Tekrarlayan implantasyon başarısızlığı: klinik yaklaşım
Özet: Başarılı embriyo transferi, normal sağlıklı bir embriyoya olduğu kadar iyi fonksiyonel bir endometriuma bağlıdır. Bu değişkenlerdeki herhangi bir defekt, süreci olumsuz etkileyebilir. Birkaç IVF tedavi siklusunda iyi kalite embriyoların transferlerinin ardından implante olamadığı durumlarda 'Tekrarlayan Implantasyon Başarısızlığı' tanısı konur. Yazarlar burada RIF ile ilişkili faktörleri tartışmakta ve değişik tedavi opsiyonları sunmaktadır.(Fertil Steril 2012;97,1039-43)
Anahtar Kelimeler: Tekrarlayan İmplantasyon Başarısızlığı, mükerrer implantasyon başarısızlığı, RIF, IVF, implantasyon.
Birkaç IVF tedavi denemesinde, transfer edilen embriyolar implante olamadığında tekrarlayan implantasyon başarısızlığı (RIF) tanısı koyulur. Bununla birlikte başarısız siklus sayısını veya transfer edilmiş total embriyo sayısını tanımlayan formal kriterler yoktur. IVF uygulayan değişik merkezler RIF için değişik tanımlar kullanabilir. Biz RIF'in, her siklusta en az bir-iki iyi kalite embriyonun transfer edildiği, en az üç ardışık IVF denemesinde implantasyon başarısızlığı olarak tanımlanmasını öneriyoruz.
Başarılı implantasyon, ev sahibi olarak anne ve bebekten oluşan iki ana oyuncunun yer aldığı karmaşık bir prosestir. Anormal uterin anatomi, non reseptif endometrium ve annenin medikal durumu (trombofili ve anormal immünolojik cevap) gibi anneye ait problemler, başarılı implantasyon için çok önemli olan endometrium-embriyo arası iletişimi olumsuz bir biçimde etkiler. Benzer şekilde embriyo sağlıksız olduğunda da aynı etkileşim engellenir. Embriyo anormalliği hem paternal sperm faktörlerinden hem de oositten kaynaklabilir. Sonuç olarak RIF hastalarında hem erkek hem de kadın risk faktörlerine odaklanmalıdır ki, tespit edildiğinde uygun şekilde yönetilip tedavi edilebilsinler.
KADINA AİT FAKTÖRLER VE RIF Anatomik Nedenler
Birkaç ardışık başarısız IVF denemesi sonrası RIF tanısı koyulduktan sonra hastalara uterin kaviteyi değerlendirmek için histeroskopi uygulanmalıdır.3D USG ve histerosalpingografi gereğinde başvurulabilecek tamamlayıcı tetkiklerdir. İmplantasyon başarısızlığı ile ilgili bir anatomik sebep tespit edildiğinde, uterin septektomi, intrauterin adezyon çıkartılması, endometrial polipektomi, myomektomi ve hidrosalpinks eksizyonu gibi tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir.
Endometrium
Endometrial implantasyon için fonksiyonel ve reseptif bir endometrium çok önemlidir.
Endometrium, siklus süresince embriyo ile etkileşime girebilmek için hazırlandığı birtakım morfolojik ve biyolojik değişimler göstermektedir. Biyolojik değişimler yeterli olduğunda embriyo endometriuma yapışmakta, invaze ve nihayet implante olmaktadır. Proliferasyon fazında endometriumun ultrasonografi ile kalınlık ve görünümünün değerlendirilmesi, morfolojik değişimi yansıtan ve başarılı implantasyonu öngörebilen kolay uygulanır bir yöntemdir.
Çeşitli çalışmalar endometrial kalınlık ile başarılı implantasyon arasında kuvvetli bir ilişki olduğunu göstermiştir. Noyes ve ark.9 mm üzerinde endometrium kalınlığı olan hastalarda 9 mm.'nin altında olan hastalara kıyasla %48,6 ya % 16 gibi anlamlı bir gebelik oranı bildirmişlerdir.
Ancak diğer bazı çalışmalar böyle bir ilişkiyi gösterememiştir. Başarılı implantasyon için geç proliferatif fazda ölçülen minimal yeterli endometrial kalınlık farklı çalışmalara göre değişmekle birlikte 6-8 mm aralığında bulunmaktadır. İnce ve cevapsız endometriumun yönetimi zordur. Eğer tüm uygun tedavi uygulamaları (yüksek doz östrojen, vaginal östrojen tablet, aspirin veya diğer endometrial kan akımını artırıcı medikasyon) başarılı olmazsa taşıyıcı annelik mantıklı bir seçenek olabilir.
