OVARYAN HİPERSTİMULASYON SENDROMUNUN ÖNLENMESİNDE
KABERGOLİN: RANDOMİZE KONTROLLÜ ÇALIŞMALARIN DERLEMESİ VE META-ANALİZİ
CABERGOLİNE FOR THE PREVENTİON OF OVARİAN HYPERSTİMULATİON SYNDROME: SYSTEMATİC REVİEW AND META-ANALYSİS OF RANDOMİZED CONTROLLED TRİALS
YAZARLAR:
Valeria M. S. Leitao, M.D.,a Rafael M. Moroni, M.D.,a Ludimila M. D. Seko, M.D.,a Carolina O. Nastri, Ph.D.,a,b and Wellington P. Martins, Ph.D.a,b
a Department of Obstetrics and Gynecology, Medical School of Ribeirao Preto, University of Sao Paulo;
b Ultrasonography and Retraining Medical School of Ribeirao Preto, Ribeirao Preto, Brazil
ÖZET:
Amaç: Ovaryan hiperstimulasyon sendromunun önlenmesinde kabergolinin güvenilirliğinin ve etkinliğinin değerlendirilmesi
Dizayn: Randomize kontrollü çalışmaların (RCT) derlemesi ve meta-analizi
Hastalar: Yardımcı üreme teknikleri kapsamında kontrollü ovaryan hiperstimulasyon yapılan hastalar
Girişimler: Kabergolin Merkez: İnfertilite merkezleri
Primer sonuç ölçekleri: Orta-şiddetli OHSS, canlı doğum, klinik gebelik, toplanan oosit sayısı, düşük, konjenital anomaliler. Karşılaştırmalar Risk ratio (RR) ya da ortalama farklılıkları (MD) kullanılarak yapılmış ve güven aralığı %95 olarak kabul edilmiştir.
Sonuçlar: Uygun bulunan 8 RCT den 7’sinin verileri dahil edilmiştir. Kabergolin orta- şiddetli OHSS riskinde azalmaya neden olurken, elde edilen gebelik ve klinik gebelik oranları üzerine anlamlı olumsuz etkisi olmadığı gösterilmiştir. Kabergoline bağlı konjenital anomali bildirilmemiştir.
Tartışma: Kabergolin orta-şiddetli OHSS oranlarında azalmaya neden olmaktadır.
Kabergolinin elde edilen oosit sayısı ve klinik gebelik oranları üzerinde klinik olarak gösterilen negatif bir etkisi yok gibi gözükmektedir. Ancak eldeki veriler ile canlı doğum, düşük ve konjenital anomaliler üzerindeki etkisi hakkında sonuca varmak mümkün değildir.
GİRİŞ:
Bir yıl içinde gebeliğin elde edilememesi subfertilite olarak tanımlanmaktadır ve reprodüktif yaştaki kadınların yaklaşık %15’inde görülmektedir. Kontrollü ovaryan stimulasyon (KOS) hiç uygulanmadığında ya da düşük dozlarda uygulandığında, gebelik oranları %10 düzeylerindeyken, standart KOS protokolleri ile bu oran %33’lere ulaşmaktadır.
Ancak KOS ile birlikte hayati risk taşıyan Ovaryan hiperstimulasyon sendromu (OHSS) riski de ortaya çıkmaktadır.
Bugüne kadar OHSS riskinin azaltılmasına yönelik olarak siklus iptali, coasting, embryo kryopreservasyonu, albümin, FSH yerine düşük doz hCG kullanımı, kabergolin ve hCG yerine GnRH agonistleri ile ovulasyonun tetiklenmesi gibi pek çok farklı yöntem denenmiştir. GnRH agonistleri ile ovulasyon tetiklenmesi, en etkin yaklaşım gibi gözükse de implantasyon oranlarında düşüşe neden olması ve agonist sikluslarda kullanılamaması gibi olumsuz tarafları mevcuttur. Kabergolin ise, OHSS insidansını daha az oranda düşürmesine karşın, KOS sikluslarındaki tüm hastalarda kullanılabilmesi ve implantasyon oranlarında düşüşe neden olduğuna dair veri bulunmaması nedeniyle, iyi bir alternatif gibi gözükmektedir.
Kabergolinin OHSS üzerindeki olumlu etkisini, OHSS’nin primer tetikleyicisi olduğu düşünülen ve ovulasyon tetiklenmesi ile foliküllerden artan oranlarda salınan vasküler endotelial growth faktör (VEGF)’ü antagonize ederek gösterdiği öne sürülmektedir. Hayvan deneyleri, kabergolinin, ovaryan VEGF reseptörü-2(VEGFR-2)’de fosforilasyonu bloke ederek, reseptör düzeyinde inhibisyon yaptığını göstermiştir. Bu inhibisyon luteal anjiogenezi inhibe etmeksizin, VEGFR-2 ile artan vasküler geçirgenliği azaltmaktadır. Bu konuda yakın zamanda bir derleme yayınlanmış olmasına karşın, bu derleme yalnızca 2 çalışmayı içermektedir ve bu konuda yayınlanan yeni RCT’leri içermemektedir.
