Psikolojik faktörlerin koroner kalp hastal›¤›na etkisi: Olumsuz
psikolojik faktörlere müdahale edilmeli mi?
Impact of psychological factors on development and course of coronary heart disease:
should be negative psychological factors altered?
Psikolojik faktörler koroner kalp hastal›¤› (KKH) geliflim ve seyrini etkilemektedir. Bu iliflkiden sorumlu önemli psikofizyolojik mekanizmalar aras›nda hipotalamik-pituiter-adrenal aks›nda uyumsuzluk, otonom sinir sistemi fonksiyon bozuklu¤u, immün fonksiyonunda bozulma ve trombosit fonksiyonunda de¤iflmeler say›labilir. Bu derlemede psikolojik faktörlerin uzun ateroskleroz geliflim sürecine bir çok noktadan kat›lma olas›l›klar› bulundu¤undan KKH'yi önlemek ve KKH olanlarda da hastal›¤›n seyrini iyilefltirmek için olumsuz psikolojik faktörleri de¤ifltirmenin önemi tart›fl›lmaktad›r. Bu yeni tedavi stratejisi KKH hastalar› için geleneksel tedaviyi tamamlayan farkl› bir yaklafl›m ve hofl bir umut olabilir. (Anadolu Kardiyol Derg 2006; 6: 55-9)
A
Annaahhttaarr kkeelliimmeelleerr:: Psikolojik faktörler, koroner kalp hastal›¤›
Ö
ZETMutlu Vural, Emrullah Baflar*
K›rflehir Devlet Hastanesi Kardiyoloji Bölümü, K›rflehir, Türkiye *Erciyes Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Bölümü, Kayseri, Türkiye
Psychological factors effect the development and course of coronary heart disease (CHD). Hypothalamic-pituitary-adrenal dysregulation, reduced heart rate variability, diminished baroreflex sensitivity, impaired immune function and altered platelet function are proposed as significant psychophysiologic mechanisms to explain this association. Because psychological factors may influence several different stages of long atherosclerosis period, interventional studies aiming to alter negative psychological factors by behavioral and medical ways, expecting to prevent or improve CHD, have been discussed. Complementary to the traditional treatment, this new treatment strat-egy could be a different perspective and a nice promise for CHD patients. (Anadolu Kardiyol Derg 2006; 6: 55-9)
K
Keeyy wwoorrddss:: Psychological factors, coronary heart disease
Girifl
Tarih boyunca kalp ile duygular aras›nda edebiyat ve günlük yaflamda ba¤lant› kurulmufl olmas›na karfl›n bu ba¤lant›n›n bilim-sel aç›dan geçerlili¤i için uzunca bir süre beklemek gerekmifltir. Özellikle son on y›l içinde büyük ölçekli, iyi kontrollü ve ileriye yö-nelik takip çal›flmalar›nda psikolojik faktörlerden depresyonun miyokard infarktüsü (M‹) ve kardiyovasküler mortalite aç›s›ndan önemli ve ba¤›ms›z bir risk faktörü oldu¤u saptanm›flt›r (1, 2). Depresyon yan›nda anksiyete ve öfke/düflmanl›k gibi psikolojik faktörler de koroner kalp hastal›¤› (KKH) ile iliflkilidir (3).
Ülkemizde kardiyovasküler hastal›k prevalans›n›n san›lan-dan daha ciddi boyutlarda oldu¤u anlafl›lm›flt›r (4). Psikolojik kökenli rahats›zl›klar›n oran› da oldukça yüksek olup bir çal›fl-mada Türk toplumunda depresif semptom oran› %20, klinik depresyon prevalans› ise %10 bulunmufltur (5). Yeni askere ge-len genç erkekler üzerinde yap›lan bir araflt›rmada ise depresif semptom prevalans› %29.9 gibi oldukça yüksek bir düzeydedir (6). Deprem ve ekonomik krizler sonras› kullan›lan psikotrop
ilaç miktar›n›n önemli ölçüde artt›¤› bilindi¤inden ülkemiz insa-n›nda s›n›rda anksiyete veya depresyondan bahsedilebilir. Bu durum anksiyete ya da depresyona içsel bir yatk›nl›k olarak da de¤erlendirilebilir. Bu derlemede s›kl›¤› oldukça yüksek olan depresyonun ve baz› psikososyal faktörlerin KKH geliflim ve seyrine etkisi ve altta yatan patofizyolojik mekanizmalar yan›n-da bu olumsuz psikososyal faktörlere yönelik müyan›n-dahaleci çal›fl-malar› tart›flaca¤›z.
