Amaç: Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS), uyku esnasında faringeal hava yolunun kısmen veya tamamen daralması ile karakterize olan bir hastalıktır. Bu çalışmada OUAS ile apolipoprotein E (ApoE) genindeki çeşitli varyantların ilişkisinin araştırılması ve hastalık oluşumuna etki edebilecek diğer risk faktörlerinin incelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Elli iki OUAS hastası ve 50 sağlıklı gönüllü birey çalışmaya dahil edilmiştir. Bireylerden OUAS ile ilişkili olabilecek gerekli bilgiler temin edildikten sonra, kandan DNA izolasyonu yapılmıştır. ApoE genindeki ε2, ε3 ve ε4 varyantlarının incelenmesi gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu ile gerçekleştirilmiştir.
Bulgular: Gruplar arasında karşılaştırma yapıldığında yaş, vücut kitle indeksi, total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), yüksek yoğunluklu lipoprotein, trigliserid, boyun çevresi, bel çevresi, apne-hipopne indeksi, Epworth uykululuk ölçeği, sigara kullanımı, gündüz uykusu özelliklerinin istatistiksel açıdan anlamlı olduğu belirlenmiştir. ε2 varyantı kontrol grubunda anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur. ε2 genotipine sahip bireylerde bel çevresi, trigliserid ve LDL değerleri istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde düşük olarak bulunmuştur. Ek olarak ε4 genotipine sahip bireylerde trigliserid seviyesi anlamlı düzeyde yüksek saptanmıştır.
Sonuç: Sağlıklı bireylerde ε2 varyantının bulunmasının OUAS için koruyucu etkisi olabilir. Ek olarak ApoE’nin farklı varyantlarının, LDL ve trigliserid seviyeleriyle ilişkili olması genotip ve fenotip verilerinin örtüştüğünü göstermektedir.
Anahtar Kelimeler: Obstrüktif uyku apne sendromu, ApoE, gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu
Objective: Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is a disorder characterized by partial or complete narrowing of the pharyngeal airway during sleep. In this study it was aimed to investigate the relation between OSAS and different variants of the ApoE gene, and to identify other risk factors that may affect the development of the disease.
Materials and Methods: Fifty-two patients with OSAS and 50 healthy volunteers were enrolled into the study. After collecting the necessary information associated with OSAS from the individuals, DNA was isolated from blood. ε2, ε3 and ε4 variants of Apolipoprotein E (ApoE) gene were investigated using real-time polymerase chain reaction.
Farklı ApoE Genotiplerinin ve Diğer Risk Faktörlerinin Obstrüktif Uyku Apne Sendromu Oluşumu Üzerine Etkisi
The Effect of Different ApoE Genotypes and Other Risk Factors on Obstructive Sleep Apnea Syndrome Formation
Deniz Kıraç1, Özge Yağcıoğlu Yassa2, Hazal Gezmiş1, Saime Füsun Mayda Domaç2, Elif Çiğdem Altunok3, Ece Genç4
1Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
2Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
3Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Biyoistatistik Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
4Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
Öz
Abstract
Ya z›fl ma Ad re si/Ad dress for Cor res pon den ce: Dr. Deniz Kıraç, Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye Tel.: +90 542 485 52 92 E-posta: denizyat@hotmail.com ORCID ID: orcid.org/0000-0002-3599-7344
Ge lifl Ta ri hi/Re cei ved: 20.03.2017 Ka bul Ta ri hi/Ac cep ted: 19.06.2017
Sunulduğu Kongre: Bu çalışma 52. Ulusal Nöroloji Kongresi’nde “Obstrüktif Uyku Apne Sendromu (OSAS) Oluşumunda ApoE Gen Varyantlarının Etkisi” başlığı ile tartışmalı poster oturumunda sunulmuştur.
©Telif Hakkı 2017 Türk Nöroloji Derneği
Giriş
Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS), uyku esnasında üst hava yolunun tekrarlayıcı kollapsı ile oluşan, devam eden solunuma rağmen hava akımının önemli derecede azalmasına (hipopne) veya tamamen kesilmesine (apne) neden olan ataklarla karakterize, kompleks ve kronik bir hastalıktır. Bu ataklar, oksijen desatürasyonu, gece gündüz katekolamin dalgalanmaları, intratorasik basınç dönüşümleri, uyku bölünmesi ve aşırı gündüz uykusu ile sonuçlanabilmektedir (1,2).
Aşırı günlük uykululuk durumu ile ilişkili OUAS’ın, 90’lı yıllarda Amerika Birleşik Devletleri’nde orta yaşlı kadınların
%2’sini ve orta yaşlı erkeklerin %4’ünü etkilediği tahmin edilmektedir (3,4). Türkiye’de OUAS prevalansı, yapılan bir çalışmada %0,9-1,9 olarak saptanırken (5), 5521 kişide yapılan bir diğer çalışmada ise %13,7 olarak tespit edilmiştir (6).
