanm›flt›r. Bu çal›flmalar aras›nda en genifl kapsaml› olan› (as-l›nda bugüne kadar yap›lan tüm statin etkinlik çal›fl-malar› aras›nda en büyük ölçekli olan›) çok merkezli STELLAR çal›flmas›d›r.[11]Bu çal›flmada rosuvastatin (10-40 mg), atorvastatin (10-80 mg), simvastatin (10-80 mg) ve pravastatin (10-40 mg) de¤iflik doz aral›klar›nda birbirleriyle karfl›laflt›r›lm›fllard›r. ‹ki bin dört yüz otuz bir hastan›n dahil edildi¤i alt› hafta takipli çal›flmada ayr›ca ATP III hedeflerine ulaflma oranlar› da de¤erlendirilmifltir. Sonuç olarak mevcut doz aral›klar›nda rosuvastatin; atorvastatine göre %8, pravastatine göre %26, simvastatine göre %18 ora-n›nda daha fazla LDL düflüflü sa¤lam›flt›r (fiekil 2). Rosuvastatinin bafllang›ç dozu olan 10 mg ile ATP III hedefine ulaflma oran› %82 iken atorvastatin 10 mg’l›k bafllang›ç dozuyla bu oran %69’da kalm›flt›r. Di¤er yandan, rosuvastatinin maksimum dozu olan 40 mg ile ATP III hedefine ulaflma oran› %89, atorvastatin mak-simum dozu olan 80 mg ile bu hedefe ulaflma oran› %85 olarak bulunmufltur. Farkl› hasta popülasyonla-r›nda yap›lan randomize kontrollü di¤er çal›flmalarda da (URANUS,[12]
ANDROMEDA,[13]
CORALL,[14] MERCURY-I,[15] ARIES,[16] COMETS,[17] DISCO-VERY,[18]ECLIPSE,[19]PULSAR,[20]STARSHIP[21])
ro-10 20 40 10 20 40 80 10 20 40 80 10 20 40 Doz (mg) Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin T rigliseridde de¤iflim (%)
suvastatinin eflde¤er miligram dozunda di¤er statinler-den daha fazla LDL düflüflü sa¤lad›¤› sonucu do¤ru-lanm›flt›r.
Bugüne kadar rosuvastatinle yap›lan etkinlik ça-l›flmalar›na toplu olarak bak›ld›¤›nda 20.000 hastal›k bir say›ya ulafl›ld›¤› görülmektedir. Bu hastalar ara-s›nda ileri yafl (>65 yafl; %31) hipertansiyon (%52), diyabet (%17), kardiyovasküler hastal›k (%36), böb-rek fonksiyon bozuklu¤u (%53) gibi riskli gruplar da yüksek oranda yer alm›flt›r. Genel de¤erlendirme ya-p›ld›¤›nda rosuvastatin 5, 10, 20 ve 40 mg dozlar›yla s›ras›yla %43, %51, %57 ve %63’e varan oranlarda LDL düflüflü sa¤lamaktad›r.[22]
LDL d›fl› lipid parametreleri
Kolesterol tedavi k›lavuzlar›nda LDL kolesterol-den sonra ikincil tedavi hedefi olarak non-HDL ko-lesterol (Total koko-lesterol-HDL koko-lesterol) gösteril-mektedir.[23] Dolay›s›yla statinlerin bu parametreye olan etkisi de oldukça önemlidir. Non-HDL koleste-rolün LDL d›fl›nda kalan en önemli belirleyicileri trigliserid ve HDL kolesterol düzeyleridir. STEL-LAR çal›flmas›nda.[11] trigliserid düflürmede en etkin ajanlar›n rosuvastatin ve atorvastatin oldu¤u görül-müfltür (fiekil 3). HDL üzerine olumlu etkiye bak›ld›-¤›nda rosuvastatinin olumlu etkisi dozla birlikte ar-tarken atorvastatinde doz artt›kça HDL üzerine olumlu etkinin azald›¤› dikkati çekmektedir (40 mg rosuvastatin HDL’yi %9.6 oran›nda yükseltirken 80 mg atorvastatinde bu oran %2.1’dir ve rosuvastatin-den anlaml› derecede daha düflüktür) (fiekil 4). Ator-vastatinin artan dozla birlikte HDL üzerine olumlu etkisinin azalmas› baflka çal›flmalarda da gözlenmifl olup mekanizmas› aç›k de¤ildir.
