Makalenin Orijinal Adı: Abnormal embryonic karyotype is the most frequent cause of recurrent miscarriage
Yazarlar: Mayumi Sugiura-Ogasawara*, Yasuhiko Ozaki, Kinue Katano, Nobuhiro Suzumori, Tamao Kitaori, and Eita Mizutani
Enstitü: Department of Obstetrics and Gynecology, Nagoya City University, Graduate School of Medical Sciences, Mizuho-ku, Nagoya 4678601, Japan
Amaç: Daha önceki bir düşükte normal karyotip varlığının daha sonraki bir düşük için prediktör olduğu başka bir çalışmamızda gösterilmişti. Ancak anormal karyotip nedeni ile oluşan reküren düşüklerin prevelansı daha önce bildirilmemiştir. Çünkü embriyonik karyotip düşük sornası konvensiyonel değerlendirmeler içerişinde yer almaz.
Yöntem: Reküren düşük nedeni ile konvansiyonel değerlendirme dışında embryonik karyotipleme de yapılan 482 hasta çalışmaya dahil edildi. Nedenler ve canlı doğum oranları değerlendirildi.
Sonuçlar: Konvansiyonel incelemeler sonrasında reküren gebelik kayıpları nedeni saptanan hasta oranı %29.5 idi. Konvansiyonel yöntemlerle herhangi bir reküren düşük nedeni bulunamayan hastalardaki anormal embriyonik karyotip prevelansı %41.1 olarak saptandı. Hiçbir şekilde nedeni tam olarak belirlemeyen reküren gebelik kayıp oranı (anormal karyotip ve konvansiyonel nedenler dışında) %24.5 olarak saptandı. İlk belirlemede anormal karyotip çıkan hastalardan
%76.2’sinde (32/42) takip incelemesi tekrar anormal karyotip rapor edildi. Anormal embriyonik karyotipe sahip olan hastaların kümülatif canlı doğum oranI %71.9 olarak gelirken, euploid karyotipe sahip olanların kümülatif canlı doğum oranı %44.7 olarak saptandı.
Karar: Anormal embriyonik karyotip reküren gebelik kayıplarının en sık nedeni olarak izlenmiştir. Hiçbir şekilde nedeni belirlenemeyen reküren gebelik kayıp oranı %24.5 olarak saptanmıştır.
REKURREN ABORTUSLARDA ANORMAL EMBRİYONİK KARYOTİP EN SIK SEBEPTİR.
Giriş:
Tekrar eden düşüklerin belirlenebilmiş sebepleri antifosfolipid antikorlarının varlığı, uterin anomaliler, anormal kromozomlar, herhangi bir partnerdeki kısmi translokasyonlardır.
Geçmiş raporlara göre sebebin aydınlatılması için yapılan konvansyonel çalışmalara rağmen tekrar eden düşüklerin %50’sinin sebebi aydınlatılamamıştır. 10 haftadan önce gerçekleşen düşüklerin büyük çoğunluğu yeni gelişen non-disjunctional olayların sonucunda gelişen kromozomal anöploidiler sonucunda oluşmaktadır.bu tip olaylar çok erken düşüklerde daha sık görülmektedir.
Biz bu çalışmada tekrar eden düşüklerde anormal embriyonik karyotip oranını %51 olarak saptadık. Bu düzey sporadik düşüklerde saptanan oran olan%76.3’ten daha düşük bulunmuştur.
Pek çok bildiri anormal embriyonik karyotipin sadece sporadik düşüklerde değil, rekürrren düşüklerde de katkısı olduğunu bildirmektedir. Son dönemlerde yapılan bir gözden geçirme de tekrar eden düşüklerde konvansiyonel testlere ek olarak konsepsiyon materyalinin kromozomal analizinin yapılmasını önermektedir. Ancak, mevcut bilgiler dahilinde tekrar eden düşüklerin tüm sabeplerinin net bir dağılımı gösteren rapor bulunmamaktadır çünkü embriyonik karyotip analizi her merkezde yapılamamaktadır. Tekrar eden gebelik kayıpları olan hastaların çoğu hastaneye gebe olmadıkları zaman başvurmaktadır.