OUAS için bilinen en önemli risk faktörleri obezite, erkek cinsiyet, kısa boyun yapısı, kraniyofasiyal anomaliler, ileri yaş, sigara ve alkol kullanımı olarak tanımlanmaktadır (4,7,8,9). Ek olarak OUAS hastalarının kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklara bağlı olarak yüksek bir morbidite ve mortalite riski taşıdığı gösterilmiştir (9). Yapılan çalışmalar ile OUAS’ın ortaya çıkışında, erkeklerin kadınlara oranla daha yüksek risk altında olduğu belirtilmiştir (10). Obezite, OUAS hastalarının yaklaşık olarak %70’inde bulunduğundan bu faktörler arasında en önemlisi olarak kabul edilmektedir. Özellikle gelişmiş ülkelerde bu oran epidemik boyutlara ulaşmaktadır ve ilgili risk faktörleri arasında geri dönüşümlü olabilen tek faktör olarak göze çarpmaktadır. Bununla birlikte obezite ile OUAS arasındaki ilişkiyi açıklayan mekanizmalar tam olarak belirlenememiştir (4).
Apolipoprotein E (ApoE), Alzheimer hastalığındaki senil plaklarda, vasküler amiloid (b-amiloid) ve nörofibriler yumak içerisinde bulunan 299 amino asitlik makromolekül yapıdaki plazma proteinidir. ApoE proteinini kodlayan ApoE geni 19q13.2 kromozom bölgesi üzerinde lokalize olup 4 ekzon içermektedir.
Genin 3 alleli ε2, ε3 ve ε4 olarak isimlendirilmiştir (11,12).
Bu allellerin ortaya koyduğu fenotipler içinde ε3/ε3 fenotipi en yaygını olarak belirlenmiştir (11,13).
ApoE, lipoprotein homeostazında merkezi rol oynayan, lipoprotein taşıma sisteminde görev alan bir plazma proteindir (14). Temelde yaklaşık bir düzine kadar protein bileşeninin yer aldığı plazma lipoproteinlerden biridir ve lipoprotein partiküllerinin yapısal devamlılığı ve birkaç farklı lipoprotein metabolizmasının düzenlenmesinde rol almaktadır (15). ApoE izoformları, beynin solunum kontrol merkezindeki nörofibriler yumaklara ve plaklara yol açan b-amiloid ve tau proteinlerine
farklı şekilde bağlanabilmekte ve uyku esnasında ventilasyon stabilitesi üzerinde potansiyel etkileri olabilmektedir (14).
ApoE, lipoproteinlerin düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) reseptörüne, yüksek afiniteli reseptör bağlanmasına aracılık eden plazma proteindir. ApoE’nin farklılaşma, hücre büyümesi ve bağışıklık sisteminin düzenlenmesi gibi görevleri olduğu;
dalak, böbrek, karaciğer ve beyin de dahil olmak üzere çeşitli organlarda sentezlendiği bilinmektedir (16,17). ApoE’nin, kolesterolün aşırı yüksek olduğu hücrelerden kolesterolü düşük olan hücrelere kolesterolün yeniden dağıtılmasında görev alan interstisyel sıvıda yüksek konsantrasyonlarda olduğu belirlenmiştir (17). Günümüzde beyindeki ApoE enzimatik aktivitesinin spesifik fonksiyonları ve nörodejeneratif süreçlerden ApoE’ye bağlı nörokorumaya aracılık eden mekanizmalar halen bilinmemektedir (18).
Günümüzde OUAS oluşumu üzerinde çevresel faktörler kadar genetik faktörlerin de rolü olduğu bilinmektedir. Bu çalışmada OUAS’a neden olduğu düşünülen ApoE geninin ε2, ε3 ve ε4 varyantlarının OUAS hastalarında ve sağlıklı bireylerde dağılımının incelenmesi, bu varyantların çeşitli çevresel faktörlerle olan ilişkisinin araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Çalışma Gruplarının Oluşturulması
Çalışmaya Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Uyku Tanı ve Tedavi Merkezi’nde yapılan tüm gece polisomnografi sonucunda apne-hipopne indeksi (AHİ): 5 ve üzerinde olup OUAS tanısı alan 52 erkek hasta ile AHİ: 5’in altında saptanıp OUAS tanısı almayan 50 sağlıklı erkek gönüllü birey dahil edilmiştir.
Tüm gece boyunca yapılan polisomnografi tetkiki Neurosoft (Russia) cihazı kullanılarak 6 kanal elektroensefalografi (C4-A1, C3-A2, 02-A1, 01-A2, F4-A1, F3-A2), iki kanal elektrookülografi, çene elektromiyografi (EMG), sağ ve sol anterior tibial EMG, vücut pozisyonu, oro-nazal termal sensör, nazal basınç sensörü, torakal ve abdominal solunum hareketleri bantları, elektrokardiyografi, solunum sesleri kaydı, O2 satürasyonu ve senkron video kaydı yapılarak gerçekleştirilmiştir.