Psikolojik Faktörler ile KKH ‹liflkisi
Bu derlemede a¤›rl›kl› olarak KKH ile iliflkisi birçok araflt›r-ma ile desteklenmifl olan depresyon, anksiyete ve öfke/düfl-manl›k (A tipi kiflilik yap›s›n›n prognostik aç›dan anlaml› kabul edilen ö¤esi) üzerinde durulacakt›r. Bunlardan majör depres-yon uyku düzensizli¤i, kilo alma ya da kilo verme, yo¤unlaflma ve karar vermede güçlük fleklinde davran›flsal ve idrak de¤iflik-likleri ile giden çok hüzünlü ruh hali ve zevk veren uyaranlara azalm›fl yan›t ile karakterizedir.
Y
Yaazz››flflmmaa aaddrreessii:: Dr. Mutlu Vural, Ankara cad. Türkmeno¤lu ‹fl Merkezi, Kat:2 No:9 40100 K›rflehir, Türkiye Tel: 0532-5088833, Fax: 0216 214 38 48, e-posta: heppikalp@yahoo.com
Depresyon KKH olanlarda yayg›n olup depresyonla iliflkili semptomlar M‹ sonras› hastalar›n yüzde 65'inde görülür ve bunlar›n yüzde 16-22'si majör depresyon düzeyindedir. Miyo-kard infarktüsü takip eden birinci y›lda hastalar›n üçte birinde majör depresyon geliflir. Oysa Amerikan toplumu genelinde majör depresyon prevalans› yüzde 5' in alt›ndad›r (7). Türk top-lumunda ise yüzde 10 civar›nda kabul edilebilir (5).
Sonuçta depresyon üstesinden gelemedi¤imiz stresli olay-lara (a¤›r hastal›k gibi) verdi¤imiz do¤al bir tepkidir ve izlendi-¤inde M‹ sonras› tespit edilen depresyonlar›n yar›s›n›n kendili-¤inden remisyona girdi¤i ya da çal›flmalarda plasebo grubunun depresyonun tedavisinde oldukça etkin oldu¤u görülmektedir (8). Özellikle akut kardiyak olay› izleyen ilk günlerde birçok has-ta yorgunluk, iflhas-tah ve uyku bozukluklar›ndan bahsettiklerinden bedensel flikayetler depresyonu düflündürmemelidir. Öyleki majör depresyonu coflkusal ve biliflsel flikayetler temel al›narak tan› konulan olgular›n bedensel semptomlar›n tan› kriteri olarak kullan›ld›¤› olgulara göre daha riskli oldu¤u görülmüfltür (9).
Todaro ve ark. (2) yapm›fl oldu¤u çal›flmada (Normative Aging Study) sa¤l›kl› yafll› bireylerde 3 y›ll›k takip sonucunda olumsuz coflkusall›¤›n anlaml› olarak KKH insidans›n› belirledi-¤i görülmüfltür. Koroner kalp hastal›¤› olanlarda ise depresif fli-kayetleri olan ve olmayan hastalar›n iki y›ll›k takiplerinde dep-resyonun M‹, anjina, anjiyoplasti ve koroner baypas s›kl›¤›n› ar-t›rd›¤› görülmüfltür. Ek olarak, geçmiflte depresyon geçirmifl ol-mak kardiyak olay s›ras›nda depresyonu olsun ya da olmas›n hastalar›n daha fazla risk alt›nda oldu¤u anlam›na gelmektedir. Örne¤in Lesperance ve ark. (10) yeni akut M‹ geçiren hastalar-dan depresyon öyküsü olanlar›n %40 oran›nda bir y›l içinde ha-yatlar›n› kaybettiklerini, ancak kardiyak olayla birlikte hayatla-r›n›n ilk depresyonunu geçiren olgularda bu oran›n yaln›zca %10 oldu¤unu göstermifllerdir.
