T. Oft. Gaz. 30,297-300,2000
Sistemik .Uygulama Sonras1 Itrakonazol'iin Intraokuler Penetrasyonu
AkifOzdamar (*), Cengiz Aras (*), Rengin Yzldmm (*), Murat Karar;orlu (*), Halil Bahr;ecioglu (* ), 0ehirbay Ozkan(*)
OZET
Ama«;: Triazol grubu bir antifungal olan itrakonazoltin sistemik uygulama sonras1 on ka- mara SIVIsma penetrasyonunu ara§tlrmak.
Gere«;-Yontem: Fakoemtilsifikasyon yontemi ile katarakt cerrahisi planlanan, ya§ ortala- masi 47.6±7.4 yil olan l6's1 erkek 8'1 kadm 24 hastaya ameliyattan 3 gtin once ba§lanmak tizere 100 mg itrakonazol gtinde 3 kez oral olarak verildi. Katarakt cerrahisi esnasmda on kamaradan alman humor akozde ve aym anda .alman serum orneginde high performance liquide chroma- tography (HPLC) yontemi ile (Hew let Packard Model 1100) itrakonazol dtizeyi saptand1.
Sonu«;lar: itrakonazol kalibrasyon egrisinin formtilti y=47.524X+2.963 olarak bulundu.
Oral itrakonazol uygulamasmdan sonra elde edilen ortalama humor akoz konsantrasyonu 0.67±0.70 )lg/ml ve ortalama serum konsantrasyonu 1.63±0.43 )lg/ml olarak bulundu.
Tarti§ma: itrakonazol humor akoze ges;en ortalama konsantrasyonu Aspergillus flavus ve Aspergillus fumigatus is;in gerekli minumum inhibitOr konsantrasyon (MIK) degerlerinin altm- da kalirken, Aspergillus spp. is;in gerekli MIK 90 degerinin tizerinde bulunmu§tur.
Anahtar Kelimeler: itrakonazol, Oktiler Penetrasyon, HPLC
SUMMARY
Ocular Penetration of Itraconazole Following Systemic Administration
Purpose: To study the ocular penetration of itraconazole, a triazol antifungal, following systemic administration.
Materials and Methods: 24 patients who were planned to undergo cataract surgery with phacoemulsification were included into the study. Mean age of 16 men and 8 women were 47.6±7.4 years. Patients received itraconazole orally 100 mg tid starting 3 days before the sur- gery. Serum and humor aqueous were obtained at the time of surgery. The level of itraconazole were measured with high performance liquide chromatography (HPLC).
Results: The formula of calibration curve for itraconazole was y=47.524X+2.963. Mean level of itraconazole was 0.67±0. 70 )lg/ml in humor aqueous and 1.63±0.43 )lg/ml in serum.
Conclusion: The level of itraconazole in humor aqueous was under the MIC 90 for the As- pergillus Flavus and Aspergillus Fumigatus and was over the minimum inhibitory concentration 90 (MIC 90) for Aspergillus spp.
Key Words: Itraconazole, Ocular Penetration, HPLC.
(*) Cerrahpa§a T1p Fakiiltesi Goz Hasta!Jklan Anabilim Da!J
Mecmuaya Geli§ Tarihi.· 17.12.1999 Duzeltmeden Geli§ Tarihi.· 30.12.1999 Kabul Tarihi: 12.01.2000
298 Akif Ozdamar, Cengiz Aras, Rengin Yrldmm, Murat Kara<;orlu, Halil Bah<;ecioglu, -5ehirbay Ozkan
GiRi~
itrakonazol, oral olarak kullamlan geni§ spektrumlu bir triazol antifungal ila~trr. Yemeklerden sonra almdr- gmda maksimum olarak absorbe edilir. Maksimum se- rum dtizeylerine ahmmmdan yakla§Ik 3 ile 4 saat sonra ula§Ihr ve yanlanma omrti 20 saattir. itrakonazol kara- cigerde metabolize olarak 30 dan fazla metabolite donti-
§tir. Bu metabolitlerden sadece hidroksiitrakonazol ak- tiftir. Her bir metabolit ana metabolitin %1 ile %5'inden daha azma tekabtil ettigi halde hidroksiitrakonazoltin se- rum dtizeyi itrakonazoltin serum dtizeyinin 2 ile 3 katma
~rkar. Fungal infeksiyonlann klinik tedavisinde gerekli total aktif dtizey (itrakonazol + hidroksiitrakonazol) 1mg/l'dir (1). Bireyler arasr absorbsiyon farkhhklann- dan dolayr §iddetli fungal infeksiyonlarda serum kon- santrasyonlanmn takibi gereklidir. itrakonazol analizin- de ~e§itli yontemler tarif edilmi§tir (2,3). <;ah§mamiZda oral uygulama sonrasr itrakonazol'tin on kamara srvrsma penetrasyonu ytiksek performansh SIVI kromatografi (HPLC) kullamlarak ara§tlnldr.