Uyku ile ilişkili anormal solunum olayları Amerikan Uyku Tıbbı Akademisi (2014) kriterlerine göre uyku hastalıkları konusunda bilgi ve deneyim sahibi nöroloji uzmanı tarafından (FMD) skorlanmıştır.
Termal sensör tepe sinyalinde bazal genliğe göre %90 veya daha fazla düşme, solunum olayının süresinin en az 10 saniye olması ve en az %90’lık kısmının genlik azalma kriterlerini karşılaması
Results: When the groups were compared with each other, age, body mass index, total cholesterol, low-density lipoprotein (LDL), high-density lipoprotein, triglyceride, neck circumference, waist circumference, apnea hypopnea index, Epworth sleepiness scale, smoking, and daytime sleepiness were found statistically significant. The ε2 variant was found statistically high in the control group. Also, waist circumference, triglyceride and LDL levels were found statistically low in individuals with the ε2 genotype. In addition, triglyceride levels were found statistically high in individuals with the ε4 genotype.
Conclusion: The presence of the ε2 variant in healthy individuals may have a protective effect against OSAS. In addition, the relation between different variants of ApoE with LDL and triglyceride levels demonstrates the overlap of genotype and phenotype data.
Keywords: Obstructive sleep apnea syndrome, ApoE, real-time polymerase chain reaction
durumunda apne olarak skorlanmıştır. Nazal kanül sinyali genliğinde bazala göre >%30 azalma, solunum olayı süresinin en az 10 saniye olması ve patolojik solunumsal olay öncesindeki bazal satürasyona göre, olay sırasında oksijen satürasyonunda >%3 azalma veya olayın arousalla ilişkili olması kriterlerini karşılaması durumunda hipopne olarak skorlanmıştır (19). AHİ 5-14 arasında olanlar hafif, 15-29 arasında olanlar orta, 30 ve üzerinde olanlar ise ağır OUAS olarak değerlendirilmiştir.
Tüm bireylere Epworth Uykululuk Ölçeği (ESS) testi yapılmıştır. Hasta ve kontrol grubunun total kolesterol, LDL, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve trigliserid düzeyleri incelenmiştir. Kulak burun boğaz muayenesi sonucunda operasyon düşünülen bireyler ile obezite faktörünü ekarte edebilmek amacıyla vücut kitle indeksi (VKİ) değeri 30’dan büyük olan bireyler çalışmaya dahil edilmemiştir.
Helsinki Deklarasyonu’na uygunluğu bulunan çalışma, Yeditepe Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (22.06.2015 tarihli toplantı, Karar no: 62/495).
Her bir birey, çalışma ile ilgili bilgilendirilmiş ve kendilerinden yazılı bilgilendirilmiş onam alınmıştır.
Kan Örneği Toplanması ve Genotipleme Çalışmaları Genomik DNA, firma talimatlarına uygun olarak kandan DNA izolasyon kiti (Roche) kullanarak 200 µL kan içinden izole edilmiştir. DNA saflığı ve konsantrasyonu NanoDrop spektrofotometre (Thermo Scientific) ile ölçülmüştür. Elde edilen DNA’lardan gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu cihazı kullanılarak ApoE genindeki ε2, ε3 ve ε4 varyantlarının incelemesi gerçekleştirilmiştir (Applied Biosystems). ApoE varyantlarından ε2, ε3 ve ε4, sırasıyla rs429358 ve rs7412’deki ApoE SNP haplotipleri T-T, T-C ve C-C’ye karşılık gelmektedir.
rs7412’de “T” alleli ve rs429358’de “T” alleli varlığı ε2 varyantını; rs7412’de “C” alleli ve rs429358’de “T” alleli ε3 varyantını; rs429358’de “C” alleli ve rs7412’de “C” alleli varlığı e4 varyantını temsil etmektedir (20). ε3 varyantı 112. kodonda sistein ve 158. kodonda arjinin amino asidinin kodlanmasıyla oluşan en yaygın izoformdur. ε2 varyantı 112. kodonda sistein ve 158. kodonda sistein amino asidinin kodlanmasıyla oluşmaktadır. ε4 varyantı ise 112. kodonda arjinin ve 158.
kodonda arjinin amino asidinin kodlanmasıyla oluşmaktadır (16,21). Deneyler ilgili firmanın kit protokollerine uygun olarak gerçekleştirilmiştir.
İstatistiksel Analiz
Veriler bilgisayarda SPSS 24.0 (Statistical Packages of Social Sciences) programı kullanılarak analiz edilmiştir. Verilerin normal dağılıma uygunluğu Kolmogorov-Smirnov testi ile değerlendirilmiştir. Açıklayıcı istatistikler sürekli değişkenler için ortalama ± standart sapma (SS) şeklinde, kategorik değişkenler için frekans ve yüzde şeklinde gösterilmiştir.