Öfke hafif sinirlilik halinden tam bir hiddetlenmeye kadar gi-debilen hissi bir deneyimdir. Düflmanl›k ise kiflilere zarar verme ya da eflyalar› tahrip etme fleklinde sald›rgan davran›fl› teflvik eden tav›r flekli olarak tan›mlan›r. Rosenman ve Freidman'›n 1950 y›l›nda A tipi kiflilik yap›s› (ATKY) ile KKH aras›ndaki iliflki-yi tan›mlamas›n›n ard›ndan araflt›rmac›lar (Western Collabara-tive Group Study) 8.5 y›ll›k izlem sonunda ATKY' nin geleneksel risk faktörlerinden ba¤›ms›z olarak KKH geliflimini iki kat artt›r-d›¤›n› göstermifllerdir (11). Ancak daha sonra yap›lan çal›flma-larda benzer bir iliflki gösterilemedi¤inden çal›flman›n ayr›nt›l› analizi yap›ld›¤›nda ATKY' yi oluflturan de¤iflkenlerden öfke/ düflmanl›k tak›m›n›n anlaml› oldu¤u görülmüfltür.
Endifle, kayg› ya da kuruntu anlam›na gelen anksiyete de kalp üzerine olumsuz etkisi olan bir baflka psikolojik faktördür (12). Amerika'da sa¤l›kl› topluluk üzerinde yap›lan çal›flmalar› konu alan derlemelerde KKH geliflimi ve kardiyak olay oluflumu ile endifle aras›nda anlaml› bir iliflki oldu¤u gösterilmifltir (13). Koroner kalp hastal›¤› olanlarda ise endifle s›kl›kla karfl›lafl›lan, yaflam kalitesini azaltan, semptom ve yeti yitimini artt›ran, ge-reksiz sa¤l›k hizmeti kullan›m›na neden olan ve hastaneye tek-rar yat›fllar› belirleyen bir durumdur (14,15). Ayr›ca endifle ilifl-kili gö¤üs a¤r›s›, nefes darl›¤›, bafl dönmesi ve çarp›nt› gibi semptomlar iskemik kalp hastal›¤›n›n semptomlar› ile örtüflebi-lece¤inden anksiyetenin tan› ve tedavisine özel önem verilme-si gerekmektedir. Amerika'da 11 Eylül olaylar› sonras› ilk 30 günde implantabl kardiyoverter defibrilatör (‹CD) tak›lan
hasta-lar›nda ölümcül aritmiler nedeni ile sistemin devreye girme s›k-l›¤›n›n iki kattan daha fazla artt›¤› gözlenmifltir (16,17). Bunun yan›nda deprem sonras› yafll› popülasyonda KKH ölüm oran›n-da art›fl oldu¤u ve bu riskin birkaç ay devam etti¤i gösterilmifl-tir (18).
Bu alandaki önemli araflt›rmalardan biri olan INTERHEART çal›flmas› 52 ülkede 11.119 vaka ve 13.648 kontrol grubu aras›n-da psikososyal risk faktörleri ile akut M‹ riski aras›naras›n-daki iliflkiyi araflt›rmak için yap›lm›flt›r. Dört olay sorgulanm›flt›r: ‹flte stres, evde stres, parasal stres ve son bir y›lda stresli yaflamsal bir olay varl›¤›. Akut M‹ geçiren hastalarda dört stres faktörlerinin tamam›n›n s›kl›¤› daha yüksek bulunmufltur (p<0.0001). Miyo-kard infarktüsü geliflen hastalarda son bir y›l içinde kontrol gru-buna göre stresli olay geçirme ve depresyonun da daha s›k ol-du¤u tespit edilmifltir (19).
Patofizyolojik Mekanizmalar
Kardiyovasküler reaktivite (KVR) kan bas›nc› ve nab›z h›z›-n›n s›kça, belirgin ve uzun süreli art›fl›; kalp kas›h›z›-n›n sempatik yolla fazla uyar›lmas›, parasempatik yavafllama, kalp debisinde ve damarsal uç dirençte artmay› içeren karmafl›k bir olay top-lulu¤u olup KKH'yi bafllatabilece¤i ya da h›zland›rabilece¤i dü-flünülen kilit patofizyolojik mekanizmalardan biridir (20, 21).