GERE<;veYONTEM
<;ah§mamrza ya§ ortalamas1 43.6±7.4 olan 24 hasta almd1. Hastalardan 16 sr erkek, 8'i kadm idi. Hastalann ttimti fakoemtilsifikasyon yontemi ile katarakt cenahisi planlanan ki§ilerden olu§makta idi. SGOT dtizeyi 100 U/ml tizerinde olan karaciger hastalan, kreatinin dtizeyi
%2.2 mg tizerinde olan bobrek hastalan, gebeler, cerra- hiden onceki hafta herhangi bir antifungal ila~ kullanmi§
olan hastalar ~ah§ma kapsam1 dr§mda tutuldu.
Hastalara cerrahi uygulamadan 3 gtin once ba§la- mak tizere 100 mg gtinde 3 kez itrakonazol oral olarak verildi. Hastalara peribulber anestezi sonrasr 3.2 mm saydam kornea ttineli, single hinge teknigi kullamlarak hazrrlandr. Korneal ttinelden on kameraya girilmeden once 27 G injektor ile limbustan on kamaraya girilerek 0.1 cc humor akoz aspire edildi. Alman humor akoz ornekleri I§Ik ge~irmeyen saklama kabma almarak 01-
~tim i§lemi yaprlmcaya kadar -70 C0'da saklandr. bn ka- mara SIVISI ahm1 ile e§zamanh olarak antektibital venden 5 cc kan ahnarak serumu aynld1 ve aym ko§ullarda sak- landr.
Analiz metodu: Kanda ve humor akozde itrakona- zol analizi ytiksek performansh SIVI kromatografi cihazr (HPLC, Hewlet Packard Model 1100) kullamlarak Com- pas ve arkada§lan tarafmdan tammlanan yonteme gore yaprld1 (3). Kromatografi i§lemi i~in ytiksek hrzh anali- tik kolon (Lichrospor lORPS, 250/4.6 mm ID) kullaml- dr. Mobil faz, pH'sr %30 asetik asit ile 6'ya ayarlanmi§
ve i~erisine %0.05 dietilamin eklenmi§ asetonitril-su ka- fl§Immdan olu§makta idi. Ekstraksiyon solventi olarak
heptane-isoamilalkol kullamldr. Aklm h1z1 1.0 ml/dk'ya ayarlanarak UV 262 nm dedektor ile Ol~tim yapildr. Ka- librasyon egrisi i~in 0.1-1.6 )J/ml doz arahgr se~ilerek
kalibrasyon denklemi olu§turuldu.
Humor akoz ornekleri oda rsmda ~oztildtikten sonra dakikada 20 kez olmak tizere 10 dakika stire ile yava§~a
~evrilerek tistte kalan klsrmdan 20 ).ll almarak direkt ola- rak kolona enjekte edildi.
SONU<;LAR
itrakonazol'tin kalibrasyon egrisini elde etmek i~in kullamlan en dti§tik (0.1 )Jg/ml) ve en ytiksek ( 1.6 )Jg/ml) konsantrasyona ait regresyon egrisi §ekil-1 de gosterilmi§tir. Lineer regresyon analizi sonucu 0.1 ile 1.6 )Jg/ml arahgmdaki itrakonazol konsantrasyonuna ait korrelasyon katsayrs1 0.999 olarak saptandr. Bu analiz sonucu elde edilen kalibrasyon egrisinin formtilti y=47.524X+2.963 olarak bulundu. Oral itrakonazol uy- gulamasmdan sonra elde edilen ortalama humor akoz konsantrasyonu 0.67±0.70 ).lg/ml ve ortalama serum konsantrasyonu 1.63±0.43 )Jg/ml olarak bulundu (§ekil- 2, 3).
TARTI~MA
Itrakonazol, histoplazmozis, blastomikozis, asper- gillozis ve onkomikozis tedavisinde etkinligi gosterilmi§
bir triazoldtir: itrakonazol, suda az ~oztintir, proteinlere ytiksek oranda baglamr ve yagdan zengin dokularda da- ha ytiksek dagrhm gosterir. intravenoz uygulama §ekli- nin bulunmamasr onemli bir dezavantaj te§kil eder. Bu drogla ilgili in vitro ve in vivo ~ok sayrda ~ah§ma yaprl- mi§ olmasma kar§m, insan goztinde oktiler penetrasyonu ara§tmlmami§tir. Savani ve ark. yaptrklan ~ah§mada,
oral uygulama sonasr normal tav§an gozlerinde on ka- mara ve vitreusta bioassay yontemi ile ol~tilebilir kon-
!jekill. itrakonazol kalibrasyon egrisi
Area 80.00
"""
60.00
40.00
20.00 L>.
0.00 +---,--,----.----r---r---,---,----,
0.00 0.40 0.80 1.20 1.60
Cone. (~glml)
Sistemik Uygulama Sonras1 itrakonazol'i.in intraokuler Penetrasyonu 299
fjekil2. Humor akoz ornek!erinden birine ait kromatogram.