Bağımsız iki grubun normal dağılıma uyan verilerinin karşılaştırılmasında iki bağımsız örneklem t testi kullanılmıştır.
Kategorik değişkenler arasındaki farkın analizi için ki-kare testi ve yerine göre Fisher kesin olasılık testi uygulanmıştır.
İkiden fazla grubun normal dağılıma uymayan değişkenlerin karşılaştırmasında Kruskal-Wallis testi, ikili karşılaştırmaları için ise Mann-Whitney U testi yapılmıştır. Sonuçlar Bonferroni düzeltmesi yapılarak yorumlanmıştır. Mutasyonlar arasında ilişki olup olmadığını belirlemek için kontenjans katsayısı
hesaplanmıştır. P değerinin 0,05’ten küçük olması durumunda aradaki fark anlamlı kabul edilmiştir.
Bulgular
Çalışma Grupları
Gruplar arasında karşılaştırılma yapıldığında, yaş, VKİ, total kolesterol, LDL, HDL, trigliserid, boyun çevresi, bel çevresi, AHİ, ESS, sigara kullanımı, gündüz uykusu özelliklerinin istatistiksel açıdan anlamlı olduğu belirlenmiştir (p<0,05). Hipertansiyon ve koroner arter hastası olma durumu için istatistiksel açıdan anlamlılık tespit edilmemiştir. Alkol kullanımı ve inme öyküsüne hiçbir bireyde rastlanmadığı için değerlendirmeye alınmamıştır.
Tablo 1’de çalışmaya katılan bireylerin karakteristik özellikleri gösterilmiştir.
ε2, ε3 ve ε4 Genotiplemesi
ApoE genindeki ε2 varyantı kontrol grubunda istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p<0,05). ε3 için istatistiksel olarak anlamlılık tespit edilememiştir. ε4 varyantı ise her ne kadar hasta grubunda kontrole göre yüksek oranda tespit edilmiş olsa da bu farklılık istatistiksel açıdan anlamlı olarak nitelendirilememiştir. Tablo 2’de grupların genotip dağılımları verilmektedir.
Risk Faktörleri ile ApoE Gen Mutasyonları Arasındaki İlişki
ε4 alleli taşıyan bireylerde trigliserid seviyesi anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p<0,05). ε2 allelini taşıyan bireylerde ise trigliserid, LDL ve bel çevresi anlamlı düzeyde düşük olarak saptanmıştır (p<0,05). Genotipler ile arasında anlamlılık çıkan risk faktörleri Tablo 3’te özetlenmiştir.
Tartışma
Uyku bozukluklarının çoğunluğunun çevresel faktörlerle bireysel genetik yatkınlık arasındaki karmaşık bir etkileşimin sonucu olduğu bilinmektedir (21). Bugüne kadar yapılan çalışmalarla 85 gen OUAS duyarlılık genleri olarak listelenmiştir.
Bu genler arasında ApoE’yi kodlayan gen allellerinin ilk üçte yer aldığı göze çarpmaktadır (22). Bu sebeple günümüzde yapılan çalışmaların çoğu, hastalık ile ilişkili genetik faktörleri araştırmak için ApoE varyantları olan ε2, ε3 ve ε4 üzerine yoğunlaşmış durumdadır. Özellikle ε4 allelinin hastalık progresyonunda etkili bir faktör olduğu düşünülmektedir (3,16,18). Bazı çalışmalarda ise ApoE gen varyantları ile uyku apne sendromu arasında ilişki saptanamamıştır (23). Çalışmamızda ε2 allelinin kontrol grubunda istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde yüksek bulunması, ilgili allelin hastalık üzerinde koruyucu etkisi olabileceğini düşündürmektedir.
e4 varyantı hasta grubunda kontrole göre yüksek oranda tespit edilmiş olduğundan bu varyantın hastalık oluşumu ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Ancak iki grup arasındaki farklılık istatistiksel açıdan anlamlı çıkmadığından hasta sayısı arttırılarak yapılacak olan diğer çalışmalarla ε4 varyantının OUAS oluşumuna etkisinin araştırılmasının yararlı olacağı düşünülmektedir.
Yapılan çeşitli çalışmalarda ApoE varyantlarının lipid profiline etki ettiği, ε2 varyantının düşük total kolesterol ve LDL seviyesi ile ilişkili olduğu, ε4 varyantının ise yüksek total kolesterol ve LDL seviyesi ile ilişkili olduğu belirlenmiştir (24,25). ε2 ve ε4
allellerinin trigliserid seviyeleri ile de ilişkili olduğu bildirilmiştir.