Depresyona ba¤l› otonom sinir sistemi ve hipotalamus-pi-tuiter-adrenal aksta (nöroendokrin) bozulma kan kortizol düze-yinde art›fl, plazma ve idrar katekolamin düzeyinin art›fl›, plate-let fonksiyonunda bozulma, artm›fl kalp h›z›, azalm›fl kalp h›z› de¤iflkenli¤ine neden olur ki tüm bu olaylar KKH sonuçlar›n› olumsuz etkilemektedir (22). Psikoimmünoloji ve psikonöro-mimmünoloji terimlerinin t›p literatürüne girdi¤i günümüzde psikolojik faktörlerin lökosit adezyonu, agregasyonu ve fagotik aktivite; T hücre aktivasyon belirleyicileri ve inflamatuvar si-tokinleri gibi immün sistemin bir çok alan›n› etkiledi¤i bilinmek-tedir (23, 24). Bu immün etkilenme endotel fonksiyon bozuklu¤u, koroner arter duvar›na makrofaj göçü, lipid peroksidasyonu ve depozisyonu gibi yollarla KKH geliflimini tetikleyebilir ya da va-rolan aterosklerotik plaklar›n çatlamas›na ve istikrars›zlaflma-s›na katk›da bulunabilir (25).
Öfke/düflmanl›k sempatik sinir sisteminin süre¤en afl›r› uyar›lmas› ile iliflkili olup artm›fl sempatik aktivite arteryel bü-züflme, yüksek kalp h›z› ve kan bas›nc›, ventrikül fonksiyonun-da de¤iflkenlik (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu: LVEF, ventri-küler duvar hareket bozuklu¤u), kan katekolamin ve kortikoste-roid düzeyinde yükselme, serbest ya¤ asidi sal›n›m ve platelet agregasyonunda art›fl ile birliktedir (26, 27). Strese ba¤l› olarak artan katekolaminler ciddi sol ventrikül sistolik fonksiyon bo-zuklu¤u veya akut miyokard infarktüsünü taklit ederek miyokar-diyal “stunning”e yol açabilir (28).
Psikolojik faktörlerin fizyolojik etkilerine ilave olarak sigara içicili¤i, afl›r› yeme hali, artm›fl alkol ve madde kullan›m› gibi davran›flsal etkileri sonucu da KKH prognozunu kötülefltirmele-ri söz konusudur. Ayr›ca depresyonu olan hastalar›n önekötülefltirmele-rilen tedaviye uyum ve ba¤l›l›¤› kötü oldu¤undan uygun yaflam tarz› de¤ifliklerini de yerine getiremezler.
Tedavi Çal›flmalar›
RCPP (Recurrent Coronary Prevention Project) özgün ola-rak ATKY'yi hedef alan bir çal›flmad›r (31). RCPP' de 1021 M‹ sonras› hasta rasgele kardiyak konsültasyon ya da birlikte kar-diyak ve ATKY tedavisi fleklinde gruplara ayr›lm›fl, hastalar 4.5 y›l takip edilmifltir. ATKY tedavisi ilk y›l 28 kez 90 dakika süren seanslar, kalan 3.5 y›l da ayl›k seanslar fleklinde uygulanm›flt›r. Tedavide hastalara ATKY özelliklerini kavramalar›, fiziksel ve psikolojik gevfleme yollar›, ATKY davran›fllar›n› de¤ifltirme, hastalar›n kendilerini güvende hissetmelerini sa¤lama gibi yöntemler kullan›lm›flt›r. Kardiyak konsültasyonda tedaviyi sür-dürme, KKH patofizyolojisi, cerrahi ve medikal tedavinin etkin-li¤i, diyet ve beslenmenin kardiyak olaylar›n›n tekrar›n› önleme-deki rolü gibi konular 4.5 y›l boyunca 33 seansta ifllenmifltir. Te-davinin 3.y›l›nda ilave ATKY tedavisi alan grupta ölümcül ve ölümcül olmayan olay oran› %7.2 iken, sadece kardiyak konsül-tasyon uygulanan grupta %13 bulunmufltur. ATKY belirgin dü-zelme olanlarda bu oran %1.7 iken, az ya da hiç düdü-zelme olma-yan grupta ise %8.6 olmufltur.