Çeşitli araştırmacılar RIF hastalarının gerçek tedavi siklusu öncesindeki siklustaki mekanik endometrial stimulasyondan yarar görebileceğini önermişlerdir. Endometrial biyopsi kateteri ve örnekleme ile lokal bir hasarlanma meydana gelmektedir. Biyopsiye bağlı olarak endometriumun implantasyona hazırlanmasını kolaylaştıran bir inflamatuar cevabın indüklendiği varsayılmaktadır.
Bu pozitif etkinin tam mekanizması ile embriyo transferi öncesi siklustaki endometrial stimulasyon sayısı ve zamanlaması gibi konuların henüz araştırılması gerekmektedir. Bazı araştırmacılar süreçte yer alan birtakım mediatörlerin rolü üzerinde durmuş, sistemik olarak insan lösemi inhibitör faktörü uygulamışlardır. Ancak bu tedaviler implantasyon ve gebelik sonuçlarını düzeltmemiştir. Bazıları granulosit koloni stimulan faktörü lokal veya sistemik olarak uygulamış ve tedavinin açıklanamayan RIF hastalarında IVF sonuçlarını iyileştirdiğini bulmuşlardır. Cesaret verici olmakla birlikte, RIF hastalarında bu tedavinin rutine girmesi için daha fazla bilgiye ihtiyaç vardır.
Trombofili
Tekrarlayan gebelik kayıplarında hastaların trombofili ve antifosfolipid antikoru içeren konnektif doku hastalıkları için kan testleri yaptırmaları önerilir. Bunun yanında trombofili ve antifosfolipidler RIF riski ile de ilişkili olabilir. Tespit edildiğinde ise bir hematolog veya konnektif doku hastalıkları uzmanı ile konsültasyon ve düşük molekül ağırlıklı heparin (LMWH) tedavisi önerilmektedir. Trombofilik durum saptandığı zaman profilaktik dozda LMWH yeterlidir ve IVF sonuçlarını iyileştiriyor gibi görünmektedir. Antifosfolipid antikor sendromu tanısı koyulduğunda ek mini doz aspirin ve/veya kortikosteroid ile tedavi değerlendirilmelidir. Hiperkoagulabilite durumu varlığında ovarian hiperstimulasyon sendromu riskini minimize etmek için uygun tedavi protokolü uygulanmalıdır. LMWH tedavisine erken stimulasyon periyodunda veya ET günü başlanması doğru olur. Yaklaşım konsültasyonu takiben değerlendirilmelidir. Karar vermede hastanın kişisel ve aile medikal öyküsü ile kısmen önceki IVF deneyimleri önem arzeder.
Kendisinde ve yakın akrabalarında trombotik olay öyküsü bulunmayan ve birkaç sorunsuz IVF tedavisi yaşamış olanlarda LMWH’i ET gününde başlamak değerlendirilebilir. Antifosfolipid sendromu olan veya hastalık öyküsü olan koagulasyona yatkın kişilerde antikoagulana gonadotropinlerle birlikte başlamak gerekir. LMWH ile tedaviyi yumurta elde etmeden 24 saat önce kesmeli ve ovum pick-up tan bir gün sonra yeniden başlatmalıdır. LMWH, aspirin veya kortikosteroidlerle ampirik tedavi efektif bulunmamış ve trombotik testleri negatif olan RIF hastalar için savunulmamaktadır.
EMBRİYONİK FAKTÖRLER
Morfolojik yönden iyi kalite olarak tanımlanan embriyoların bile inutero gelişimi durabilir, blastosiste dönüşmeyebilir ki bu durum implantasyon başarısızlığı ile sonuçlanır. Bu, suboptimal lokal duruma veya embriyo içindeki intrinsik faktörlere bağlı olabilir. Zigot intrafallopian transfer, blastosist transferi, ardışık embriyo transferi ve embriyo kokültürü bu durumun üstesinden gelmek için etkili olduğu gösterilmiş yöntemlerdir.
İmplantasyon öncesinde blastosistin hatchingi gerekli bir basamaktır. Daha önceden IVF başarısızlığı olan hastalarda implantasyon oranlarını artırmak için asiste hatching (AH) önerilmekteydi. American Society for Reproductive Medicine Practise Commitee, literatür tarandıktan sonra AH’in tüm IVF sikluslarında rutin uygulanmasını destekler kanıt bulamamıştır.