Ayrıca ilgili mutasyonların ApoE’nin plazma konsantrasyonunu da etkilediği bilinmektedir (25,26,27). Bununla birlikte ApoE mutasyonlarının, kolesterol ve trigliserid metabolizmasındaki rolü tam olarak aydınlatılamamıştır. Çalışmamızda OUAS oluşumunda etkili olan risk faktörleri ile ApoE varyantları arasındaki ilişki incelendiğinde diğer çalışmalar ile benzer sonuçlar elde edilmiş olup, ε2 alleli taşıyan bireylerde bel çevresi, trigliserid ve LDL seviyeleri diğer ApoE varyantlarıyla karşılaştırıldığında anlamlı düzeyde düşük bulunmuştur. e4 alleli taşıyan bireylerde ise trigliserid düzeyi anlamlı düzeyde yüksek olarak tespit edilmiştir.
Çalışmamızda incelediğimiz yaş, VKİ, total kolesterol, HDL,
boyun çevresi, AHİ, ESS, sigara kullanımı, gündüz uykusu, hipertansiyon ve koroner arter hastalığı olma durumu ile genotipler arasında ise herhangi bir ilişki tespit edilememiştir.
Yapılan bir çalışmada bulgularımızla örtüşür şekilde, bir veya daha fazla ApoE-ε4 alleli taşıyan bireylerle ApoE-ε4 alleli olmayan kişiler arasında ortalama VKİ ve AHİ karşılaştırılmış ve gruplar arası bir fark belirlenememiştir (28). Bir diğer çalışmada ise ε3/
ε4 genotipini taşıyan OSAS hastalarında artmış AHİ gözlenmiştir.
Yine aynı çalışmada ε3/ε4 genotipi hipertansiyon açısından anlamlı bulunmasına rağmen cinsiyet, sigara tüketimi, VKİ, alkol kullanımı parametreleri ile genotipler arasında bir anlamlılık saptanamamıştır (29). Yapılan bir diğer çalışmada ise ESS ile ApoE geninin rs429358 mutasyonu arasında ilişki tespit edilmiş, ancak bu ilişki ESS açısından klinik olarak değerli olacak kadar güçlü kabul edilmemiştir (30). Bizim çalışmamızda da ε4 alleli taşıyan bireylerde ESS değeri yüksek olarak tespit edilmiş olsa da bu farklılık anlamlı bulunmamıştır.
Çalışmamızda gruplar birbirleriyle karşılaştırıldığında OUAS’lı hastalarda AHİ, ESS, VKİ, boyun çevresi, bel çevresi ve lipit metabolizmasıyla ilişkili olan total kolesterol, trigliserid ve LDL değerlerinin yüksek; HDL değerinin düşük olması anlamlı bulunmuştur. Bu çalışmada AHİ değerinin 5’in altında ve üzerinde olmasına göre gruplar oluşturulduğundan hasta grubunda AHİ değerinin ve benzer şekilde ESS değerinin anlamlı düzeyde yüksek bulunmuş olması beklenen bir sonuçtur. Obezitenin OUAS için güçlü bir belirteç olduğu bilinmektedir. VKİ’deki 1 SS’lik bir artış OUAS riskinde dört kat bir artma ile ilişkilendirilmektedir (29).
Bizim çalışmamızda da OUAS grubundaki bireylerin genellikle fazla kilolu (25 <VKİ <30) bireyler olduğu belirlenmiştir. Yapılan bir çalışmada, obezitenin solunum bozukluğu indeksinin yanı sıra erkeklerde total serum kolesterol düzeyleri, kadınlarda HDL ve trigliserid düzeyleri ile anlamlı bir korelasyon içinde olduğu görülmüştür (31). Dolayısıyla çalışmamızda risk faktörlerinin gruplar arasındaki karşılaştırmasından elde edilen sonuçların literatür ile benzerlik gösterdiği düşünülmektedir.
Yapılan araştırmalar ile yaş faktörünün de OUAS oluşum sürecinde etkili olabileceği belirlenmiştir (32). Laboratuvar kriterlerine dayanarak, geçmişte uyku apnesi prevalansının, gençlere göre yaşlılarda daha fazla olduğu gözlemlenmiştir.
Kripke ve ark. (30), kapsamlı bir seride, yaşlı nüfus içinde %24 ile %62 arasında değişen uyku apnesi prevalansı gözlemlemiştir.
