Makalenin Orijinal Başlığı: The use of follicle flushing during oocyte retrieval in assisted reproductive technologies: a systematic review and meta-analysis
Yazarlar: Gary Levy, Micah J. Hill, Christina I. Ramirez, Luiz Correa, Mary E. Ryan, Alan H. DeCherney, Eric D. Levens, and Brian W. Whitcomb
Enstitü: Program in Reproductive and Adult Endocrinology, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA Tripler Army Medical Center, Honolulu, HI, USA National Institutes of Health Library, Bethesda, MD, USA Shady Grove Fertility Center, Bethesda, MD, USA Division of Biostatistics and Epidemiology, University of Massachusetts School of Public Health and Health Sciences, Amherst, MA, USA
YARDIMCI ÜREME TEKNİKLERİNDE OOSİT ELDESİNDE FOLİKÜL YIKAMANIN KULLANIMI: SİSTEMATİK DERLEME VE METAANALİZ
Çalışma Amacı: Yardımcı Üreme Teknikleri’nde (YÜT) folliküler yıkama elde edilen oosit sayısını artırır mı?
Özet Yanıt: YÜT’te folliküler yıkama elde edilen oosit sayısında artışa neden olmaz.
Bilinen: Folliküler yıkama, lehine sınırlı bulgu olmasına karşın birçok YÜT de kullanılmaktadır. Mevcut çalışmalar follikül yıkamanın rutin kullanımı hakkında çelişkili bulgular sunmaktadır.
Çalışma Dizaynı, Örneklem, Süre: 20 yıl süreyle 6 randomize çalışmaya katılan 518 hastanın sistemli derlemesi ve meta analizi.
Başlıca Sonuçlar: Tüm çalışmalarda, oositin ölçüleri ve alınan oosit sayısı için doğrudan aspirasyon ve folliküler yıkama teknikleri arasında anlamlı bir fark bulunamadı. Dört çalışmada folliküler yıkama için uzun işlem süresi bildirildi.
Bulguların Derin İncelenmesi: Folliküler yıkama ‘normal yanıt veren hastalarda’ YÜT sonuçlarını iyileştirmez ve kullanılmamalıdır. Bu metaanaliz nu öneriyi güçlendirmektedir ve bu konuda bu zamana kadar yapılmış en geniş kapsamlı çalışmadır. En son yayınlanmış Cochrane derlemesi ile de uyumludur.
GİRİŞ
Geçtiğimiz 20 yılda, transvajinal ultrason ile yönlendirilen follikül aspirasyonu YÜT için oosit eldesinde standart işlem haline geldi. Öncesinde kullanılan laparaskopik yöntemlere göre artmış güvenlik ve verim sundu. Çift lümenli iğneler olası oosit kaçağını engellemek için geliştirildi. Bu iğnenin bir kanalı follikülü yıkarken diğeri oositi aspire etmek için tasarlandı.
Çift lümenli iğnenin teorik getirisi ek yıkamanın oosit eldesi olasılığını artıracağı yönündeydi.
(Hill ve Levins, 2010) Bu düşünce, ilk zamanlarda, umut vaat eden bulgular sunan birkaç non-randomize çalışma ile desteklendi. (Elhussein ve ark., 1992; Waterstone ve Parsons, 1992; Bagtharia ve Haloob, 2005) Bununla birlikte, bazı çalışmalar mevcut sonuçlarla örtüşmedi. (Levens ve ark., 2009; Haydardedeoğlu ve ark., 2011)
Folliküler yıkamanın rutin kullanımını destekleyen sınırlı bulgu olmasına karşın (Knight ve ark., 2001; Hill ve Levens, 2010) bu tekniğin YÜT kliniklerinde yaygın kullanımı sürmektedir. Bu sistemik derleme ve meta analiz çalışmasının amacı folliküler yıkamanın oosit eldesindeki etkilerine ilişkin yaygınlaşmış randomize kontrollü verileri özetlemektir.
METODLAR Literatür Taraması:
Literatür taraması YÜT kullanımında follikül ya da ovaryan yıkamaya ilişkin randomize kontrollü çalışma (RKÇ) eldesine yönlendirildi.
Veritabanı taraması PubMed, EMBASE, Web of Science ve Cochrane’i içerdi. Tarama dil ya da tarihle sınırlanmadı ve 15-30 Eylül 2011 tarihleri arasında yapıldı.
Çalışma Seçimi:
Tek lümenli iğne ile oosit eldesi (yıkamasız) ve çok lümenli iğne ile yıkama yapılarak oosit eldesi yöntemlerini karşılaştıran çalışmalar dahil edildi. Hasta örneklemine ilişkin bir seçme ya da dışlama ölçütü kullanılmadı. Non-randomize, yıkamasız kontrol grubu olmayan, çalışmalar, yalnızca özet olarak yayınlanan çalışmalar ve derleme makaleler dışlandı.