Tekrar eden gebelik kayıpları bulunan kadınların anormal embriyonik karyotipe sahip olma oranı ve prognozları hakkındaki bilgi hala sınırlıdır. Bu çalışma çeşitli sebeplerden ötürü tekrar eden düşük öyküsü olan kadınlarda sonraki gebeliklerinde canlı doğum oranlarını değerlendirmektedir.
Yöntem: Bu çalışmada, 2 veya daha fazla ardışık gebelik kaybı olan ve sistematik geleneksel testleri yapılmış olan ve en az 1 kez embriyonik karyotipi tespit edilmiş 482 hasta üzerinde yapılmıştır. Özel tedavi isteği olan hastalar ve daha önce başka merkezde değerlendirilen hastalar seçim yanlılığını önlemek amacıyla çalışmadan dışlanmıştır. Çalışmadaki ortalama yaş ve önceki
gebelik kayıplarının oranı, 32,4 ve 3,04 olarak belirlenmiştir.
Tekrarlayan gebelik kayıplarının maternal sebeplerinin araştırılması:
Tüm hastalarda HSG, her iki partnerin kromozomal analizi, antifosfolipid antikorlarının araştırılması, hipotiroidi ve DM için kan testleri gibi tüm konvansiyonel testlerini bir sonraki gebeliğinden önce tamamlanmıştır. Transvaginal ultrasonografi polikistik over morfolojisini dışlamak amacıyla yapılmıştır.
Konvansiyonel sebepler,antifosfolipid antikor sendromu, herhangi bir partnerdeki anormal kromozomlar ve arkuat uterus ve endokrin anomaliler haricindeki uterin anomalilerdir.
Hipotiroidi, DM ve polikistik over sendromu endokrin anomalilere dahildir.
APS tanısı uluslararası antifosfolipid antikorları kongresindeki tanı kriterlerine göre konulmaktadır. APS’li hastalar düşük doz aspirin + heparin veya düşük doz aspirin + prednizolon ile tedavi edilmektedir. Genellikle antifosofolipid antikoru pozitif olan hastalar ayrı bir grup olarak değerlendirilmektedir çünkü tedavi ile gebelik oranları iyileşebilmektedir.
Düşük materyalinin karyotiplendirilmesi:
Konsepsiyon materyalinin karyotipi rutin olarak çalışılmıştır. Gestasyonel yaş bazal vucut ısısı tabloları ile belirlenmiştir.usg 4-8 hafta arasında haftada 1 veya 2 kez yapılmıştır. Gebelik kaybı saptanan hastaların hepsine D&C yapılmıştır.villus parçaları kültüre alınmıştır ve 6-22 gun sonra kromozom analizi yapışmıştır.635 düşük materyalinin hepsi G-bant tekniği ile karyotiplendirilmiştir. Daha önceki çalışmamızdan 234 abort materyali ve 18 hasta bu çalışmaya da dahil edilmiştir. Bu çalışmada anormal embriyonik karyotip terimi tekrarlayan düşüklerin konvansiyonel sebeplerine sahip olmayan anormal embriyonik karyotipe sahip olan hastaları ifade etmektedir. Karışık hastalar terimi, konvansiyonel sebepleri olmayan ancak düşüklerinde hem normal hem de anormal karyotipli embriyoları içermektedir. Açıklanamayan grubunu ise konvansiyonel sebepleri olmayan ve normal karyotipli embriyoları ifade etmektedir.
İstatistik
Bu çalışmada, tekrarlayan gebelik kaybı sebeplerine göre kümülatif canlı doğum oranları hesaplanmıştır. Ayrıca tekrarlayan gebelik kaybının primer ya da sekonder olması veya hastanın
40 yaş altında ve üstünde olmasına göre sebeplerin dağılımı tekrar yapılmış ve canlı doğum oranları tekrar düzenlenmiştir.
