TETRASİKLİNDEN TİGESİKLİNE
Gül Ruhsar YILMAZ
Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, ANKARA
ruhsar6@yahoo.com ÖZET
Tetrasiklinler klamidya, mikoplazma, riketsiya ve protozoonlar gibi hücre içi mikroorganizmalara ve Gram negatif ve Gram pozitif bakterilere karşı etkili geniş spektrumlu bakteriyostatik bir antibiyotik grubudur. 1970’li yıllardan beri artan sayıda identifiye edilen tetrasiklin dirençli mikroorganizmalar nedeniyle tetrasiklin grubunun klinik pratikteki yararı sınırlı hale gelmiştir. Son zamanlarda dirençli mikroorganizmalara etkili ve geniş spektrumlu yeni bir jenerasyon geliştirilmiştir. Bu grupta yer alan tigesiklin klinik pratikte yerini almıştır. Bu yazıda tetrasiklin grubu antibiyotikler gözden geçirilmiştir.
Anahtar sözcükler: direnç, klinik kullanım, tetrasiklin, tigesiklin SUMMARY
From Tetracycline to Tigecycline
Tetracyclines are broad spectrum antimicrobial agents and they have activity against Chlamydiae, Mycoplasmas, Rickettsiae, Protozoa and gram-negative and gram-positive microorganisms. The benefit in the clinical practice has limited because of increasing resistance since 1970s. Recently a new generation which has broad spectrum and effective against resis- tant microorganisms has been developed. Tigecyline is in clinical practice from this generation. Tetracyclines have been revie- wed in this manuscript.
Keywords: clinical usage, resistance, tetracycline, tygecycline
ANKEM Derg 2013;27(Ek 2):118-123
Tetrasiklinler klamidya, mikoplazma, riketsiya ve protozoonlar gibi hücre içi mikroor- ganizmalara ve gram negatif ve gram pozitif bakterilere karşı etkili geniş spektrumlu bakteri- yostatik bir antibiyotik grubudur. Bu özellikle- riyle birlikte düşük maliyet ve çocuklar ve gebe kadınlar dışında yan etkilerinin az olması tetra- siklinlerin yaygın kullanılan bir antibiyotik sını- fı olmasının başlıca nedenleridir. Büyümeyi des- teklemede kullanılabileceklerinin keşfedilmesi hayvan yemlerinde tetrasiklin kullanımı ve direnç artışı ile sonuçlanmıştır. 1970’li yıllardan beri artan sayıda identifiye edilen tetrasiklin dirençli mikroorganizmalar nedeniyle klinik pratikteki yararı sınırlı hale gelmiştir. Son zamanlarda dirençli mikroorganizmalara etkili ve geniş spektrumlu yeni bir jenerasyon gelişti- rilmiştir(22).
İlk tetrasiklinler 1950’lerde antimikrobiyal özellikleri için topraktan elde edilen mikroorga- nizmaların taranması sırasında keşfedilmiştir.
Benjamin M. Dugar Streptomyces aureofaciens isimli bir mikroorganizmanın antimikrobiyal bir madde ürettiğini bulmuş ve bu maddeyi
“Aureomycin” olarak isimlendirmiştir. Aureo- mycine şimdiki klortetrasiklindir. Oksitetrasi- kinler 1950’li yıllarda türetilmiş ve tetrasiklin 1953’te klortetrasiklinin katalitik dehalojenizas- yonuyla üretilmiştir. Tetrasiklin, klortetrasiklin ve oksitetrasiklin kısa etki süreli bileşiklerdir, demeklosiklin ve metasiklin orta etki sürelidir.
1960’ların sonunda ikinci jenerasyon uzun etkili bileşikler yani doksisiklin (1966) ve minosiklin (1967) semisentetik olarak türetilmiştir. Son ola- rak 1990’ların ilk yılları sırasında ilk bileşiklere direnç artışı problemini alt eden ve glisilsiklinler olarak adlandırılan 3. jenerasyon tetrasiklinler geliştirilmiştir. Glisilsiklinler, minosiklin derive- leridir ve dirençli suşlarda bile antibakteriyel etkiye sahip olan pozisyon 9’da spesifik bir modifikasyonla elde edilmişlerdir. Tigesiklin, minosiklinin uzun etkili 9-t-bütilglisilamido
derivesidir ve klinik pratikte kullanılmakta- dır(4,10).