Bir kontrollü klinik çal›flmada (Lifestyle Heart Trial) anjiyog-rafik olarak KKH tespit edilmifl olan hastalar genel ya da müda-hale grubuna al›nm›fl; müdamüda-hale diyet, egzersiz program›, stresle mücadele ve sosyal destek alanlar›ndan oluflturulmufl-tur. Bir y›l›n sonunda ortalama arter darl›k yüzdesi müdahale grubunda %40'den %37.8'e gerilerken, di¤er grupta %42.7'den %46.1 yükselmifltir. Aradaki fark %50'nin üzerindeki darl›klar esas al›nd›¤›nda ve müdahale grubunda tedaviye s›k› ba¤lanan hasta grubu de¤erlendirildi¤inde daha da belirginleflmifltir. Ay-r›ca müdahale grubundaki hastalarda total ve LDL kolesterolü düflmüfl, gö¤üs a¤r›s› flikayeti azalm›flt›r (32).
ISHDLSM (Ischemic Heart Disease Life Stress Monitoring Study)'de 461 M‹ sonras› erkek hasta standart destek ya da davran›flsal müdahale grubuna ayr›lm›fl ve 5 y›la kadar takip edilmifllerdir. Standart destek alan gruptakilere göre müdahale grubundaki yüksek stres düzeyli hastalarda yeni M‹ geliflimi anlaml› olarak daha az görülmüfltür (33,34).
Depresyon ile KKH aras›ndaki karfl›l›kl› iliflkiye bak›ld›¤›nda depresyonun farmakolojik yolla tedavisinin kardiyovasküler olumsuz etkileri de¤ifltirebilece¤i düflünülse de bu alanda kul-lan›labilecek ilaçlardan trisiklik antidepresanlar (TSA)'›n artm›fl ani ölüm riskine neden olan s›n›f I antiaritmik etki yan›nda kalp h›z›n› artt›rmak ve kalp h›z› de¤iflkenli¤ini düflürmek gibi kalp üzerine etkisi oldu¤u bilinmektedir. Bu yüzdendir ki TSA'n›n kardiyovasküler hastal›¤› olanlarda dikkatli bir flekilde ve yak›n takip alt›nda kullan›lmas› gerekti¤i otoritelerce önerilmektedir (35). Antidepresan çal›flmalar›n meta-analizi sonucu elde edi-len ilk verilerde güvenilirlik ve etkinlik yönünden TCA ile sero-tonin geri al›m inhibitörleri (SSR‹) aras›nda anlaml› bir fark gö-rülmemifl olsa da (36), ilk uzun süreli takip çal›flmas›nda SSR‹ TSA'ya göre güvenilir bulunmufltur (37). Bu çal›flmada 2.247
an-tidepresan ilaç kullanan ve 52,750 kullanmayan sa¤l›k çal›flan›-n›n 4.5 y›l kadar takipleri yap›lm›fl, antidepresan ilaç kullanma-yan gruba göre TSA kullanan grupta M‹ aç›s›ndan göreceli risk 2.2 (%95 CI 1.2-3.8), SSR‹ kullanan grupta 0.8 ( %95 CI 0.2-3.5) bulunmufltur.
Serotonin geri al›m inhibitörlerini KKH olanlarda kullanma-n›n güvenilir oldu¤unun düflünüldü¤ü bu dönemde bu ilaçlar›n M‹ sonras› davran›flsal tedaviye eklenmesi gündemdedir. Mi-yokard infarktüsü sonras› hastalarda plasebo kontrollü yap›lan iki çal›flmada serotonin geri al›m inhibitörlerinin güvenilirli¤i gösterilse de depresyonun kardiyovasküler olumsuz etkilerini azaltma yönünden bu ilaçlar›n etkinli¤i umut verici olmaktan öteye gidememifltir. Bu çal›flmalardan ENRICHD (Enhanced Recovery in Coronary Heart Disease) psikososyal müdahalenin kardiyovasküler mortalite ve morbidite üzerine etkisini araflt›-ran toplam 2481 hastan›n çal›flmaya al›nd›¤› çok merkezli araflt›- ran-domize bir çal›flmad›r (38). Kognitif davran›flsal tedavi yan›nda gerekti¤inde sertralin ile ilaç tedavisi uygulanmas›n›n olays›z sa¤kal›m üzerine etkisinin olmad›¤› görülmüfltür. Ancak alt grup analizlerinde beyaz erkeklerin tedaviden anlaml› olarak fayda gördükleri bildirilmifltir (39). Ayr›ca ENRICHD'de hafif ya da geçici depresyonu olan vakalar çal›flmaya al›nm›fl, kognitif davran›flsal tedavi ve sertralin tedavisine dirençli vakalarda M‹ sonras› ölüm riski daha yüksek bulunmufltur (40).