Sonuçlar
635 düşük materyalinin %44,9 u normal, %55,1’i(199’u trizomi, 22’si çift trizomi, 25’i monozomi, 38’i poliploidi, 9 tetraploidi, 34’ü translokasyon çeşidi, 23 hasta diğer) anormal karyotipte çıkmıştır.
Konvansiyonel sebeplere bağlı düşükler tüm hastaların %29.5’ini oluşturmaktadır. Herhangi bir konvansiyonel sebebe bağlı olmayan anormal embriyonik karyotipe bağlı düşüklerin oranı
%41.1 olarak belirlenmiştir. herhangi bir konvansiyonel sebebi olmayan embriyonik karyotipi normal olarak tespit edilmiş gerçekten sebebi bilinmeyen tekrarlayan gebelik kayıplarının oranı
%24.5 olarak tespit edilmiştir.
Anormal embriyonik karyotipe sahip, herhangi bir partnerde kromozomal anomalisi olan, uterin anomalisi olan ve sebebi bilinmeyen gebelik kaybı yaşayan hastalar arasındaki canlı doğum oranlar sırasıyla; %71,2, %58, %65,2, %52,5 olarak saptanmıştır. Herhangi bir partnerde anormal kromozomu bulunan hastalar, uterin anomaliye sahip olanlar ve açıklanamayan gebelik kaybı yaşayanların yaş ortalamaları embriyonik karyotip anomaliliği olanlardan anlamlı olarak daha küçüktür. Ortalama gebelik kaybı açısından hastalar karşılaştırıldığında antifosfolipid antikoru olanlar, herhangi bir partnerde anormal kromozoma sahip olanlar ve açıklamayan sebepler ile gebelik kaybı yaşayanların ortalamaları anlamlı şekilde anormal embriyonik karyotipe sahip olanlardan daha yüksektir. Bu sonuçlar anormal kromozomlu partner grubu ile açıklanamayan kayıpları olan grubun prognozunun daha kötü olduğunu göstermektedir.
Dötryüz seksen iki gebenin 95’inin embriyonik karyotipleri en az 2 kez çalışılmıştır. 32 tekrarlayan gebelik kaybı olan hastada düşüğün sebebi anormal embriyonik karotip olarak saptanmıştır,38 tekrarlayan gebelik kaybı olan ise embriyonal öploidi saptanmıştır. Toplamda 70/95 %73,7 kadında aynı sebepten tekrarlayan gebelik kaybı olduğu görülmüştür. İlk belirlemelere göre hastaların %76,2’sinde(32/42) emriyonik karyotipin anormaliği ortaya çıkmış ve bu 2. Taramada da tespit edilmiştir.
Tekrarlayan gebelik kaybı olan anormal embriyonel karyotipli hastaların ortalama yaşları
ve daha önceki gebelik kaybı sayıları tekrarlayan gebelik kaybı olan normal öploidili hastalardan hem daha yüksek hem de daha azdır. Kümülatif canlı doğum oranları anormal embriyonik karyotipli tekrarlayan gebelik kaybı olan grupta embriyonal öploidiye sahip gruptan daha yüksektir.(%71,9/%44,7)
Karşılaştırılan 404 primer ve 78 sekonder tekrarlayan gebelik kaybı olan hastaların sekonder olanlarında daha düşük uterin anomali ve APS oranları dikkati çekmiştir. Karşılaştırılan 40 yaş altı 455 hasta ile 27 40 yaş üstü hasta göstermektedir ki daha yaşlı hastalarda daha düşük oranda uterin anomaly (%5,1/%0) ve daha düşük APS(%2,6/%0) ile karşılaşılmakta fakat anormal emriyonik karyotipli düşüklere (%40,2/%55,6) veya açıklanamayan sebeplere (%18,5/%24,8) daha sık rastlanmaktadır ancak bu farklar anlamlı olarak saptanmamıştır. 40 yaş üstü bayanlarda veya sekonder tekrarlayan gebelik kaybı olan hastalarda nadiren uterin anomali veya APS saptanmaktadır. Kırk yaş üstü olup sekonder tekrarlayan gebelik kaybı olan 5 hastanında sebebi anormal embriyonik karyotip olduğu anlaşılmıştır.