Farkl› statinlerin metabolik sendromlu hastalarda-ki ethastalarda-kinli¤ini di¤er statinlerle k›yaslayan randomize bir çal›flmada hem LDL kolesterol hem de non-HDL kolesterol hedefine ulaflmada kullan›lan doz aral›kla-r›nda en etkin molekülün rosuvastatin oldu¤u gösteril-mifltir. Ballantyne ve ark.n›n[24]bu bulgusu daha sonra Shepherd ve ark.[25]taraf›ndan da do¤rulanm›flt›r.
Sonuç olarak, 1980’li y›llardan itibaren kullan›ma girerek kardiyovasküler morbidite ve mortalitede ciddi azalma sa¤layan statinler günümüzün vazgeçil-mez ilaçlar› halini alm›fllard›r. Klinik çal›flmalar›n LDL kolesterol için “ne kadar düflük, o kadar iyi” yö-nünde sonuçlar vermesi ve buna paralel olarak teda-vi k›lavuzlar›nda LDL hedeflerinin gün be gün daha da afla¤› de¤erlere çekilmesi, bu hedeflere ulaflmada potent statinlerin önemini art›rm›flt›r. 2003 y›l›nda ABD’de FDA onay› alarak klinik kullan›ma sunulan
rosuvastatin, gerek LDL gerekse non-HDL kolesterol üzerine olan potent etkisiyle hiperkolesterolemi teda-visinde önemli bir tedavi alternatifi olarak dikkat çekmektedir.
Rosuvastatin hakk›nda k›sa k›sa
• 2003 y›l›nda ailevi ve ailevi olmayan hiperko-lesterolemi ile miks tip dislipidemi tedavisinde kulla-n›lmak üzere FDA onay› alm›flt›r.
• Onay alm›fl doz aral›¤› 10-40 mg/gün’dür. Kla-sik bafllang›ç dozu olan 10 mg ile LDL kolesterolde %50, trigliseridde %19, total kolesterolde %35 azal-ma sa¤lar. HDL kolesterolü %8 art›r›r.
• Bafllang›ç dozunda en fazla LDL kolesterol dü-flüflü sa¤layan statindir.
• Al›nd›ktan 3-5 saat sonra pik plazma konsant-rasyonuna eriflir. 19 saat ile statinler aras›nda en yük-sek plazma yar›lanma ömrüne sahiptir.
• Günde tek doz kullan›l›r. Sabah ya da akflam; aç ya da tok al›nmas› etkinli¤ini de¤ifltirmez.
• Diyabet ve metabolik sendrom gibi HDL düflük-lü¤ü ve trigliserid yüksekli¤iyle karakterize dislipi-demi durumunda etkinli¤inde bir azalma olmaz.
• Rosuvastatin hem hepatik, hem de renal yolla elimine edildi¤inden, karaci¤er ve böbrek yetersizli-¤i durumunda 5 mg gibi düflük bafllang›ç dozlar› ter-cih edilmelidir.
• Siklosporin, varfarin, fibrik asit türevleri ve an-tiasitlerle ilaç etkileflimi yapabilece¤inden dikkatli kullan›lmal› ve bu ilaçlarla kullan›lacaksa, tercihen bafllang›ç dozu olarak 5 mg seçilmelidir.
Kaynaklar
1. Endo A. The origin of the statins. 2004. Atheroscler Suppl 2004;5:125-30.
2. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol 2004;44:720-32. 3. Istvan E. Statin inhibition of HMG-CoA reductase: a
3-dimensional view. Atheroscler Suppl 2003;4:3-8. 4. McTaggart F. Comparative pharmacology of
rosuvas-tatin. Atherosclerosis Suppl 2003;4:9-14.
5. Istvan ES, Deisenhofer J. Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase. Science 2001;292:1160-4.
7. Hsiang B, Zhu Y, Wang Z, Wu Y, Sasseville V, Yang WP, et al. A novel human hepatic organic anion trans-porting polypeptide (OATP2). Identification of a liver-specific human organic anion transporting polypeptide and identification of rat and human hydroxymethylglu-taryl-CoA reductase inhibitor transporters. J Biol Chem 1999;274:37161-8.