Tetrasiklinlerden tetrasiklin hidroklorür, doksisiklin ve tigesiklin klinik olarak en faydalı olanlardır. Tigesiklin “noninferiority” çalışmala- rı sonucu FDA tarafından komplike deri yumu- şak doku ve komplike intraabdominal infeksi- yonlarda onaylanmıştır(4,10). Mart 2009’da tige- siklin toplum kaynaklı bakteriyel pnömoni tedavisinde de onaylanmıştır. İki çok merkezli çalışmada tigesiklin ve levofloksasinle tedavi edilen hastalarda karşılaştırılabilir kür oranları gösterilmiştir(7,24). Klortetrasiklin topikal kulla- nım dışında mevcut değildir ve metasiklin piya- sadan kaldırılmıştır.
Etki mekanizması
Tetrasiklinler 30S ribozomal alt üniteye bağlanıp bakteriyel protein sentezini inhibe ederler. Ribozoma bağlanma geri dönüşlüdür, bu da antibiyotiğin bakteriyostatik olmasını açıklamaktadır. Bu bağlanma mRNA ribozomal kompleksteki “acceptor” bölgeye aminoaçil tRNA’nın bağlanmasını engeller böylece büyü- yen peptid zincirine yeni bir aminoasit eklene- mez. Tetrasiklinler büyük olasılıkla magnez- yumla ilişkili pozitif yüklü moleküller olan OmpF ve OmpC porin kanalları aracılığıyla pasif difüzyon yoluyla Gram negatif bakteri dış membranından girerler. Bir kez periplazmik boşluğa ulaştıklarında kompleks çözünür ve tetrasiklinler difüzyonla iç membranı geçerler.
Benzer olarak lipofilik formlar pH bağımlı bir süreç yoluyla Gram pozitif bakteri stoplazmik boşluğuna girerler.
Tetrasiklinler bakteriyel ribozomal 30S’e yüksek afinite gösterirler. Ökaryotların 80S ribozomal alt ünitesi ile etkileşimleri çok düşüktür bu da ökaryotlarda toksik etki ve birikimin olmamasını açıklamaktadır(20). Tetrasiklinler mitokondri alt ünitelerinde 70S’e bağlanarak mitokondrial protein sentezini de inhibe ederler ki bu da tetrasiklinlerin ökaryo- tik parazitlere etkinliğini açıklamaktadır. Sıtma vakalarında son verilere göre doksisiklin ve tetrasiklin parsiyel olarak apikoplastta kodla- nan 70S ribozomal alt ünitesine bağlanmakta- dır.
In-vitro etki spektrumu
Tigesiklin dışında tetrasiklinlerin antibak- teriyel spektrumu neredeyse aynıdır fakat farklı mikroorganizmalara karşı aktivitelerinin dere- cesinde farklılıklar olabilir. Birçok aerop ve fakültatif anaerop mikroorganizma 1 ve 2. kuşak tetrasiklinlerin etki spektrumunda yer almasına rağmen bu bakterilerin çoğu için neden oldukla- rı infeksiyonların tedavisinde kullanılabilecek daha etkin ajanlar mevcuttur. Tigesiklin çoklu dirençli bakteriler de dahil olmak üzere geniş bir etki spektrumuna sahiptir(12,22). Ancak Pseudo- monas aeruginosa ve Proteus türlerine karşı klinik olarak önemli aktivitesi yoktur(8). Pnömokok ve Haemophilus influenza türleri serumda elde edi- len tetrasiklin konsantrasyonu ile inhibe olabi- lirler bu da sinüzit ve kronik bronşit alevlenme- sinde tetrasiklin kullanımını akılcı hale getir- mektedir. Pnömokoklar dahil dirençli mikroor- ganizmalara karşı tetrasiklin ve doksisiklinin etkisi azalmıştır ancak tigesiklin bu mikroorga- nizmalara etkilidir. Gonokok ve meningokoklar çok duyarlıdır ancak penisilin dirençli gonokok- lar tetrasikline de dirençli olma eğiliminde-
dir(2,12,22). Vakaların çoğunda hastane dışında