TARTIŞMA
Bu çalışma anormal embriyonik karyotipin tekrarlayan gebelik kayıplarındaki oranını gösteren ilk çalışmadır. Bu çalışmada saptanan oran %41,1 dir. Tekrarlayan gebelik kayıplarında anormal embriyonik karyotipin en sık sebep olduğu saptanmıştır. Bu çalışma tekrarlayan gebelik kaybı olan Japon toplumunu temsil eden bir çalışmadır çünkü 2. Bir görüş arayan veya özel tedavi isteyen hastalar çalışmadan dışlanmış böylece seçim yanlılığı önlenmiştir.
Değişik çalışmalarda anormal embriyonik karyotip oranları %57(Stern et al,96), %29(Carp et al,2001), %46 (Stephenson et al,2002), %25,4(Sullivan et al,2004) ve %55,1(bu çalışma) olarak saptanmıştır. Farklılıklar çalışmalardaki kadınların yaşlarına ve gebelik kayıplarının sayısına bağlıdır. Anormal orandaki artışların sebebi çalışmaya katılan hastaların yaşlarının artması ve kayıp sayısının azlığına bağlıdır.
Birçok çalışma göstermiştir ki anormal embriyonel karyotipli gebelik kaybına bağlı düşükleri takiben canlı doğum gerçekleşebilir. Kümülatif canlı doğum oranları karşılaştırıldığında anormal embriyonel karyotipe bağlı tekrarlayan gebelik kayıplarında sebebi bilinmeyen tekrarlayan
gebelik kayıplarına oranla daha yüksek canlı doğum oranları saptanmıştır(%71,2/%52,5).anormal veya normal kromozomlu hastalarda tekrarlayan gebelik kayıpları normal veya anormal kromozomlara sahip olabilir bu da bizim çalışmamızdaki bulgularımızı desteklemektedir.
Karyotip analizi en az bir kez yapılmalıdır çünkü anormal embriyonik karyotip tekrarlama eğilimindedir ve iyi prognoz göstergesidir.
Preimplantasyon görüntüleme/tarama(PGS) dünyada yaygın olarak yapılmakta fakat tekrarlayan gebelik kayıplarında canlı doğum oranlarını artırdığına dair net bir bilgi yoktur.
Anormal embriyonel karyotipli hastalarda kümülatif canlı doğum oranları yüksektir çünkü bu grupta hastaların öploid embriyoları olabilmektedir. PGS bu spesifik hasta grubunda faydalı olabilir çünkü gebelik kaybına sebep olan şüpheli gen muasyonları taranabilir.
Daha önceki çalışmalara bakıldığında tekrarlayan gebelik kayıplarının yaklaşık yarısı açıklanamayan sebeplere bağlanmıştır. Fakat bu çalışmalarda açıklanamayan grup ile anormal embriyonel karyotip grubu birbirinden ayrılmamıştır.
APS’li tedavi edilen grupta düşük doz aspirin ve heparin ile canlı doğum oranları %70-80 dir. Bu çalışmada kümülatif canlı doğum oranı düşük olarak saptanmıştır çünkü ilk tedavi sonrası başarısızlık yaşayanlar tedaviyi terk etmişlerdir. Bir çok çalışmada tekrarlayan gebelik kayıplarında APS’nin tanısının oranı %10-15 olarak belirtilmiştir fakat bu çok net değildir çünkü uluslararası kriterlerin kullanıldığı net değildir. Biz çalışmamızda APS prevelansını %2,5 olarak saptadık ve uluslar arası kriterler ile bu oranı saptadık. APS prevelansı %5’in altında olmalıdır farklılıkların sebebi ise tanıda kullanılan methodların faklılığı ve çalışmaya katılan hastaların yaşlarına bağlıdır.