Veri Toplanması:
Veriler iki yazar (G.L ve M.J.H) tarafından elde edildi. Dikotom veri (canlı doğum ve elde edilen oosit sayısı) 2x2 tablolardan çıkarıldı. Sürekli veri (oosit verimi ve işlem süresi) ise ortalama, standart sapma ve örneklem genişliği formlardan çıkarıldı. Ek veriler; yazar,
yayın yılı, yayınlanan dergi, randomizasyon yöntemi, grupların gizliliği ve ayrılma yöntemi, follikül başına kullanılan yıkama materyali miktarı ve follikül başına yıkama sayısını içermektedir. Birincil çıkarım oosit verimi idi. İkincil çıkarımlar ise elde edilen oosit sayısı, işlem süresi, fertilizasyon, klinik gebelik, süren gebelik ve canlı doğum sayıları idi.Çıkarımlar hasta başına oranla ölçüldü.
Veri Sentezi:
Heterojenite, Q Testi ve β indeks değeri kullanılarak değerlendirildi ve her çıktı p değeri ve yüzde olarak kaydedildi. (Higgins ve ark., 2009) Testler heterojenite gösterdiyse rastgele-etki modeli ile analiz yapıldı. Testler heterojenite eksikliği gösterdiyse sabit-etki modeli kullanıldı. Dikotom çıkarılan veri %95 güvenilir bildirildi. ‘Normal yanıt veren’ ve
‘zayıf yanıt veren’ YÜT hastalarının “a priori” subgrup analizleri yapıldı.
Veri toplaması Excel (MS Office, 2007) ile ve istatistiksel analiz Mix 2.0 Pro, 2011 ile yapıldı. Veriler hasta başına randomize değerlendirildi. Bu çalışma”Institutional Review Board (IRB)” tarafından değerlendirildi.
SONUÇLAR
Çalışmaların Meta Analiz İçin Seçimi:
Toplamda 29 özet belirlendi, 9 “full text” makale derlendi ve 6 deney kriterlere uygun bulundu. Bu çalışmalar 518 hastaya yapılan 518 YÜT uygulamasında tek lümenli ve çift lümenli iğneler ile elde edilen sonuçların randomize karşılaştırılmalarını içermektedir. Bir çalışma yalnızca ‘poor responderlerda’ uygulanmıştır. Bu çalışmada ‘poor responder’ hCG uygulamasının olduğu gün 12 mm’den büyük follikül sayısının 8’den az olması olarak tanımlanmıştır. (Levens ve ark., 2009). Bir başka çalışmada ise ‘poor responder ’ hastalar dışlanmıştır. Bunun tanımı ise hCG uygulanma gününde >12 mm olan follikül sayısının 6’dan az oluşu olarak yapılmıştır. Hem Levens ve ark. (2009) hem de Haydardedeoğlu ve ark.
(2011) randomizasyon ile grupların gizlilik ve ayrılma yöntemleri tanımlarını yeterince yapmışlar ve iki çalışmada da çalışma süresince ayrılan hasta olmamıştır.
Çalışmaların beşi de ne tek kör ne de çift kördür. (Hains ve ark., 1989; Scott ve ark., 1989; Kingsland ve ark., 1991; Tan ve ark., 1992; Haydardedeoğlu ve ark., 2011) Levens ve ark. (2009) bir ‘körleme’ şeması çıkaran tek çalışmadır. Cerrah işlem bitene kadar elde edilen
oosit sayısına ve oositleri değerlendiren embriyolog ise kullanılan tekniğe ‘kördür’. (Levens ve ark., 2009)
Oosit Verimliliğinin Karşılaştırılması:
Oosit verimliliği (elde edilen oositler/aspire edilen folliküller) konusunda veri sunan beş çalışmada toplam 6992 follikül aspire edilmiştir. (Hains ve ark., 1989; Scott ve ark., 1989;
Tan ve ark., 1992; Levens ve ark., 2009; Haydardedeoğlu ve ark., 2011) Bu beş çalışmanın tümünde follikül yıkamanın oosit verimliliği üzerine etkisi olmadığı gösterilmiştir. (Tablo 1) Aynı şekilde ‘poor responderların ’ değerlendirildiği çalışmada da teknikler arasında anlamı fark bulunamamıştır. (Levens ve ark., 2009)
Elde Edilen Oosit Sayısının Karşılaştırılması:
Yukarıda bahsedilen çalışmalarda elde edilen oosit sayısı bakımından da teknikler arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir. (Tablo 1) Benzer olarak ‘poor responderların ’ değerlendirildiği çalışmada da elde edilen oosit sayısı açısından teknikler arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır. Çalışmaların meta analizi yıkamasız ve yıkamalı grupları arasında bir fark göstermemiştir.