kazanılmış Escherichia coli serumdaki ile değilse bile idrarda elde edilen konsantrasyonla inhibe olabilir. Tetrasiklinler bu nedenle akut komplike olmayan idrar yolu infeksiyonlarının ve akut üretral sendromun tedavisinde faydalı ajanlar- dır. Burkholderia pseudomallei genel olarak duyar- lıdır ve bu durum Brucella türlerindeki yüksek duyarlılık durumuna benzer şekilde terapötik öneme sahiptir(11). Vibrio cholera, Vibrio vulnificus ve diğer vibriolar genellikle duyarlıdır, tetrasik- linler bu grup mikroorganizmaların neden oldu- ğu hastalıkların tedavisinde önemli terapötik ajanlardır. Campylobacter türleri genellikle duyar- lı olmakla birlikte bazı ülkelerde yüksek direnç oranları bildirilmiştir. Bu nedenle bu bakterile- rin neden olduğu infeksiyonların tedavi seçe- nekleri arasında yer almazlar. Shigella’da gide- rek artan oranda direnç gelişmektedir. Mycobac- terium marinum duyarlıdır ve klinik olarak da yanıt veriyor görünmektedir.
Tetrasiklinler çok sayıda anaerobik mikro- organizmaya etkilidir. Doksisiklin, Bacterioides fragilis’e tetrasiklinden daha etkilidir. Fakat bu mikroorganizmanın neden olduğu infeksiyon-
larda başka gruplar tercih edilir. Tetrasiklinlerin anaerop bakterilere karşı etkisi cerrahi öncesi barsak temizliğinde neomisin-tetrasiklin kombi- nasyonunun ve doksisiklinin etkinliğini sağla- maktadır. Borrelia burgdorferi dahil birçok patoje- nik spirokete etkilidir. Bu grup antibiyotikle genellikle inhibe olan diğer mikroorganizmalar riketsiya, klamidya, mikoplazma ve sınırlı ölçü- de protozoalar (Plasmodium spp. ve Entemoeba hystolitica) şeklindedir(15). Tigesiklin peptostrep- tokoklar, Clostridium, Prevotella, Fusobacterium, Porphyromonas türleri ve birçok Bacterioides türü dahil olmak üzere Gram pozitif ve Gram negatif anaerop bakterilere in vitro etkilidir.
Tigesiklin in vitro vankomisin dirençli enterokok (VRE), metisilin dirençli Staphylo- coccus aureus (MRSA) ve dirençli pnömokoklar dahil eski tetrasiklinlere dirençli mikroorganiz- maları da içeren geniş bir izolat grubuna etkili- dir. Proteus mirabilis, indol pozitif Proteus türleri, Morganella morganii ve Providencia türleri direnç- lidir. Acinetobacter baumannii’ye karşı da etkilidir ancak son zamanlarda artan oranlarda direnç bildirilmeye başlamıştır(3,9,16,17).
Direnç mekanizması
Hem insanların tedavisinde hem de hay- van yemlerinde tetrasiklinlerin yaygın kullanı- mı son yıllarda dirençli suşların sayısında artışa yol açmıştır. Bu direnç mobil elementler üzerin- deki genlerin kazanılması ile ilişkilidir. Otuz üç tane farklı tetrasiklin direnç geni belirlenmiştir.
Bazı nadir olgularda direnç ribozomal RNA’da nokta mutasyonlarla veya çoklu antibiyotik direncine neden olan doğal bakteriyel ‘efflux’
proteinlerinin aktivitesiyle ortaya çıkabilir.
Düşük düzeylerde direnç dış membran porinle- rinin azalması ya da mutasyonu ile tetrasiklinin hücre içine girişinde azalma sonucu da görüle- bilir(5). Tetrasiklin direnç genleri iki mekanizma ile dirence yol açan proteinleri kodlar: ‘efflux’
pompası veya ribozomal koruma proteinleri.
Bazen her iki mekanizma bir arada olabilir. Ek olarak tetrasiklin direnci enzimatik inaktivas- yonla da ortaya çıkar bu mekanizma sadece direnç geni tet(X)’in ürünleri için bilinmektedir.