Komite tarafından tartışılan guidelinelara göre biz, zayıf embriyo kalitesi olan ve 38 yaş üstü RIF hastalarda laser asiste hatching kullanıyoruz.
Genetik
RIF tanısı alan bir çifte yapısal kromozom anomalilerini ekarte etmek için karyotipleme yapılmalıdır. Her ne kadar yapısal anomaliler genellikle habitüel abortus nedeni olsa da, implantasyonu da engelliyor olabilir. Yapısal bir anomali saptandığında preimplantasyon genetik
tanı önerilmelidir. Çiftlere dengeli translokasyonları saptayamayan Comperative Genomic Hybridisation (CGH) önerilmemelidir.
Benzer şekilde preimplantasyon genetik tanının etkinliği normal karyotipi olan çiftlerin erken bölünmüş embriyoları için doğrulanmamıştır, bu nedenle bugün tüm RIF hastalarına önerilmemektedir. Gelecekte kültür medyumunda yüksek blastosist oranlarına ulaşıldığında ve yeni vitrifikasyon metodları rutine girdiğinde, blastosiste array CGH uygulanarak biyopside minör DNA değişiklikleri saptanabilecektir. Bu sayede RIF hastalarında transfer için daha iyi embriyo seçilebilecektir.
Sperm Faktörü
RIF nedenlerini araştırmada spermin ileri morfolojik incelemesi de yer almalıdır, çünkü sağlıklı bir embriyo için sperm hücresinin katkısı çok önemlidir. RIF erkek faktörüne bağlı gibi duruyorsa, sperm hücrelerini DNA fragmantasyonu ve kromatin paketlemesi için test etmek makul olacaktır. Normal sperm parametrelerine sahip kişilerde de bu testi uygulamak gereklidir. İleri morfolojik incelemede anormal sperm yüzdesi yüksek ise intrasitoplazmik selektif sperm injeksiyonu (IMSI) tercih edilmelidir. Yeni bir randomize prospektif çalışmada Balaban ve ark.
implantasyon ve klinik gebelik oranlarını IMSI uygulanan hastalarda ICSI uygulanan hastalara göre sırasıyla %28.9 vs %19.5 ve %54 vs %44.4 olarak yüksek bulmuşlardır. Biz beş veya fazla sayıda IVF başarısızlığı olan ciddi RIF hastalarına rutin olarak IMSI uygulamaktayız.
İmmunolojik Faktör
Yukarıda bahsedilen tüm testler normal ise, implantasyon başarısızlığına çiftin immunolojik sistemlerinin olası katkısını değerlendirmek gerekir. Öncelikle serum ve lenfosit cross-matching yaparak bir immunolojik reaksiyon olup olmadığına bakılabilir. Eğer hiç reaksiyon yoksa maternal immun sistem paternal antijenlere cevapsızdır. Bu, çiftin HLA komponentlerinde benzerliğe bağlı olabilir. Böyle bir durumda class I ve II HLA uyumluluğu test edilmelidir. HLA benzerliği esas olarak rekürren abortus ile ilişkili rapor edilmiştir. Bununla birlikte ekstrem durumlarda implantasyona da zarar veriyor olabilir. Bizim önerimiz böyle bir durumda ET öncesi yüksek doz iv immunglobulin uygulanmasıdır. Fetal kardiyak hareketin görüldüğü 6. gebelik haftası civarında bir ilave doz yapılması da önerilmektedir.
GELECEK DÜŞÜNCELER
Time-lapse görüntüleme ve 'Omics' teknolojisi kullanıldığında transfer için daha iyi embriyo seçilebileceği beklenmektedir. Bu metotlar embriyo morfolojisi ve metabolik aktivitesini uygun olarak değerlendirmektedir. Gelecekte bu yöntemlerin uygulanımı ile RIF de dahil IVF hastalarında implantasyon oranlarının yükselmesi beklenmektedir. Omic teknoloji aynı zamanda, implantasyon sırasında endometriumdaki prosesleri anlayışımızı geliştirecektir.
Daha iyi kültür koşulları, vitrifikasyonla artmış embriyo dondurma başarı hızları, ayrıca CGH gibi moleküler genetik biyolojideki yeni metotlar sayesinde normal, sağlıklı, implantasyona uygun embriyo elde etme amacına ulaşılmış olacaktır.