İşlem Sürelerinin Karşılaştırılması:
Dört çalışma oosit eldesi için gereken işlem süresi konusunda veri sunmaktadır.
(Kingsland ve ark., 1991; Tan ve ark., 1992; Levens ve ark., 2009; Haydardedeoğlu ve ark., 2011) Bu dört çalışmada da oosit eldesi için kullanılan süre yıkamalı grupta daha uzundur.
Eski YÜT tekniklerinin kullanıldığı çalışmalarda yıkamalı grup diğerine göre 15 dakika uzamış işlem süresi ile ilişkili bulunmuştur. (Tablo 1; Kingsland ve ark., 1991; Tan ve ark., 1992) Yakın tarihli iki çalışmada da follikül yıkama 3 ve 4 dakika uzun işlem süresi ile ilişkili bulunmuştur. (Tablo 1; Levens ve ark., 2009; Haydardedeoğlu ve ark., 2011) Yoğun bir YÜT kliniği ek işlem süresini klinik olarak önemli bulabilir.
İkincil Çıkarımlar:
Beş çalışma MII oositlerin (Mayoz I’i tamamlamış oositler) fertilizasyonu açısından yıkamalı ve yıkamasız gruplar arasında fark olmadığını göstermiştir. (Hains ve ark., 1989;
Kingsland ve ark., 1991; Tan ve ark., 1992; Levens ve ark., 2009; Haydardedeoğlu ve ark., 2011) Haydardedeoğlu ve ark. (2011) yıkamasız grupta %39,4 , yıkamalı grupta ise %38,1 canlı doğum oranı bildirmiştir. (p=0,68)
TARTIŞMA
Bu meta analizde, folliküler yıkamanın yalnızca aspirasyon tekniğine herhangi bir üstünlüğü gösterilmemiştir. Her iki teknik de elde edilen oosit sayısı ve oosit verimi konusunda benzer sayılar sunmaktadır. Bu bulgular 6 RKÇ’nin tümünde istikrarlıdır.
Folliküler yıkamanın uzamış işlem süresi ile ilişkili olması, destekleyen verinin eksikliğine karşın, teorik olarak artmış maliyet ve risk ile birlikte düşünülebilir.
Bu veriler, folliküler yıkamanın oosit verimini artırdığını ortaya koyan birkaç non- randomize çalışmadan farklılık göstermektedir. (Elhussein ve ark., 1992; Waterstone ve Parsons, 1992; Bagtharia ve Haloob, 2005) Bununla birlikte, bu çalışmalar dizaynlarında sonuçları etkileyebilecek yöntem farklılıkları içermektedir. Üç çalışmada da tüm hastalara yıkama uygulanmış ve kontrol grubu oluşturulmamıştır. Her follikül bir kez delinmiş ve yıkamayı takiben aspire edilmiştir. Hastaları yıkamalı ve yıkamasız olarak randomize etmek bu iki tekniği karşılaştırmanın en sağlıklı yolu olacaktır. Bu nedenle bu meta analiz yalnızca RKÇ’leri içermektedir.
Artmış oosit verimi, teoride, içinden transfer için seçim yapılabilecek embriyo sayısını artırarak canlı doğum sayısına iyi yönde katkı yapabilir. 400.000’in üzerinde YÜT uygulamasının incelendiği Sakura ve ark. (2011) çalışmasına göre, elde edilen oosit sayısı 1 ile 10 arasında yükseldikçe YÜT aracılı canlı doğum sayısı da anlamlı olarak artmaktadır.
Aynı artış, oosit sayısı daha da artarsa gözlenmemekle birlikte, 15-30 arasında canlı doğum olasılığı plato çizmektedir. Bu ilişkilendirmeye dayalı olarak, bir ya da iki ek oositin ‘normal yanıt veren’ olgularda folliküler yıkamanın getirisi olarak hizmet verebileceği düşünülebilir.
Yine de, olası oosit eldesi düşük görülen hastalarda, folliküler yıkamadan bir farklılık yaratması beklenebilir.
Veriler, elde edilen oosit sayısında ya da oosit veriminde folliküler yıkamanın herhangi bir üstünlüğünü ortaya koymamıştır. Folliküler yıkama işlem süresinde belirgin bir uzama ile ilişkili bulunmuştur.