Tet(X) sadece Bacterioides türlerinde bulunur ve NADPH ve oksijen varlığında tetrasiklinleri modifiye eder. ‘Efflux’ pompası tetrasiklinleri
hücre dışına çıkaran membran ilişkili proteinler- dir, tetrasiklinin hücre içi konsantrasyonunun azalmasına ve etkisiz hale gelmesine yol açar.
Çoğu erken tetrasiklinlere dirençten sorumlu- dur, minosiklin ve doksisiklin gibi 2. kuşak tet- rasiklinlere dirençte rol oynamaz. Ribozomal koruma proteinleri 1. ve 2. kuşak tetrasiklinlerin etkisinden ribozomu koruyan sitoplazmik pro- teinlerdir bu nedenle de ‘efflux’ proteinlerinden daha geniş spektrumda dirence neden olurlar.
Başlıca Gram pozitif bakterilerde bulunur. Bazı Gram negatif non-enterik bakterilerde ve anae- roblarda da bulunabilirler.
Hastanede edilmiş bakterilerin büyük kısmı bir, bazen iki tetrasiklin direnç geni taşır.
Dirençli suşlarda tetrasiklinin terapötik yararlı- lığını yeniden elde edebilmek için glisilsiklin deriveleri geliştirilmişrtir. Glisilsiklinler ve tige- siklin hem ‘efflux’ pompası hem de ribozomal koruma proteini taşıyan bakterilere karşı etkili-
dir(13,18). Glisilsiklinlerin daha önceki tetrasiklin-
lere göre ribozoma yüksek bağlanma afiniteleri vardır ve bu durum da ribozomal koruma pro- teini yoluyla oluşan direncin üstesinden gelme- yi sağlamaktadır. ‘Efflux’ mekanizması glisilsik- linleri tanımıyor olabilir ya da bu yeni formu membran dışına atamıyor olabilir(6). Bu nedenle tetrasiklinlere etkili direnç mekanizmaları tige- siklini etkilememektedir. Ancak çoklu ilaç ‘eff- lux’ pompalarının aşırı ekspresyonu tigesiklline azalmış duyarlılıkla sonuçlanabilir. Tigesiklin direnci A.baumannii, karbapenemaz pozitif Klebsiella pneumoniae ve ESBL pozitif E.coli’de gösterilmiştir(1,16,17).
Farmakoloji
Tetrasiklinler primer olarak ince barsak proksimal kısmından emilirler ve uygulamadan 1-3 saat sonra serum pik konsantrasyonuna ula- şırlar. Uzun etkili doksisiklin ve minosiklinin aç ya da gıdalarla birlikte biyoyararlanımı oldukça yüksektir. Tetrasiklinin biyoyararlanımı ise gıda- larla birlikte alındığında % 50’ye dek azalabilir.
Kalsiyum, demir ve magnezyum gibi multiva- lan katyonlarla birlikte alındığında tüm tetrasik- linlerin emilimi azalır.
Tetrasiklinler yarı ömürlerine göre 3 gruba ayrılırlar. Tigesiklin ve doksisiklin yarı ömrü en uzun olanlardır(21). Tetrasiklinin sekiz saatlik
yarı ömrü minör infeksiyonlarda sekiz saatte bir kullanımına olanak vermektedir. Son zamanlar- da yapılan çalışmalar tigesiklin de dahil olmak üzere tetrasiklinlerin 24 saatlik periyottaki anti- mikrobiyal etkinliğini göstermedeki en iyi para- metrenin AUC/MIC oranı olduğunu göstermiş- tir. Tigesiklinin K.pneumoniae, Enterobacter cloacae ve E.coli için konsantrasyon bağımlı post antibi- yotik etkisi de olduğu belirlenmiştir(14).
Tetrasiklinler akciğer, karaciğer, beyin, balgam ve mukozal sıvı da dahil birçok vücut doku ve sıvısında küçük konsantrasyonlarda bulunur. Tetrasiklin beyin omurilik sıvısında serum düzeyinin yaklaşık % 10-26’sı kadardır(27). Sinovyal sıvı ve maksiller sinüs mukozasında serum düzeylerine yakın oranlardadır.
