Ovaryen Hiperstimulasyon Sendromunun önlenmesinde kabergolinin kullanımı, sistematik inceleme ve ve randomize kontrollü çalışmaların meta-analizi
Fertility andSterility Mart 2014
Orijinal Başlık: Cabergoline for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome:
systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
Yazarlar ve Enstitü: Valeria M. S. Leitao, M.D.,a Rafael M. Moroni, M.D.,a Ludimila M. D.
Seko, M.D.,a Carolina O. Nastri, Ph.D.,a,b and Wellington P. Martins, Ph.D.a,b
Department of Obstetrics and Gynecology, Medical School of Ribeirao Preto, University of Sao Paulo; and Ultrasonography and Retraining Medical School of Ribeirao Preto, Ribeir ao Preto, S ao Paulo, Brazil
ÖZET: Subfertilite 1 yıl içerisinde gebelik elde edilmemesi anlamına gelmektedir.
Subfertilite yaygın olup, reprodüktif yaştaki kadınların %15`inde görülmüktedir. Bu durumlarda Yardımcı Üreme Teknikleri (YÜT) geniş kullanılmaktadır. Kontrollü Ovaryen Stimülasyon (KOS) YÜT`nin önemli bir parçası olup, KOS kullanılmayan veya minimal kullanılan durumlarda siklüs başına gebelik oranları ~%10 iken, standart KOS kullanımında
%33`e yükselmektedir. KOS ise hayatı tehdit eden durum olan Ovaryen Hiperstimulasyon Sendromu riskini artırmaktadır.
Orta ve şiddetli OHSS`nin önlenmesi için siklus iptali, coasting, kriyoprezervasyon, albumin, FSH yerine düşük doz hCG kullanımı, kabergolin, nihai folliküler matürasyon indüksiyonu için hCG yerine GnRH agonist kullanımı gibi yöntemler önerilmiştir. Sonuncu yöntem OHSS önlemede en etkili yöntem olsa da, implantasyon oranlarını azaltır ve aynı siklusta KOS için GnRH agonistleri kullanılan sikluslarda kullanılamaz. Kabergolin OHSS insidansını azaltmada bu kadar efektif olmasa da, KOS yapılan yüksek OHSS riski olan tüm kadınlarda kullanılabilir ve implantasyon oranlarını azalttığına dair veri yoktur. Kabergolinin hCG uygulanmasından sonra artan ve OHSS gelişiminden sorumlu tutulan Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) artmış salınımını azalttığı düşünülmektedir.
Bizim hedefimiz sistematik derleme ve RKÇ ile yapılan meta analizleri inceleyerek YÜT için KOS kullanılan hastalarda, OHSS riskinin azaltılması için kabergolin kullanımının güvenirliği ve efektifliğini değerlendirmektir.
METOD
Uygunluk kriterleri :
Çalışmalar : Sadece gerçek randomize çalışmalar dahil edildi, yarı- veya psödorandomize edilmiş çalışmalar dahil edilmedi.
Katılımcılar : Dahil edilmiş RKÇ YÜT için KOS yapılan hastaları çalışmaya almıştır.
Yöntemler : Dahil edilmiş RKÇ kabergolini (tek başına veya diğer yöntemlerle birlikte) plasebo, hiç tedavi verilmeden veya OHSS riskini azaltmak için verilen diğer tedavilerle karşılaştırmıştır.
Bilgi kaynakları :
RKÇ`a elektronik veritabanlarından ulaşılmıştır ve aramalarda dil, yayın tarihi ve yayın statüsü kısıtlanmamıştır.
Dahil edilen çalışmalarda OHSS riskini azaltmada kabergolin çeşitli yöntemlerle kıyaslandığı için biz de sonuçları bu başlıklar altında topladık: 1)kabergolin , plasebo veya hiç tedavi verilmeden 2)kabergolin+ albumin, albumin ile 3) kabergolin + HES, HES ile 4) kabergolin , prednizolon veya hiç tedavi verilmeden 5) kabegolin albumin ile 6) kabergolin coasting ile
SONUÇLAR Çalışma seçimi
Elektronik arama 3 Nisan 2013`te yapıldı ve toplam 264 kayıt bulundu: CENTRAL = 13, CINAHL=2, Embase = 206, LİLACS = 15, MEDLİNE =20, Psycinfo =2, ClinicalTrials = 6.
Başlıkları ve özetleri okuduktan sonra 246 çalışmayı dışladık : 42 çalışmanın kopyası vardı ve 204 kayıt uygunluk kriterlerini karşılamadı. Sonraki 18 çalışmadan 8 çalışma (11 kayıttan) dahil edildi ve 6 çalışma (7 kayıttan) çalışma dışı bırakıldı.