8. Brown CDA, Windass A, Bleasby K, Lauffart B. Rosuvastatin is a high affinity substrate of hepatic organic anion transporter OATP-C. Atherosclerosis Suppl 2001;2:90.
9. Shepherd J. The statin era: in search of the ideal lipid regulating agent. Heart 2001;85:259-64.
10. Warwick MJ, Dane AL, Raza A, Schneck DW. Single- and multiple-dose pharmacokinetics and safety of the new HMG-CoA reductase inhibitor ZD4522. Atherosclerosis 2000;151:39.
11. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, Bays HE, McKenney JM, Miller E, et al. Comparison of the effi-cacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol 2003;92:152-60.
12. Berne C, Siewert-Delle A, on behalf of the URANUS study investigators. Use of rosuvastatin versus atorvas-tatin in type 2 diabetes mellitus subjects: results of the URANUS study. 74th European Atherosclerosis Society Congress. April 21, 2004, Sevilla, Spain: Atherosclerosis 2004;5(Suppl 1):107. [Abstract] 13. Betteridge JD, Gibson M, on behalf of the
ANDROM-EDA study investigators. Effect of rosuvastatin and atorvastatin on LDL-C and CRP levels in patients with type 2 diabetes: results of the ANDROMEDA study. 74th European Atherosclerosis Society Congress. April 21, 2004, Sevilla, Spain: Atherosclerosis 2004;5 (Suppl 1):107-8. [Abstract]
14. Franken AAM, Wolffenbuttel BHR, Vincent HH, on behalf of the Dutch CORALL Study Group. Cholesterol-lowering effects of rosuvastatin compared with atorvastatin in patients with type 2 diabetes. 74th European Atherosclerosis Society Congress. April 21, 2004, Sevilla, Spain: Atherosclerosis 2004;5(Suppl 1): 118. [Abstract]
15. Schuster H, Barter PJ, Stender S, Cheung RC, Bonnet J, Morrell JM, et al. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy (MERCURY I) study. Am Heart J 2004;147:705-13. 16. Ferdinand KC, Clark LT, Watson KE, Neal RC, Brown
CD, Kong BW, et al. Comparison of efficacy and safe-ty of rosuvastatin versus atorvastatin in African-American patients in a six-week trial. Am J Cardiol
2006 ;97:229-35.
17. Stalenhoef AF, Ballantyne CM, Sarti C, Murin J, Tonstad S, Rose H, et al. A comparative study with rosuvastatin in subjects with metabolic syndrome: results of the COMETS study. Eur Heart J 2005; 26:2664-72.
18. Strandberg TE, Feely J, Sigurdsson EL; DISCOV-ERY study group. Twelve-week, multicenter, ran-domized, open-label comparison of the effects of rosuvastatin 10 mg/d and atorvastatin 10 mg/d in high-risk adults: a DISCOVERY study. Clin Ther 2004;26:1821-33.
19. Faergeman IO, Sosef F, Duffield E on behalf of the ECLIPSE study investigators. Efficacy and tolerability of rosuvastatin and atorvastatin when force-titrated in patients with the metabolic syndrome as defined by the International Diabetes Federation: results from the ECLIPSE study, Diabetologia 2006;49(Suppl 1):745 [Abstract 1235]
20. Clearfield MB, Amerena J, Bassand JP, Hernández García HR, Miller SS, Sosef FF, et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin 10 mg and ator-vastatin 20 mg in high-risk patients with hypercholes-terolemia-Prospective study to evaluate the Use of Low doses of the Statins Atorvastatin and Rosuvastatin (PULSAR). Trials 2006;7:35.
21. Lloret R, Ycas J, Stein M, Haffner S. STARSHIP Study Group. Comparison of rosuvastatin versus ator-vastatin in Hispanic-Americans with hypercholes-terolemia (from the STARSHIP trial). Am J Cardiol 2006;98:768-73.
22. McKenney JM. Efficacy and safety of rosuvastatin in treatment of dyslipidemia. Am J Health Syst Pharm 2005;62:1033-47.
23. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-97.
24. Ballantyne CM, Stein EA, Paoletti R, Southworth H, Blasetto JW. Efficacy of rosuvastatin 10 mg in patients with the metabolic syndrome. Am J Cardiol 2003; 91:25C-27C.