Sertralin ile yap›lan SADHART (Sertralin Antidepressant Heart Attack Randomized Trial) çal›flmas›nda ise akut M‹ ya da karars›z anjina pektoris nedeni ile hastaneye yat›r›lan hastalar-da sertralinin etkinli¤i ve güvenilirli¤i test edilmifltir. Major dep-resif bozuklu¤u olan toplam 369 hasta 50-200 mg sertralin ya da placebo alacak flekilde grupland›r›lm›fl ve 24 hafta izlenmifltir. Çal›flman›n sonucunda sertralin tedavisinin LVEF' ye etkisinin olmad›¤›, tedavi s›ras›nda ventriküler erken at›mlarda art›fla neden olmad›¤›, 450 milisaniyeden uzun QTc aral›klar›n›n s›kl›-¤›n› artt›rmad›¤› ve di¤er EKG ölçümlerini etkilemedi¤i gözlen-mifltir. Sertralin antidepresan etkinli¤i CGI-I skorlamas›na göre plasebodan üstün, HAM-D fliddet skorlamas›na göre ise plase-bo ile benzer bulunmufltur. Depresyon yönünden tedavi bek-lentisi içerisinde olmay›p hastaneye yatt›klar›nda depresyon yönünden de¤erlendirilen ve tedavi bafllanan hastalarda ista-tistiksel olarak anlaml› olmasa da sertralin alan grupta ciddi kardiyovasküler olay say›s› plasebo grubuna göre %20 daha azd›r (8).
ENRICHD ve SADHART çal›flmalar›n›n sonuçlar› beklentile-rin daha çok risk azalmas› üzebeklentile-rine odaklanmas›ndan dolay› tat-min edici olmam›fl olsa da (42) yazara göre akut koroner send-rom (AKS) dahil KKH hastalar›nda geliflen depresyonun tedavi-sinde antidepresan ilaçlar hastan›n duydu¤u ac›y› dindirmek, yaflam kalitesini yükseltmek, tedaviye uyumunu artt›rmak ve sa¤l›k harcamalar›n› azaltmak gibi ikincil kazan›mlar da dikkate al›narak kullan›lmal›d›r.
Bu alanda daha güçlü ve güvenilir antidepresan ajan ara-y›fllar› da devam etmektedir. Güçlü antidepresan özelli¤i oldu-¤u düflünülen mirtazapine plasebo kontrollü olarak M‹ sonras› geliflen depresyonun tedavisinde MIND-IT (Myocardial INfarc-tion and Depression-IntervenINfarc-tion Trial) çal›flmas›nda denen-mektedir (43).
Tüm bu bilgilerin ›fl›¤›nda psikolojik faktörlerin bir çok yolla KKH geliflimine katk›s› oldu¤u, KKH olanlarda sonuçlar› olum-suz etkiledi¤i görüldü¤ünden sa¤l›kl› bireylerde ve KKH olanlar-da olumsuz psikolojik faktörlere olanlar-davran›flsal yöntem, farmako-lojik tedavi ya da her ikisi ile müdahale edilmelidir. Serotonin geri al›m inhibitörlerinin yard›m› ile sa¤l›kl› bireylerde ve KKH olanlarda olumsuz psikolojik durumu düzeltmenin KKH geliflimi-ni önledi¤i ya da KKH sonuçlar›n› iyilefltirdi¤ine dair kesin veri-lere ulaflmak için genifl ölçekli çal›flmalar›n planlanmas› gerek-mektedir.