Tekrarlan gebelik kayıplarında major konjenital uterin anomaliliğin oranı %3,2 ile 6,9 arasındadır. Bu geniş aralığın sebebi ise seçilen method ve tanı için kullanılan kriterlere bağlıdır.
Uterin anomaliler öploid gebelik kayıpları ile birliktedir. Buna rağmen açıklanamayan tekrarlayan gebelik kayıplarına oranla prognozları daha iyidir.
Son olarak, populasyonun yaş ortalaması yıldan yıla artmaktadır. APS ve uterin anomaliler 40 yaş üzerinde ve sekonder tekrarlayan gebelik kayıplarında nadir olarak izlenmektedir ve hastalar değerlendirilmeden önce bu akılda tutulmalıdır.
Embriyonel karyotipi normal olarak saptanan açıklanamayan tekrarlayan gebelik kayıplarının prevelansı%24,5 olarak saptanmıştır. Kaandorp ve arkadaşarı tarafından yapılan rndomize kontrollu bir çalışmada 2 veya daha fazla düşüğü olan hastalarda aspirin/heparin tedavisinin hiçbir faydalı etkisi saptanmamıştır. Açıklanamayan nedenlere bağlı tekrarlayan gebelik kaybı olan hastalarda daha ileri araştırmalara gerek vardır, tabiî ki anormal embriyonik karyotipi dışladıktan sonra.
ÇALIŞMAYI SINIRLARI
Merkezler arasında prevelansların farklı olmasının sebepleri, ortalama yaş, daha önceki kayıp sayısı ve tanı koymak için seçilen method ve kriter farklılıklarıdır. Trombofili, enfeksiyon, myomlar ve progesteron yetmezliği/eksikliği analizden dışlanmıştır çünkü bu faktörlerin tekrarlayan gebelik kayıplarına sebep olduğu henüz kanıtlanmamıştır.
Kromozomal anomalileri sapamak için G-bant tekniği altın standart olmasına rağmen birçok sınırlandırmaları vardır, doku kültür gerekliliği ve maternal hücre kontaminasyon olasılığı gibi.ek analizler CGH gibi bu çalışmada kullanılamamıştır. Daha fazla anomalilerin saptanması ve maternal kontaminasyondan kurtulmak amacıyla CGH kullanılabilir. CGH ile yapılan bir çalışmada spontan sporadik düşüklerin %80 sebebi anormal embriyonik karyotipe bağlı olduğu tespit edilmiştir. Bu sebepten, eğer tekrarlayan gebelik kaybı prevelansı spontan sporadik düşüklerle benzerse tekrarlayan gebelik kaybı insidansının %80’lerde olması gerekir. Anormal embriyonel karyotipe bağlı tekrarlayan gebelik kaybı %51 olarak beklenmektedir bu insidans artabilir eğer aday genler (SYCP3,MLH1) tarafından etkilenirlerse.
SONUÇ
Tekrarlayan gebelik kayıplarında anormal embriyonik karyotip prevelansı %41,1 olarak bulunmuştur. Gebelik kayıplarının en sık sebebi anormal embriyonik karyotiptir ve bazen tekrarlayan kayıplara neden olur. bu çalışmada açıklanamayan nedenlere bağlı tekrarlayan gebelik kaybının prevelansı %24,5 olarak saptanmıştır. Bu bulgular randomize kontrollu çalışmalarda tedavi başarısının değerlendirilmesi için hedef olmalıdır. Açıklanamayan gebelik
kayıpları ile anormal embriyonel karyotip klinik ve çalışma için mutlaka birbirinden ayırt edilmeli dir. Tekrarlayan gebelik kayıplarında embriyonel analiz değerlendirme listesine eklenmelidir.
