1
Human Reprod, 2011, Ağustos, 26(8); 2043-2044.
Richardo S. Legro
PCOS kadınlarda IVF’de adjuvan tedavi olarak metformin: Ne zaman tedavi vermek gereksizdir?
Polikistik over sendromu (PCOS) olan infertil kadınlarda tedavi seçeneği olarak metformin kullanılmaya başlandığından bu yana 15 yıl geçti. Ovulasyon indüksiyon ajanı olarak metformini değerlendiren Cochrane analizi ‘PCOS’lu kadınlarda reprodüktif sonuçları iyileştirmeye yönelik metformin kullanımı sınırlıdır’
sonucuna vardı (Tang et al., 2010) ve metforminin infertilitedeki rolü ile ilgili tartışmalar devam etmektedir. Sistematik derlemeye alınan çalışmalarda obez hastaların fazla olması, metformin ile çok kısa tedavi dönemi, metforminin uzun etkili ve kısa etkili formlarının kullanımının yaratacağı fark, IVF/ICSI gibi diğer tedavi yöntemlerinde adjuvan tedavi olarak metforminin fark edilememesi kritiklerin birkısmını oluşturur. IVF/ICSI’de metformini değerlendiren diğer bir Cochrane analizi gebelik oranları açısından metforminin faydası olmadığını belirtmiş ve ‘IVF/ICSI yapılan PCOS kadınlarda ovaryan hiperstimulasyon sendromu (OHSS) riskinin metformin ile azaldığını ve çok merkezli ileri çalışmalar yapılması gereğini önermiştir’
(Costello et al., 2006).
Human Reproduction’ın bu sayısında yayınlanan Kjotrod ve ark.(2011) yaptığı çok merkezli çift-kör randomize kontrollü bir çalışmada PCOS’da adjuvan tedavi olarak metformin kullanmıştır. Bu çalışmada canlı doğum oranlarını artırabilecek zayıf hasta populasyonu ve kısa sürede etkili metformin preparatı ile IVF öncesi 3 ay tedavi rejimi belirlenmiştir. Bu makale iyi tasarlanmış ve benzer çalışmalar içinde bugüne kadar yapılmış en iyi çalışmadır. Bu umut verici çalışma adjuvan olarak
2
metforminin bu amaçla kullanımında faydalı olabileceğini öne sürmektedir ancak çalışma tasarımı ve analizi pekçok soru ve cevabıda beraberinde getirmektedir. Bu sorulardan bazıları şunlardır: çok aşamalı bir uygulamada intention to treat analizinin (tedavi amacına yönelik analiz) kullanımı, anovulatuar infertilitede IVF’in yeri, oldukça popüler ancak kanıtlanmamış adjuvan tedavide randomize çalışmaların yapılabilirliği.
Kjotrod ve ark.(2011) çalışmasında zayıf ve hafif kilolu (BMI<28 kg/m2) PCOS kadınlarda IVF/ICSI öncesi 12 hafta süre ile metformin veya plasebo kullanımı için randomizasyon yapılmıştır ve primer sonuç olarak klinik gebelik oranları alınmıştır.
Örneklem sayısı metformin kullanımı ile klinik gebelik oranlarında yarar gösterilmiş bir pilot çalışma esas alınarak doğrulanmıştır (Kjotrod et al.2004). Intention to treat analizine (tedavi amacına yönelik analiz) göre tedaviye metformin eklemek klinik gebelik oranlarını anlamlı olarak iyileştirmiştir. 149 hastada 62 gebelik olmuş, bu gebeliklerin 37/74’ü (%50) metformin ve 25/75’i (%33,3) plasebo grubundadır. Klinik gebelik oranı metformin grubunda plaseboya göre anlamlı yüksek olup, %16,7 (%95 CI:1.1-32.3; P=0,0391) fark bulunmuştur. İlk bakışta bu çok çarpıcı bir sonuçtur ve günlük pratiğimizi değiştirebilir. Ancak detaylı incelemede, bu olumlu etkinin ilacı sadece tedaviden hemen önce kullanımında olduğu görülür, örnek olarak metformin grubunda plasebo ile karşılaştırıldığında ART öncesi klinik gebelik oranı iki kat fazladır (%65 vs %35), ancak IVF/ICSI grubunda klinik gebelik oranları eşittir (%50 her iki grupta). Bu sonuçlar farklı yorumlara neden olabilir.
Metformin kullanımında oluşan spontan gebelikler intention to treat analizine alındığı için sanki bu IVF’de metforminin başarısı gibi bir sonuç elde edilmiştir.