Ülkemizde yapılan bir çalışmada, kadın cinsiyet, yaşlılık, Tablo 1. Çalışma grubunun karakteristik özellikleri
Karakteristik özellikler
Ortalama değerler ve dağılımlar
p değeri Kontrol
grubu (n=50)
Hasta grubu (n=52)
Yaş (yıl) 42,86±8,54 46,5±9,82 0,048*
VKİ (kg/m2) 21,91±1,95 27,24±2,26 <0,001**
Total kolesterol (mg/
dL) 180,7±38,62 207,48±41,67 0,001*
LDL (mg/dL) 101,63±30,8 123,4±32,49 0,001*
HDL (mg/dL) 64,84±20,74 42,13±10,96 <0,001**
Trigliserid (mg/dL) 71,35±31,69 207,9±125,33 <0,001**
Boyun çevresi (cm) 38,62±2,17 40,77±3,04 <0,001**
Bel çevresi (cm) 72,46±8,06 103,65±8,17 <0,001**
AHİ (olgu/saat) 2,56±0,83 36,16±19,37 <0,001**
ESS 2,28±0,904 5,65±5,27 <0,001**
Sigara kullanımı 3 (%6) 18 (%34,6) <0,001**
Gündüz uykusu 0 (%0) 26 (%50) <0,001**
Hipertansiyon 1 (%2) 5 (%9,6) 0,205
KAH 0 (%0) 4 (%7,7) 0,118
Alkol kullanımı 0 (%0) 0 (%0) d
İnme öyküsü 0 (%0) 0 (%0) d
VKİ: Vücut kitle indeksi, LDL: Düşük yoğunluklu lipoprotein, HDL: Yüksek yoğunluklu lipoprotein, AHİ: Apne hipopne indeksi, ESS: Epworth Uykululuk Ölçeği, KAH: Koroner arter hastalığı, p<0,05*, p<0,001**, d: Değerlendirilmedi
Tablo 2. Grupların genotip dağılımları Gen, genotip
varyasyonu
Dağılımlar
p değeri Kontrol grubu
(n=50) Hasta grubu (n=52) ApoE
ε2 15 (%30) 4 (%7,7) 0,005*
ε3 30 (%60) 37 (%71,1) 0,236
ε4 5 (%10) 11 (%21,2) 0,122
*p<0,05, ApoE: Apolipoprotein E
Tablo 3. Anlamlı çıkan risk faktörleri ve ApoE mutasyonları arasındaki ilişkiler
Risk faktörü-
mutasyon ilişkisi Ortalama değerler ve
dağılımlar p
değeri
ε2 Yok Var
Trigliserid (mg/dL) 147,79±115,43 111,16±108,59 0,044*
LDL (mg/dL) 118,09±33,23 89,32±22,48 0,001*
Bel çevresi (cm) 90,3±17,11 78,89±17,82 0,025*
ε4 Yok Var
Trigliserid (mg/dL) 113,37±114,39 181,81±110,05 0,044*
p<0,05*, LDL: Düşük yoğunluklu lipoprotein
düşük eğitim düzeyi, sigara kullanımı ve yaş faktörlerinin uyku bozukluğu hastalığı oluşma riskiyle ilişkili olduğu belirlenmiştir (9). Bu bulgulardan yola çıkarak yaş ile uyku apnesi arasında sıkı bir ilişki olduğu düşünülmektedir. Wisconsin Uyku Kohort Çalışması'ndaki orta yaşlı erişkin katılımcılar arasında, e4 allelinin varlığı, bu allele sahip olmayan bireylerle karşılaştırıldığında OUAS’ın bulunma olasılığını iki kat artırmaktadır, ancak Honolulu-Asya Yaşlanma Çalışmasın'da yaşlı katılımcılar arasında böyle bir ilişki gözlenmemiştir (3). Bizim çalışmamıza katılan bireylerin ise genellikle orta yaş grubunda yer aldığı belirlenmiştir.
Sigara kullanımı pulmoner ve kardiyovasküler hastalıklar için bir yatkınlık faktörü ve OUAS gelişimi için bir risk faktörü olarak düşünülmektedir. Mevcut çalışmalar hem oksidatif stres hem de endotel disfonksiyonu ve anormal enflamatuvar yanıt yoluyla kardiyovasküler hastalık riskini arttıran sigara tüketimi ile OUAS arasında sinerjik bir etki olduğunu göstermektedir.
Ayrıca OUAS’ın nikotin bağımlılığından sorumlu olduğu da kabul edilmektedir. Horlama sigara içen kişilerde sıklıkla görüldüğünden ve preklinik bir OUAS olgusunda bile yaygın bir semptom olduğundan sigara içmenin horlama için bağımsız bir risk faktörü olduğu ve uyku apnesi ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir (33). Çalışmamızda sigara içen kişilerde horlama durumu olması ve gündüz uykululuğunun hasta grubunda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulunmuş olması diğer çalışmalardan elde edilen verilerle örtüşmektedir.
Sonuç
Çalışma sonucunda özellikle kontrol grubunda e2 varyantının OUAS grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek oluşu, bu varyantın hastalık oluşum sürecinde koruyucu rolü olabileceğini düşündürmektedir. ε4 varyantı ise hasta grubunda yüksek olarak tespit edildiği için hastalık oluşumu ile ilişkili olabileceği düşünülse de iki grup arasındaki farklılık istatistiksel açıdan anlamlı olmadığından hasta sayısı arttırılarak yapılacak olan diğer çalışmalarla aradaki ilişkinin araştırılmasının yararlı olacağı sonucuna varılmıştır.