Bu derleme-metanalizde; kabergolinin, yardımcı üreme teknikleri(YÜT) kapsamında yapılan KOS sonrasında, OHSS için yüksek riskli olduğu düşünülen hasta grubunda kullanımının etkinliğini ve güvenilirliğinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
METODLAR:
Protokol kayıt no:(CRD42013004259)
Uygunluk kriterleri: Sadece gerçek randomize kontrollü çalışmalar (RCT) analize dahil edimiştir.
Katılımcılar: Çalışmaya dahil edilen RCT’ler YÜT için KOS’a alınan hastaları içermektedir.
Girişimler: Çalışmaya dahil edilen RCT’lerde kabergolin ya tek başına ya da diğer girişimler ile birlikte uygulanmış ve plasebo ya da diğer tedaviler ya da herhangi bir tedavi verilmemesi durumu ile karşılaştırma yapılmıştır.
Veritabanları: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature(CINAHL; www.ebscohost.com/cinahl/) Embase, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Cienciasda Saude (LILACS), Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), PsycINFO, ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov), CurrentControlled Trials (www.controlled-trials.com/isrctn/), WHO International Trials Registry Platform (www.who.int/trialsearch/Default.aspx), Open Grey (www.opengrey.eu).
Veri Taraması: Kabergolin veya ergolin veya dopamin agonist ve in vitro fertilizasyon veya in vitro fertilizasyon veya IVF ya da test-tüpü ya da intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu ya da ICSI ya da reproduct veya embryo transferi veya blastokist transferi ve trial veya random sözcükleri kullanılarak veritabanları taranmıştır.
Çalışmaların seçilmesi: Özet ve başlıklar iki farklı yazar tarafından değerlendirilmiş ve çalışmaya dahil edilmeleri uygun bulunanlar derlemeye alınmıştır. Aynı yazarlar gerektiğinde üçüncü bir yazar ile konsültasyon yapmışlar ve lüzum halinde datanın ayrıntılandırılabilmesi için ilgili yazarlar ile iletişime geçmişlerdir. Yazarlar dil, yayın tarihi ya da yayınlanma durumu gibi kriterler ile sınırlandırılmamışlardır.
Veri toplanması süreci: Çalışmaya dahil edilen yayınlarda aynı data kullanılarak birden fazla yayının yazılmış olması halinde, ana metin ve verilerin elde edilmesi amacıyla diğer yardımcı metinler kullanılmıştır. İki yazar yayınlardan veri çıkarımını yapmış ve üçüncü yazar tarafından veriler kontrol edilmiştir.
Veri özellikleri: Dahil edilen çalışmalarda her kadın için OHSS riski dikkate alınmış ve çalışmaların
Önyargı riski: Önyargı açısından risk, Cochrane Collaboration kriterleri baz alınarak değerlendirilmiştir. Çalışmalar önyargı riski açısından ‘düşük’, ‘yüksek’ ya da ‘net değil’
olarak değerlendirilmştir.
Özet ölçekleri: İkili değişkenler için risk ratio (RR) ya da Peto odds ratio(OR) kullanılırken, devamlı değişkenler için ortalama fark (Mean difference, MD) değerlendirilmiştir.
Sonuçların analizi: Metaanaliz için Review Manager 5.1 (The nOrdic Cochrane Center, The Cohcrane Collaboration,2011) kullanılmıştır. Dahil edilen çalışmalardaki girişimler;
1)kabergolin ile herhangi bir tedavi verilmemesi ya da plasebo 2) kabergolin+albümin ile tek başına albümin 3) kabergolin+hidroksietil strach (HES) ile HES, 4) kabergolin ile prednizolon
ve herhangi bir tedavi verilmemesi 5) kabergolin ile albümin ve 6)kabergolin ile coasting şeklinde sınıflandırılarak değerlendirilmeye alınmıştır.
Sonuçlar: Bu derlemeye uygunluk kriterlerini karşılayan 8 çalışma; meta-analiz aşamasına uygunluk kriterlerini karşılayan 7 çalışma dahil edilmiştir. Bunlar tek merkezli çalışmalardır.
Çalışmalardan biri hasta-kör iken diğer 7 çalışma açık dizayn edilmiştir. Çalışmaların 3’ü konferanslarda sunulan bildirilerden diğer 5 çalışma medikal dergilerde yayınlanmış çalışmalar arasından seçilmiştir. Yedi çalışmaya dahil edilen toplam hasta sayısı 858’dir.