Tetrasiklinlerin tümü safrada plazmadakinin 5-20 katı oranlarındadırlar. En lipofilik olan minosiklindir bunu doksisiklin izler. Plasentayı geçip fetus kemik ve dişlerinde birikime neden olduğundan gebelikte kullanımları önerilmez.
Anne sütüne geçerler, kalsiyumla şelat oluştur- duklarından bebek serumunda tespit edilebilir düzeyin altında olurlar. Tetrasiklin glomerüler filtrasyon yoluyla idrarla elimine edilir, mino- siklin karaciğerde inaktif metabolitlere dönüştü- rülür, sadece % 10-13’ü böbrek yoluyla atılır.
Doksisiklin % 70-80 gayta ile atılır, kalanı glome- rüler filtrasyon ve idrarla uzaklaştırılır. Tigesiklin
% 60 oranında değişmeden safra/feçes yolu ile, kalanı idrarla atılır.
Tigesiklin ve doksisiklin dışındaki tetra- siklinler renal yetmezlikte kullanılmamalıdır.
Tigesiklin ve doksisiklinin farmakokinetiği, yarı ömürleri ve terapötik düzeyleri renal fonksiyon
değişikliğinden etkilenmez(26). Karaciğer hastalı- ğı durumunda hepatik toksisiteye neden olabil- diklerinden çok dikkatle kullanılmalıdır.
Tigesiklin için ciddi hepatotoksisitede doz azal- tılması önerilir(23).
Yan etkiler
Tetrasiklinlerin sistemlere göre yan etkileri aşağıdaki gibidir(22):
Hematolojik: Tüm tetrasiklinler eozinofili- ye yol açabilir. Lökopeni, vasküler purpura, trombositopeni, hemolitik anemi doksisiklin ile, trombositopeni, aPTT ve INR’de uzama tigesik- linle görülebilir.
Nörotoksisite: Başdönmesi, kulak çınla- ması, görme bozukluğu, psödotümör serebri, başağrısı, hafıza bozuklukları, nöromusküler blokaj ve somnolans görülebilir.
Gastrointestinal: İştahsızlık, bulantı, kusma, diyare, glossit, özefajit, özefageal ülser, akut pankreatit, enterokolit, dilde renk değişik- liği görülebilir.
Süperinfeksiyon: Antibiyotik ilişkili kolit, moniliyazise neden olabilirler.
Böbrek: Azotemi, kreatinin artışı, Fanconi benzeri sendrom tetrasiklinle, interstisyel nefrit minosiklinle, kreatinin artışı tigesiklinle görüle- bilir.
Karaciğer: Tetrasiklinle hepatit ve yağlı karaciğer, doksisiklin ve minosiklinle nadiren hepatit, tigesiklinle % 4-6 oranında ALT ve AST’de artış görülür.
İskelet sistemi: Tigesiklin dışındaki tetra- siklinlerle dişlerde gri yeşil renk değişikliği görülür.
Tablo. Tetrasiklinlerin ilk seçenek olarak kullanıldığı klinik endikasyonlar(22).
Anaplasma phagocytophila infeksiyonları İnhalasyon, kutanöz şarbon temas sonrası HIV’li olgularda bacillary angiomatosis Balantidium coli infeksiyonu
Bartonellozis Brusellozis Kedi tırmığı
Klamidyaya bağlı servisit Kolera
Toplum kaynaklı pnömoni Ehrlichia caffeensis infeksiyonu Peptik ülser
Granuloma ingüinale Lyme hastalığı Psittakoz, ornitoz
Q humması Tekrarlayan ateş Riketsiyal infeksiyonlar Scrub tifüs
Trahom
C.trachomatis ve U.urealyticum’un etken olduğu üretral infeksiyonlar Siper ateşi
Vibrio vulnifucus infeksiyonı Lenfogranuloma venerum
Mikobakteriyel infeksiyonlar (M.marinum, M.fortuitum, M.chelonae) Nongonokokal üretrit
C.pneumoniae pnömonisi Pelvik inflamatuar hastalık Periodontit
Deri: Tigesiklin dışındakilerle fotosensiti- vite, tigesiklinle enjeksiyon bölgesinde reaksi- yon olabilir.