ApoE’nin lipoproteinlerin yapısında bulunan bir protein olduğu ve serum lipid seviyeleri ile ilişkili olduğu bilinmektedir.
Çalışmamızda da ApoE’nin farklı varyantlarının, lipid metabolizmasıyla ilişkili olan LDL ve trigliserid seviyeleriyle yakından ilişkili olduğu belirlenmiştir.
OUAS’a neden olan faktörler günümüzde halen tam olarak açıklığa kavuşturulmamış olduğundan yapılacak olan diğer çalışmalar ile bulgularımızın desteklenmesi gerekmektedir.
Etik
Etik Kurul Onayı: Bu çalışma Helsinki Deklarasyonu’na uygun olup Yeditepe Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (Protokol numarası: 62/495).
Hasta Onayı: Çalışmamıza dahil edilen tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Cerrahi ve Medikal Uygulama: S.F.M.D., Ö.Y.Y., Konsept:
D.K., S.F.M.D., E.G., Dizayn: D.K., S.F.M.D., E.G., Veri Toplama veya İşleme: S.F.M.D., Ö.Y.Y., H.G., D.K., Analiz veya
Yorumlama: E.Ç.A., D.K., S.F.M.D., E.G., Literatür Arama: D.K., H.G., S.F.M.D., Yazan: D.K., H.G., S.F.M.D., E.G.
Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.
Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.
Kaynaklar
1. Eckert DJ, Malhotra A. Pathophysiology of adult obstructive sleep apnea.
Proc Am Thorac Soc 2008;5:144-153.
2. Varvarigou V, Dahabreh IJ, Malhotra A, Kales SN. A review of genetic association studies of obstructive sleep apnea: field synopsis and meta- analysis. Sleep 2011;34:1461-1468.
3. Gottlieb DJ, DeStefano AL, Foley DJ, Mignot E, Redline S, Givelber RJ, Young T. APOE epsilon4 is associated with obstructive sleep apnea/
hypopnea: the Sleep Heart Health Study. Neurology 2004;63:664-668.
4. Malhotra A, White DP. Obstructive sleep apnoea. Lancet 2002;360:237-245.
5. Köktürk O. Obstructivesleep apne sendromunun epidemiyolojisi. Tuberk Toraks 1998;46:193-201.
6. Demir A, Ardic S, Firat H, Karadeniz D, Aksu M, Ucar ZZ, Sevim S, Ozgen F, Yilmaz H, Itil O, Peker Y, Aygul F, Kiran S, Gelbal S, Cepni Z, Akozer M.
Prevalence of sleep disorders in the Turkish adult population epidemiology of sleep study. Sleep and Biological Rhythms 2015;13:298-308.
7. Strauss RS, Browner WS. Risk factor for obstructive sleep apnea. Ann Intern Med 2000;132:758-759.
8. Bixler EO, Vgontzas AN, Ten Have T, Tyson K, Kales A. Effects of age on sleep apnea in men: I. Prevalence and severity. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:144-148.
9. Ardıç S, Demir AU, Ucar ZZ, Fırat H, Itil O, Karadeniz D, Aksu M, Sevim S, Yılmaz H, Oktay B. Prevalance and associated factors of sleep disordered breathing in Turkish adult population. Sleep and Biological Rhythms 2013;11:29-39.
10. Pillar G, Malhotra A, Fogel R, Beauregard J, Schnall R, White DP.
Airway mechanics and ventilation in response to resistive loading during sleep: influence of gender. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1627- 1632.
11. Akaaboune M, Villanova M, Festoff BW, Verdiere-Sahuque M, Hantai D.
Apolipoprotein E expression at neuromuscular junctions in mouse, rat and human skeletal muscle. FEBS Lett 1994;351:246-248.
12. Das HK, McPherson J, Bruns GA, Karathanasis SK, Breslow JL.
Isolation, characterization, and mapping to chromosome 19 of the human apolipoprotein E gene. J Biol Chem 1985;260:6240-6247.
13. Xu H, Qian Y, Guan J, Yi H, Yin S. No association between the ApoE epsilon2 and epsilon4 alleles and the risk of obstructive sleep apnea: A systematic review and meta-analysis. Biomed Rep 2015;3:313-318.
14. Larkin EK, Patel SR, Redline S, Mignot E, Elston RC, Hallmayer J.
Apolipoprotein E and obstructive sleep apnea: evaluating whether a candidate gene explains a linkage peak. Genet Epidemiol 2006;30:101-110.
15. Mahley RW. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology. Science 1988;240:622-630.
16. Cosentino FI, Bosco P, Drago V, Prestianni G, Lanuzza B, Iero I, Tripodi M, Spada RS, Toscano G, Caraci F, Ferri R. The APOE epsilon4 allele increases the risk of impaired spatial working memory in obstructive sleep apnea.