Gebelikler IVF/ICSI olup olmadığına göre analiz edilmiş olsa, IVF/ICSI’de metforminin yararı yoktur sonucu çıkacaktır. ART gebelikleri Amerikada farklı yorumlanmaktadır.
Amerikada GnRH agonist başladıktan sonra ancak gonadotropinlerden önce gelişen
3
gebelikler ART gebeliği olarak kabul edilmemektedir. Ancak, IVF olarak başlanıp daha sonra IUI dönülen ve gebelik oluşan sikluslarda ART gebeliği olarak kabul edilir.
Her ikiside aslında IVF gebeliği değildir. Kjotrod ve ark.(2011) çalışmasında da IVF/ICSI öncesi verilen tedaviyi ben ayrı olarak değerlendirmek gerektiğini düşünüyorum.
IVF öncesi dönemde metformin başlamanın gerekçesi esas uygulamalardan (IVF/ICSI), önce maksimum yarar sağlamak için belli bir süre gerekmesidir. Her ilacın yarar göstermesi için belli bir süreye ihtiyaç vardır, metformin için bu süre PCOS tedavisinde tam belirlenmemiştir. Metforminin maksimum glukoz düşürme etkisinin yaklaşık 2 hafta sürdüğü düşünülmektedir, ek faydaları daha uzun zaman alabilir.
PCOS kadınlarda metforminin ovulasyondaki maksimum etkinliği için gereken zaman bilinmemektedir, ancak bu çalışmadan saptanabildiği gibi kısa bir sürede etkin olduğu izlenmektedir. Gebelikte Polikistik Over Sendromu I (PPCOS I) çalışmasında PCOS kadınlarda metforminin etkisi için zamana ihtiyaç yoktur. Yani ilk ayda ve diğer aylara benzer ovulasyon ve gebelik şansı saptanmış olup, bu durum etkinin hızlı olduğu desteklemektedir.
Bu çalışma PCOS olan zayıf kadınlarda IVF/ICSI’nin uygun bir tedavi olup olmadığı sorusunu gündeme getirmektedir. Pekçok hasta spontan gebe kaldığına göre IVF/ICSI aşırı bir tedavi gibi görülmektedir. Burada hastalara esas olarak PCOS endikasyonu ile IVF/ICSI uygulanmıştır ancak hastaların nerede ise yarısında ek endikasyonlar vardır. Bu çalışmaya katılan hastalara daha önce uygulanan tedaviler belirtilmemiş olmasına rağmen, en az 12 ay infertilite oldukları söylenmiş, eğer sadece metformine bu kadar iyi cevap verdiler ise ikinci basamak tedavi olarak klomifen uygulanabilirdi. Metforminin ikincil yararları bu makalede açık değildir ve bu çalışma bunları ortaya koymak için yeterli değildir. Her iki gruptada eşit sayıda OHSS
4
hastası olup( her grupta 5 hasta) , düşük oranları da benzerdir ( 3 hasta metformin ve 7 hasta plasebo grubunda).
Son olarak, bu çalışma infertilite ve ART’de randomize çalışmaların önemini vurgulamaktadır. Araştırmacılara daha uzun süre takipli ve geniş hasta sayılı çalışmalar tasarlamaları önerilmelidir. Araştırmacılar, pilot çalışmanın sonuçlarına dayanarak ilerde tüm PCOS IVF/ICSI hastalarında metformin kullanımı uygulayabilirler ancak bu sonuçların doğrulanması gerekmektedir. Bu çalışma power analizi 300 hasta için yapılmış ancak 150 hasta çalışmaya alınmıştır. Bu çalışma ilaç bitmesi nedeni ile erken sonlandırılmış ve yavaş ilerlemiştir.
Benzer olarak gebelikte metformin kullanımı ile ilgili çok merkezli çift kör randomize kontrollü başka bir çalışma benzer nedenlerden dolayı durdurulmuştur (Vanky et al., 2010) ve tüm hastalara metformin verilmiştir. Bu çalışmada da metforminin gebelik komplikasyonlarını önleyici etkisi izlenmemiştir. Sonuç olarak bu konuda son 15 yılda halen çok fazla yol alınamadı. Vaka serilerinden ve küçük randomize çalışmalardan çıkan sonuçları çok fazla ön plana çıkarıyoruz. Daha ileri kanıtlara ulaşmadan bu tedaviyi rutinde kullanamayız.