Kaynaklar
1. Ferketich AK, Schwartzbaum JA, Frid DJ, Moeschberger ML. Dep-ression as an antecedent to heart disease among women and men in the NHANES I study. Arch Intern Med 2000; 160: 1261-8. 2. Ariyo AA, Haan M Tangen CM, Rutledge JC, Cushman M, Dobs A,
et al. Depressive symptoms and risk of coronary heart disease and mortality at elderly Americans. Circulation 2000;102:1773-9. 3. Smith TW, Ruiz JM. Psychological influences on the development
and course of coronary heart disease: Current status and implica-tions for research and practice. J Consult Clin Psychol 2002; 70: 548-68.
4. Onat A, Kelefl ‹, Çetinkaya A, Baflar Ö, Y›ld›r›m B, Erer B, et al. On y›ll›k TEKHARF Çal›flmas› verilerine göre Türk eriflkinlerinde koro-ner kökenli ölüm ve olaylar›n prevalans› yüksek. Türk Kardiyol Dern Arfl 2001; 29: 8-19.
5. Kuey L, Gulec C. Depression in Turkey in the 1980s: epidemiologi-cal and cliniepidemiologi-cal approaches. Clin Neuropharmacol 1989; 12 (Suppl 2): 1-12.
6. Tekbas OF, Ceylan S, Hamzaoglu O, Hasde M. An investigation of the prevalence of depressive symptoms in newly recruited young adult men in Turkey. Psychiatry Res 2003; 119: 155-62.
7. Robins LN, Reiger DA. Psychiatric disorders in America. New York: Free press; 1991.
8. Glassman AH, O'Connor CM, Califf RM, Swedberg K, Schwartz P, Bigger JT Jr, et al. Sertralin treatment for major depression with myocardial infarction or unstable angina. J Am Med Assoc 2002; 288: 701-9.
9. Schleifer SJ, Macari-Hinson MM, Coyle DA, Slater WR, Kahn M, Gorlin R, et al. The nature and course of depression following myocardial infarction. Arch Intern Med 1989; 149: 1785-9. 10. Lesperance F, Frasure-Smith N, Talajik M. Major depression
befo-re and after myocardial infarction: its natubefo-re and consequences. Psychosom Med 1996; 58: 99-110.
11. Rosenman RH, Brand RJ, Jenkins CD, Friedman M, Straus R, Wurm
M. Coronary heart disease in the Western Collaborative Group Study: Final follow-up experience of 8.5 years. J Am Med Assoc 1975; 223: 872-7.
12. Sirois BC, Burg MM. Negative emotion and coronary heart dise-ase. Behav Modif 2003: 27: 83-102.
13. Kubzansky LD, Kawachi I, Weiss ST, Sparrow D. Anxiety and coro-nary heart disease: A synthesis of epidemiological, psychological, and experimental evidence. Ann Behav Med 1998; 20: 47-58. 14. Ketterer MW. Cognitive/behavioral therapy of anxiety in the
medi-cally ill: Cardiac settings. Semin Clin Neuropsychiatry 1999; 4: 148-53.
15. Jacqueline JMH, Johan D, Richel L, Adriaan H. Comparing symp-toms of depression and anxiety as predictors of cardiac events and increased health care consumption after myocardial infarcti-on. J Am Coll Cardiol 2003 ;42: 1801-7.
16. Shedd OL, Sears SF Jr, Harvill JL, Arshad A, Conti JB, Steinberg JS, et al. The World Trade Center attack: increased frequency of defibrillator shocks for ventricular arrhythmias in patients living remotely from New York City. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1265-7. 17. Steinberg JS, Arshad A, Kowalski M, Kukar A, Suma V, Vloka M, et
al. Increased incidence of life-threatening ventricular arrhythmias in implantable defibrillator patients after the World Trade Center attack. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1261-4.
18. Kario K, Ohashi T. Increased coronary heart disease mortality af-ter the Hanshin-Awaji earthquake among the older community on Awaji Island. Tsuna Medical Association. J Am Geriatr Soc 1997; 45: 610-3.
19. Rosengren A, Hawken S, Ounpuu S, Sliwa K, Zubaid M, Almahme-ed WA, et al. Association of psychosocial risk factors with risk of acute myocardial infarction in 11119 cases and 13648 controls from 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004, 364: 953-62.
20. Waldstein SR, Bachen EA, Manuck SB. Active coping and cardi-ovascular reactivity: a multiplicity of influences. Psychosom Med 1997; 59: 620-5.