Sleep Med 2008;9:831-839.
17. Uyrum E, Balbay O, Annakkaya AN, Gulec Balbay E, Silan F, Arbak P. The relationship between obstructive sleep apnea syndrome and apolipoprotein E genetic variants. Respiration 2015;89:195-200.
18. Gozal D, Capdevila OS, Kheirandish-Gozal L, Crabtree VM. APOE epsilon 4 allele, cognitive dysfunction, and obstructive sleep apnea in children.
Neurology 2007;69:243-249.
19. Berry RB, Brooks R, Gamaldo CE, Harding SM, Lloyd RM, Marcus CL, Vaughn BV. for the American Academy of Sleep Medicine. The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology and Technical Specifications, Version 2.3. Darien, Illinois: American Academy of Sleep Medicine, 2016.
20. Deshmukh HA, Colhoun HM, Johnson T, McKeigue PM, Betteridge DJ, Durrington PN, Fuller JH, Livingstone S, Charlton-Menys V, Neil A, Poulter N, Sever P, Shields DC, Stanton AV, Chatterjee A, Hyde C, Calle RA, Demicco DA, Trompet S, Postmus I, Ford I, Jukema JW, Caulfield M, Hitman GA; CARDS, ASCOT, and PROSPER Investigators.
Genome-wide association study of genetic determinants of LDL-c response to atorvastatin therapy: importance of Lp(a). J Lipid Res 2012;53:1000- 1011.
21. Pellegrino R, Mazzotti DR, Guindalini C, Santos-Silva R, Bittencourt LR, Tufik S. Apolipoprotein E polymorphisms and sleep quality in obstructive sleep apnea syndrome. Clin Chim Acta 2011;412:2223-2227.
22. Lu Z, Wu X, Jin X, Peng F, Lin J. Apolipoprotein E va R, Bittencourt LR, Tufik S. Apolipoprotective sleep apnoea and lipid profile: A meta-analysis. J Int Med Res 2016;44:3-14.
23. Saarelainen S, Lehtimaki T, Kallonen E, Laasonen K, Poussa T, Nieminen MM. No relation between apolipoprotein E alleles and obstructive sleep apnea. Clin Genet 1998;53:147-148.
24. Yamauchi K, Tozuka M, Nakabayashi T, Sugano M, Hidaka H, Kondo Y, Katsuyama T. Apolipoprotein E in cerebrospinal fluid: relation to phenotype and plasma apolipoprotein E concentrations. Clin Chem 1999;45:497-504.
25. Luc G, Bard JM, Arveiler D, Evans A, Cambou JP, Bingham A, Amouyel P, Schaffer P, Ruidavets JB, Cambien F, Fruchart JC, Ducimetiere P. Impact of apolipoprotein E polymorphism on lipoproteins and risk of myocardial infarction. The ECTIM Study. Arterioscler Thromb 1994;14:1412-1419.
26. Haffner SM, Stern MP, Miettinen H, Robbins D, Howard BV. Apolipoprotein E polymorphism and LDL size in a biethnic population. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:1184-1188.
27. Dallongeville J, Lussier-Cacan S, Davignon J. Modulation of plasma triglyceride levels by apoE phenotype: a meta-analysis. J Lipid Res 1992;33:447-454.
28. Roedig JJ, Phillips BA, Morford LA, Van Sickels JE, Falcao-Alencar G, Fardo DW, Hartsfield JK Jr, Ding X, Kluemper GT. Comparison of BMI, AHI, and apolipoprotein E ε4 (APOE-ε4) alleles among sleep apnea patients with different skeletal classifications. J Clin Sleep Med 2014;10:397-402.
29. Crespo A, Del Campo F, De Frutos J, Arroyo A, Ruiz T, Alonso M. Association between apolipoprotein E gene polymorphism and hypertension in obstructive sleep apnea syndrome patients. Sleep Medicine 2013;14(Suppl 1):e263.
30. Kripke DF, Shadan FF, Dawson A, Cronin JW, Jamil SM, Grizas AP, Koziol JA, Kline LE. Genotyping sleep disorders patients. Psychiatry Investig 2010;7:36-42.
31. Börgel J, Sanner BM, Bittlinsky A, Keskin F, Bartels NK, Buechner N, Huesing A, Rump LC, Mügge A. Obstructive sleep apnoea and its therapy influence high- density lipoprotein cholesterol serum levels. Eur Respir J 2006;27:121-127.
32. Schafer H, Pauleit D, Sudhop T, Gouni-Berthold I, Ewig S, Berthold HK.
Body fat distribution, serum leptin, and cardiovascular risk factors in men with obstructive sleep apnea. Chest 2002;122:829-839.
33. Trenchea M, Deleanu O, Suta M, Arghir OC. Smoking, snoring and obstructive sleep apnea. Pneumologia 2013;62:52-55.