Çalışmaların özellikleri : Dizayn ve ayarlamalar :
Dahil edilmiş tüm çalışmalar paralel dizayn edilmiş çalışmalardı. 7 çalışma tekmerkezli idi.
Çalışmaların biri İspanyadan, üçü İrandan, biri Brezilyadan, biri İsrail ve biri Suudi Arabistandan idi. Diğer çalışmanın yapıldığı ülkeyi belirleyemedik.
Katılımcılar
7 çalışmaya toplam 858 kadın dahil edilmiştir, bunlardan 408 kadın kabergolin (tekbaşına veya diğer yöntemlerle birlikte), 450 kadın ise diğer mudaheleler veya hiç tedavi almamıştır.
Çalışmaya dahil edilme kriterleri tüm çalışmalar için yüksek OHSS riski idi, fakat “yüksek OHSS riski” çalışmalarda farklı tanımlanmıştır: iki çalışmada hCG gününde E2˃4000 pg/mL olması , iki çalışmada ˃12 mm ˃20 follikül ve >20 follikül toplanması, bir çalışmada hCG gününde E2 >3,500 pg/mL ve ˃12 mm 20 follikül olması, diğer bir çalışmada hCG gününde E2 >3,000 pg/mL ve ≤14 mm ˃20 follikül olması, diğer çalışmada 200-300 İU/g gonadotropinlerle KOS yapılan polikistik over sendromlu hastaları, diğer çalışma ise kriter belirtmeden OHSS için yüksek risk grubu olarak belirtmiştir.
Yöntemler
Tüm dahil edilen çalışmalar kabergolinle farklı yöntemleri kıyaslamış ve toplam doz ve tedavi süresi de çalışmalarda farklılık göstermektedir: 0.5 mg/g kabergolin 8 gün , 8 günlük plasebo veya tedavi verilmeden, 0.5 mg/g kabergolin 3 hafta + yumurta toplama işlemi sırasında 20 g albümin , oosit toplama işlemi sırasında 20 g albümin ile , hCG enjeksiyonu gününden başlayarak 8 gün 0.25 mg/g kabergolin+ 500 mL HES oosit toplama işlemi sırasında, 500 mL HES oosit toplama işlemi sırasında ile, hCG enjeksiyonu gününden başlayarak 2gün 0.5 mg/g kabergolin, 1 hafta sonra tekrarlanarak , 2 grup ile : hiç tedavi verilmeden ve hCG gününden başlayarak gebelik testine kadar 20 mg/g prednizolon ile, oosit toplamadan itibaren 7 gün boyunca 0.5 mg/g kabergolin , oosit toplama işlemi sırasında 20 g albümin ile, oosit toplamadan itibaren 7 gün boyunca 0.5 mg/g kabergolin coasting ile, oosit toplama gününden başlayarak 12 gün boyunca 0.5 mg kabergolin oosit toplama işlemi sırasında 20 g albümin ile karşılaştırılmıştır.
SONUÇLAR
Hiçbir çalışmada konjenital anomali bildirilmemiştir. 5 çalışmada klinik gebelik, onlardan sadece birinde canlı doğum bildirilmiştir. 7çalışma OHSS raporlamıştır, 6 çalışmada orta ve şiddetli OHSS ayırımı yapılmıştır, sadece bir çalışma bu ayırımı yapmamıştır. OHSS tanı kriterleri tüm çalışmalarda aynı değildi, 4 çalışma Golan ve ark. tanı kriterlerini, bir çalışma Aboulghar ve Mansour tarafından belirlenen kriterleri kullanmış, diğer 2 çalışma ise tanı kriterlerini tanımlamamıştır. Klinik gebelik 3 çalışmada USG`de fetal kalp atımı görülmesi ile tanımlanmış, bir çalışma ise kriter belirtmemiştir.
5 çalışmada toplanan oosit sayısı, 1 çalışmada düşük oranları bildirilmiştir.