DAD1 B, Slg:262,16Ref:360,100(1TAIITASLH06.D) m
mAU ~
2.5
1.5
o.5L----~~.,..---
2.2 2.4 2.6 2.8 min
fjekil3. itrakonazol'un ortalama serum ve humor akoz konsantrasyonlan
1.8
1.6
1.4
1.2 E C':l
...
OJ) 0 .....:.:: 0.8
~ 0.6
0.4
0.2
0
Serum Konsantrasyonu
santrasyonda itrakonazol bulamaml§lardlr (6). inflamas- yon varhgmda ise aym yontemle on kamarada 0.92 pg/ml, vitreousta 0.22 pg/ml olarak bulmu§lard1r (4).
Bizim <_;:ah§mam1zda oral itrakonazol uygulamas1 sonras1 on kamara konsantrasyonu 0.67±0.70 pg/ml olarak bu- lundu.
itrakonazoli.in oftalmolojide muhtemel kullamm alan1anmn ba§mda aspergillus ve candida'ya bagh en- doftalmiler ge1mektedir. Aspergillus endofta1mileri en- dojen yada eksojen o1abilir. Endojen aspergillus endof- talmileri madde bag1mhhg1 olanlarda (5,6), periodontitis (7), karaciger transp1antasyonu sonras1 (8) ve kortikote- rapi uygulananlarda (9) gortilebi1mektedir. Bu organiz- ma katarakt cerrahisi sonras1 da endoftalmi nedeni ola-
Humor Akoz Konsantrasyonu
bilmektedir (10). Bizim <_;:ah§mam1Zda inflamasyon bu- lunmayan insan gozlerinde itrakonazoltin humor akoze ge<_;:en ortalama konsantrasyonu Aspergillus flavus (MIK 90, 1 pg/ml) ve Aspergillus fumigatus (MIK 90 = 1 pg/ml) i<_;:in gerekli minumum inhibitOr konsantrasyon degerlerinin altmda kahrken, Aspergillus spp. (MIK 90, 0.5 pg/ml) i<_;:in gerekli MIK 90 degerinin tizerinde bu- lunmu§tur (11).
KAYNAKLAR
I. Van Cutsem J: The in-vitro antifungal spectrum of itraco- nazole. Mycoses 1989; 32(Suppl):7-13.
2. Woestenborghs R, Lorreyne W, Heykants: Determination of itraconazole in plasma and animal tissues by high-per-
300 Akif Ozdamar, Cengiz Aras, Rengin Y1ldmm, Murat Kara<;:orlu, Halil Bah<;:ecioglu, ~ehirbay Ozkan
formance liquid chromatography. J Chromatogr 1987;
413: 332-337.
3. Compas D, Touw DJ, de Gode PNFC: Rapid method for the analysis of itraconazole in serum by high performance liqude chromatography. Journal of Chromatography 1996; 687: 453-456.
4. Savani DV, Perfect JR, Cobo LM, Durack DT: Penetrati- on of new azole compounds into the eye and efficacy in experimental Candida endophthalmitis. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31:6-10.
5. Boldrey EE: Bilateral endogenous Aspergillus endoph- thalmitis Retina 1981; I: 171-4.
6. Michelson JB, Freedman SD, Boyden DG: Aspergillus endophthalmitis in a drug abuser. Ann Ophthalmol 1982;
14: 1051-4.
7. Matsuo T, Nakagawa H, Matsuo N: Endogenous Asper-
gillus endophthalmitis associated with periodontitis. Opt- halmologica 1995; 209: 109-11.
8. Hunt KE, Glasgow BJ: Aspergillus endophthalmitis: an unrecognized endemic disease in orthotopic liver trans- plantation. Ophthalmology 1996; 103: 757-67.
9. Conesa D, Rello J, Valles J, eta!: Invasive aspergillosis: a life-threatening complication of short-term steroid treat- ment. Ann Pharmacother 1995; 29: 1235-7.
10. Tabbara·KF:, AI Jabarti A: Hospital construction-associa- ted outbreak of ocular aspergillosis after cataract surgery.
Ophthalmology 1998; 105: 522-26.
11. Marco F, Pfaller MA, Messer SA Jones RN: Antifungal activity of a new triazole, variconazole (UK-109,496), compared with three other antifungal agents tested against clinical isolates of filamentous fungi. Med Mycol 1998;
36: 433-36.