Endokrin: Tigesiklin dışındakiler antiana- boliktir.
Hipersensitivite: Nadiren ürtiker, astım alevlenmesi, fasiyal ödem, kontakt dermatit, Jarisch-Herxheimer reaksiyonu görülebilir.
Endikasyonlar
Tetrasiklinlerin ilk seçenek olarak kullanıl- dığı klinik endikasyonlar Tablo’da gösterilmiş- tir. Tigesiklinin endikasyonları komplike deri ve yumuşak doku infeksiyonları ile komplike int- raabdominal infeksiyonlar ve toplum kaynaklı bakteriyel pnömoni şeklindedir(19,25).
KAYNAKLAR
1. Anthony KB, Fishman NO, Linkin DR et al.
Clinical and microbiological outcomes of serious infections with multidrug-resistant gram-negative organisms treated with tigecycline, Clin Infect Dis 2008;46(4):567-70.
http://dx.doi.org/10.1086/526775 PMid:18199038
2. Arreaza L, Salcedo C, Alcala B et al. Antibiotic resistance of Neisseria gonorrhoeae in Spain:
trends over the last two decades, J Antimicrob Chemother 2003;51(1):153-6.
http://dx.doi.org/10.1093/jac/dkg034 PMid:12493801
3. Arroyo LA, Mateos I, González V et al. In vitro activities of tigecycline, minocycline and colistin- tigecycline combination against multi- and pandrug-resistant clinical isolates of Acinetobacter baumannii group, Antimicrob Agents Chemother 2009;53(3):1295-6.
http://dx.doi.org/10.1128/AAC.01097-08 PMid:19075049 PMCid:2650555
4. Babinchak T, Ellis-Grosse E, Dartois N et al. The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analy- sis of pooled clinical trial data, Clin Infect Dis 2005;41(Suppl 5):S354-67.
http://dx.doi.org/10.1086/431676 PMid:16080073
5. Chopra I, Roberts M. Tetracycline antibiotics:
mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance, Microbiol
Mol Biol Rev 2001;65(2):232-60.
http://dx.doi.org/10.1128/MMBR.65.2.232-260.2001 PMid:11381101 PMCid:99026
6. Chopra I. New developments in tetracycline anti- biotics: glycylcyclines and tetracyclines efflux pump inhibitors, Drug Resist Updat 2002;5(3-4):
119-25.
http://dx.doi.org/10.1016/S1368-7646(02)00051-1 7. Dartois N, Castaing N, Gandjini H et al. Tigecycline
versus levofloxacin for the treatment of community-acquired pneumonia: European expe- rience, J Chemother 2008; 20(Suppl 1):28-35.
PMid:19036672
8. Dean CR, Visalli MA, Projan SJ et al. Efflux- mediated resistance to tigecycline (GAR-936) in Pseudomonas aeruginosa PAO1, Antimicrob Agents Chemother 2003;47(3):972-8.
http://dx.doi.org/10.1128/AAC.47.3.972-978.2003 PMid:12604529 PMCid:149306
9. Dowzicky MJ, Park CH. Update on antimicrobial susceptibility rates among gram-negative and gram-positive organisms in the United States:
results from the Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial (TEST) 2005 to 2007, Clin Ther 2008;30(11):2040-50.
http://dx.doi.org/10.1016/j.clinthera.2008.11.006 PMid:19108792
10. Ellis-Grosse EJ, Babinchak T, Dartois N et al. The efficacy and safety of tigecycline in the treatment of skin and skin-structure infections: results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomycin-aztreonam, Clin Infect Dis 2005;41 (Suppl 5):S341-53.
http://dx.doi.org/10.1086/431675 PMid:16080072
11. Farrell ID, Hinchliffe PM, Robertson L.
Susceptibility of Brucella spp. to tetracycline and its analogues, J Clin Pathol 1976;29(12):1097-1100.