SONUÇLARIN SENTEZİ
OHSS : Orta veya şiddetli , 858 kadın, 7 çalışmanın incelenmesi sonucu KOS sırasında kabergolin verilmesinin faydası RR 0.38, 95% CI 0.29–0.51, P<.00001
Orta şiddetli OHSS, 665 kadın, 6 çalışmanın incelenmesi sonucu KOS sırasında kabergolin verilmesinin faydası RR 0.41, 95% CI 0.29–0.58, P<.00001
Şiddetli OHSS, 665 kadın, 6 çalışmanın incelenmesi sonucu KOS sırasında kabergolin verilmesinin faydası OR 0.30, 95% CI 0.15–0.60 , P<.0008
Canlı doğum : Sadece 200 kadınla yapılan bir çalışmada raporlanmıştır ve CI çok genişti, bu nedenle biz kabergolinin rolünü yeterli hassasiyetle belirleyemedik. RR 1.03, 95% CI 0.71–
1.48, P=.88,
Klinik gebelik : CI rölatif geniş olsa da, kabergolinin klinik gebelik oranlarına önemli etkisi olmadığı düşünülmektedir. : RR 1.02, 95% CI 0.78–1.34, P=.86, 4 çalışma, 561 kadın
Toplanan oosit sayısı: CI geniş idi vve kabergolinin faydası belirlenemedi. 95% CI 0.76 to 3.07, P=.24, 5 çalışma, 628 kadın
Düşük : CI çok geniş idi ve kabergolinin rolü belirlenemedi. RR 0.69, 95% CI 0.27–1.76, P=.44, 3 çalışma, 194 kadın
Çalışmalarda bias riski:
Biz herhangi publikasyon bias bulgusu identifiye etmedik.
TARTIŞMA Bulguların özeti:
Dahil edilen 8 çalışmadan 7`si havuzlanmış analizlere dahil edildi. Bu yedi çalışmada da kabergolinin OHSS (orta, şiddetli, orta-şiddetli) sayısını azlattığını göstermiştir. Sadece bir çalışmada canlı doğum oranını bildirmiştir, bu çalışmada göre kabergolinin faydalı, zararlı veya etkisiz olduğu gösterilememiştir. Klinik gebelik 4, düşükler ise 3 çalışmada
raporlanmıştır. Bu çalışmalara göre kabergolinin bu sonuçlara etkisi belirlenememiştir. 5 çalışmada toplanan oosit sayısı bildirilmiştir. Bu çalışmalara göre kabergolinin bu sonuçlara etkisi belirlenememiştir. Hiçbir çalışmada konjenital anomali bildirilmemiştir.
Çalışmanın kısıtlamaları
Dahil edilen tüm çalışmaların bias riski yüksek olarak değerlendirilmiştir. Kantitatif değerleri 8 çalışmanın yedisinden elde edebiliriz. Dahil edilen çalışmaların sadece birinde canlı doğum oranlarına bakılmıştır ve müdahelenin efektifliyini belirlemek için tahminler belirsizdi. Yayın ve raporlama biaslarının değerlendirilmesi suboptimal idi.
Kanıt kalitesi
OHSS için (orta, şiddetli, orta +şiddetli) kanıtlar, dahil edilen çalışmaların kalitesi için bir seviye düşürülerek orta kaliteli olarak kabul edildi. Canlı doğumlar için kanıtlar, tutarsızlıktan dolayı (geniş %95 CI) bir seviye ve tek çalışmanın dahil edildiği için bir seviye düşürülerek düşük kaliteli olarak değerlendirildi. Klinik gebelik ve toplanan oosit sayısı için kanıtlar dahil edilen çalışmaların kalitesine ve tutarsızlığına bağlı olarak bir seviye düşürülerek düşük kaliteli olarak kabul edildi. Düşükler için ise kanıtlar dahil edilen çalışmalarin kalitesi için bir seviye ve şiddetli tutarsızlık için iki seviye düşürülerek çok düşük kaliteli olarak bildirildi.
Genel bütünlük ve delillerin uygulanabilirliği
Toplanmış RKÇ `ın analizi KOS uygulanan ve yüksek OHSS riski altında olan kadınlarda kabergolinin orta ve şiddetli OHSS riskini azalttığı gösterilmiştir. Kantitatif sentezin dahil edildiği yedi çalışmaya ek olarak, dahil edilmiş diğer çalışmada bizim meta- analizin sonuçları ile uyumlu olarak kabergolinin OHSS riskini azalttığı gösterilmiştir. Ek olarak, yayınlanmış diğer derlemeler de kabergolinin OHSS riskini azalttığını göstermiştir.
SONUÇ
KOS uygulanan kadınlarda yüksek OHSS riski altında olan kadınlara kabergolin verilmesi OHSS insidansını azaltır. Tahminler kesin olmasa da, kabergolinin klinik gebelik oranlarına ve toplanan oosit sayısına etkisinin klinik önemi yoktur. Günümüzde kabergolinin canlı
doğum, düşükler ve konjenital anomalilere etkisi bilinmemektedir. Gelecek çalışmaların bu yöne teşvik edilmesi gerekmektedir.