Bunlardan 408’i kabergolin (tek başına ya da diğer bir medikasyon ile kombine olarak) kolunda iken, 450’sine ya herhangi başka bir tedavi verilmiş ya da herhangi bir girişimde bulunulmamıştır. Çalışmalara alınan hastalar OHSS açısından farklı kriterlere göre de olsa yüksek riskli hastalar arasından seçilmiştir. Çalışmalarda kullanılan kabergolin tedavi doz ve süreleri farklılık göstermektedir(0.25-0.5mg/gün,2-21gün). Dahil edilen çalışmalarda farklı OHSS tanımlamaları verilmiş ve 6’sında orta-şiddetli OHSS formları hakkında istatistiksel veri bildirilmiştir. Çalışmaların hiçbirinde konjenital anomali bildirilmemiştir. 5 çalışmada klinik gebelik oranları bildirilirken, yalnızca bir çalışmada canlı doğum oranları bildirilmiştir.
Sonuçların sentezi: Orta ve şiddetli OHSS açısından bakıldığında, kabergolinin OHSS görülme oranlarını anlamlı oranda düşürdüğü görülmektedir. Bir vakanın önlenmesi için tedavi verilmesi gereken hasta sayısı 6 ile 18 arasında değişmektedir. Canlı doğum sonuçları bir çalışmada bildirildiğinden, bu konuda anlamlı bir sonuca ulaşmak mümkün değildir.
Klinik gebelik oranları açısından yapılan değerlendirmede, kabergolinin klinik gebelik oranları üzerine olumlu ya da olumsuz bir etkisi olduğu gösterilememiştir. Elde edilen oosit sayısı üzerine olan etkisi değerlendirildiğinde, istatistiksel sonuç, etkisi olmadığı ya da olumlu etkisi olduğunu söylemek için yeterince anlamlı bulunmamıştır ancak coasting ile karşılaştırıldığında oosit sayısında artışa neden olduğu gösterilmiştir. Düşük oranları açısından bir sonuca varmak için elde yeterli veri yoktur.
TARTIŞMA:
Bu derlemede sekiz yayın analize dahil edilmiştir. Bu çalışmalardan ikisi kabergolin ile plasebo ya da herhangi bir tedavi verilmemesini, biri kabergolin+albümin ile tek başına albümini, biri kabergolin+HES ile HES’i, ikisi kabergolin ile albümini, biri kabergolin ile coastingi ve biri kabergolin ile prednizolonu ya da herhangi bir girişim yapılmamasını karşılaştırmıştır. Bunlardan 7’sinde, kabergolin ile orta-ciddi OHSS oranlarında azalma sağlandığı ortaya konmuştur. Klinik gebelik ve düşük açısından kabergolinin etkisini
değerlendirebilmek için yeterli veri bulunmamaktadır. Hiçbir çalışmada kabergolinin konjenital anomalilere neden olduğuna dair veri bildirilmemiştir.
Çalışmanın kısıtlılıkları: Metanalize dahil edilen tüm çalışmalarda önyargıya rastlama riski yüksek olarak saptanmıştır.
Verilerin niteliği: Orta, şiddetli ve orta-şiddetli OHSS için veriler ‘orta nitelikte’ olarak değerlendirilmiştir. Klinik gebelik ve elde edilen oosit açısında veriler ‘düşük nitelikte’ olarak tanımlanmıştır. Düşük açısından bakıldığında eldeki veriler ‘çok düşük nitelikli’ olarak sınıflanmıştır.
Kanıt düzeyinin uygulanabilirliği: Analize dahil edilen RCT’ler KOS yapılan ve OHSS açısından yüksek riskli olduğu bilinen hastalarda, kabergolin kullanımının orta-ciddi düzeydeki OHSS oranlarında azalmaya neden olduğunu göstermiştir. Ancak ciddi OHSS vakaları üzerindeki etki açısından bakıldığında; eldeki sonuçlar, ciddi düzeydeki OHSS’nin nadir görülen bir durum olduğu düşünülerek değerlendirilmelidir. Bu konuda yapılan diğer derlemeler de kabergolinin, OHSS riskinde azalma sağladığını desteklemekte ve bu meta- analiz ile benzer sonuçlar vermektedir.
SONUÇ:
Kabergolin OHSS açısından yüksek riskli kadınlarda kullanıldığında, OHSS insidansında azalma sağlamaktadır. Bu konudaki değerlendirmeler kesinliğe kavuşmamakla birlikte, kabergolinin klinik gebelik ve elde edilen oosit sayısı üzerinde anlamlı bir klinik etkisi yok gibi görünmektedir. Ancak halen kabergolinin canlı doğum, düşük, konjenital anomaliler üzerindeki etkisi net olarak bilinmemektedir.