http://dx.doi.org/10.1136/jcp.29.12.1097 PMid:827554 PMCid:476310
12. Gales AC, Sader HS, Fritsche TR. Tigecycline acti- vity tested against 11,808 bacterial pathogens recently collected from US medical centers, Diagn Microbiol Infect Dis 2008;60(4):421-7.
http://dx.doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2007.10.017 PMid:18068934
13. Hirata T, Saito A, Nishino K et al. Effects of efflux transporter genes on susceptibility of Escherichia coli to tigecycline (GAR-936), Antimicrob Agents Chemother 2004;48(6):2179-84.
http://dx.doi.org/10.1128/AAC.48.6.2179-2184.2004 PMid:15155219 PMCid:415592
14. Nicasio AM, Crandon JL, Nicolau DP.
Pharmacodynamic profile of tigecycline against phenotypically diverse Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in a murine thigh model.
Presented at: 48th Annual ICAAC/IDSA 46th Annual Meeting, Washington, DC. (2008).
PMCid:2650581
15. Pang LW, Limsomwong N, Boudreau EF et al.
Doxycycline prophylaxis for falciparum malaria, Lancet 1987;1(8543):1161-4.
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(87)92141-6 16. Peleg AY, Adams J, Paterson DL. Tigecycline eff-
lux as a mechanism for nonsusceptibility in Acinetobacter baumannii, Antimicrob Agents Chemother 2007;51(6):2065-9.
http://dx.doi.org/10.1128/AAC.01198-06 PMid:17420217 PMCid:1891386
17. Peleg AY, Potoski BA, Rea R et al. Acinetobacter baumannii bloodstream infection while receiving tigecycline: a cautionary report, J Antimicrob Chemother 2007;59(1):128-31.
http://dx.doi.org/10.1093/jac/dkl441 PMid:17082201
18. Petersen PJ, Weiss WJ, Labthavikul P et al. The post-antibiotic effects and time kill kinetics of the glycylcyclines, GAR-936 (TGB-MINO) and PAM- MINO. In: Abstracts of the 38th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Abstract F-132, (1998).
19. Ramirez JA, Cooper AC, Wiemken T, Gardiner D, Babinchak T. 308 Study Group. Switch therapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia: tigecycline vs. levofloxacin, BMC Infect Dis 2012;12:159. doi: 10.1186/1471-2334-12- 159.
http://dx.doi.org/10.1186/1471-2334-12-159 20. Roberts MC. Tetracycline therapy: update, Clin
Infect Dis 2003;36(4):462-7.
http://dx.doi.org/10.1086/367622 PMid:12567304
21. Saivin S, Houin G. Clinical pharmacokinetics of doxycycline and minocycline, Clin Pharmacokinet 1988;15(6):355-66.
http://dx.doi.org/10.2165/00003088-198815060-00001 PMid:3072140
22. Salvatore M, Meyers BR. Tetracyclines and Chloramphenicol, “Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practices of Infectious Diseases, s.385-401, Seventh Edition. Elsevier, Churchill Livingstone, Philadelphia (2010).
23. Stein GE, Craig WA. Tigecycline: a critical analy- sis, Clin Infect Dis 2006;43(4):518-24.
http://dx.doi.org/10.1086/505494 PMid:16838243
24. Tanasenau C, Bergallo C, Teglia O et al. Integrated results of 2 phase 3 studies comparing tigecycline and levofloxacin in community-acquired pneumo- nia, Diagn Microbiol Infect Dis 2008;61(3):329-38.
http://dx.doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2008.04.009 PMid:18508226
25. Tasina E, Haidich AB, Kokkali S, Arvanitidou M.
Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of infectious diseases: a meta-analysis, Lancet Infect Dis 2011;11(11):834-44.
http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(11)70177-3 26. Whelton A. Tetracyclines in renal insufficiency:
resolution of a therapeutic dilemma, Bull N Y Acad Med 1978;54(2):223-36.
PMid:272216 PMCid:1807475
27. Wood WS, Kipnis GP. The concentrations of tet- racycline, chlortetracycline and oxytetracycline in the cerebrospinal fluid after intravenous admi- nistration, “Welch H, Marti-Ibanez F (eds).
Antibiotics Annual, 1953-1954”, 98-101, Medical Encyclopedia, New York (1953).