21. Smith TW, Gerin W. Social psychophysiology of cardiovascular response: An introduction to special issue. Ann Behav Med 1998; 20: 243-6.
22. Grippo AJ, Johnson AK. Biological mechanisms in the relationship between depression and heart disease. Neurosci Biobehav Rev 2002; 26: 941-62.
23. Schwarz-Ottersbach E. Psychoimmunology. Schweiz Rundsch Med Prax 1989; 78: 362-7.
24. Kop WJ. The integration of cardiovascular behavioral medicine and psychoneuroimmunology: new developments based on con-verging research fields. Brain Behav Immun 2003; 17: 233-7. 25. Ross R. Atherosclerosis- an inflammatory disease. New Engl J
Med 1999; 340: 115-26.
26. Keefe FJ, Catell PJ, Blumenthal JA. Angina pectoris in Type A and B cardiac patients. Pain 1986; 27:211-8.
27. Rozanski A, Blumenthal JA, Kaplan J. Impact of psychological fac-tors on the pathogenesis of cardiovascular disease and implicati-on for therapy. Circulatiimplicati-on 1999; 99: 2192-217.
28. Wittstein IS, Thiemann DR, Lima JA, Baughman KL, Schulman SP, Gerstenblith G, et al. Neurohumoral features of myocardial stun-ning due to sudden emotional stress. New Engl J Med 2005; 352: 539-48.
29. Kanel RV, Mills PJ, Fainman C, Dimsdale JE. Effects of psychologi-cal stress and psychiatric disorders on blood coagulation and fib-rinolysis: A behavioral pathway to coronary artery disease. Psychosom Med 2001; 63: 531-44.
disease risk. J Cardiovasc Risk 2001; 8: 175-83.
31. Thoresen CE, Bracke P. Reducing coronary recurrences and coro-nary-prone behavior: a structured group treatment approach. ‹n: Spira JL, editor. Group Therapy for Medically Ill Patients. New York: Guilford press; 1997: p.92-129.
32. Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW, Billings JH, Armstrong WT, Ports TA, et al. Can lifestyle changes reverse coronary heart dise-ase? Lancet 1990; 336: 129-33.
33. Frasure-Smith N. In-hospital symptoms of psychological stress as predictors of long term outcome after acute myocardial infarction in men. Am J Cardiol 1991; 66: 121-7.
34. Frasure-Smith N, Lesperance F, Juneau M. Differential long-term impact on in-hospital symptoms of psychological stress after non-Q-wave and non-Q-wave acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1992; 69: 1128-34.
35. Physician's Desk Reference (PDR). Oradell NJ: Medical econo-mics, Co; 1998.
36. Glassman AH. Cardiovascular effects of antidepressant drugs:up-dated. J Clin Pshychiatry1998; 59: 13-8.
37. Cohen HW, Gibson G, Alderman MH. Excess risk of myocardial in-farction in patients treated with antidepressant medications: asso-ciation with use of tricyclic agents. Am J Med 2000; 108: 2-8. 38. Froelicher ES, Miller NH, Buzaitis A, Pfenninger P, Misuraco A,
Jordan S, et al. The Enhancing Recovery in Coronary Heart Dise-ase Trial (ENRICHD): strategies and techniques for enhancing re-tention of patients with acute myocardial infarction and depressi-on or social isolatidepressi-on. J Cardiopulm Rehabil 2003; 23: 269-80. 39. Schneiderman N, Saab PG, Catellier DJ, Powell LH, DeBusk RF,
Williams RB, et al. Psychosocial treatment within sex by ethnicity subgroups in the Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease clinical trial. Psychosom Med 2004; 66: 475-83.
40. Carney RM, Blumenthal JA, Freedland KE, Youngblood M, Veith RC, Burg MM, et al. Depression and late mortality after myocardi-al infarction in the Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease (ENRICHD) study. Psychosom Med 2004; 66: 466-74.
41. Schlienger RG, Fischer LM, Jick H, Meier CR. Current use of selec-tive serotonin reuptake inhibitors and risk of acute myocardial in-farction. Drug Saf 2004; 27: 1157-65.
42. Sheps DS, Freedland KE, Golden RN, McMahon RP. ENRICHD and SADHART: Implications for future biobehavioral intervention ef-forts. Psychosomatic Medicine 2003; 65:1-4.
