EPSTEIN BARR VİRÜSÜ
(Enfeksiyöz Mononükleoz)
• Epstein-Barr virusu (EBV), Herpetoviridia ailesinden, çift zincirli bir DNA virusudur. Ait olduğu Herpetoviridia ailesinin diğer üyeleri gibi litik, persistan, latent ve transformasyona neden olabilen infeksiyonlara yol açar. EBV, Enfeksiyöz Mononükleoz (EM) Sendromunun etkeni olmakla birlikte, Burkitt lenfoma ve Nazofarenks Karsinomu başta olmak üzere pek çok malignitenin de etiyolojisinden sorumlu tutulmaktadır. Latent virüsün reaktivasyonu ile Burkitt lenfoması gibi tablolar ortaya çıkar.
• Eppstein-Barr virüs (EBV) ile genellikle çocukluk çağında karşılaşılır ve toplumda enfekte olan bireylerin %90’ı virüsü zaman zaman üst solunum yolu sekresyonları ile başkalarına bulaştırır. EBV, infeksiyöz mononükleoz (IM) klinik tablosuna neden olur. Değişik coğrafi bölgelerde nazofaringeal karsinoma, Burkitt lenfoması, Hodgkin hastalığı ve diğer lenfomalarda da etiyolojik rolü vardır. Bu malignitelerde, genetik ve çevresel faktörlerin kanser gelişiminde yardımcı rolü olduğu gösterilmiştir
• EBV, bir B hücre neoplazisi olan Afrika Burkitt lenfomasından alınan biyopsi örneklerinin elektron mikroskobik incelemesinde karakteristik herpes virionlarının görülmesi sonucu keşfedilmiştir.
• Virürüsün enfeksiyoz mononükleoz ile ilişkisi ise, tesadüfen enfeksiyoz mononükleozdan iyileşen bir laboratuvar teknisyeninden alınan serum örneğinin, afrika Burkitt lenfoması hücrelerini tanıyan antikorları içerdiğinin farkedilmesi sonucu gösterilmiştir.
• EBV, heterofil antikor pozitif enfeksiyöz mononükleoza neden olur ve hücre kültürlerinde B hücrelerinin çoğalmasını uyararak onları ölümsüzleştirir. EBV’ nin Burkitt lenfoma, Hodgkin hastalığı ve nazofarengal karsinoma ile nedensel ilişkisi vardır.
• EBV için primer reseptör, insan ve yeni dünya maymunlarının B hücreleri yüzeyinde eksprese edilir. Ayrıca orofarenks ve nazofarenksin bazı epitelyal hücrelerinde de bulunur. EBV enfeksiyonunun üç potansiyel sonucu vardır; 1. Ebv, replikasyonunu destekleyen B hücreleri veya epitel hücrelerde çoğalabilir.
2. EBV yetkin T hücrelerinin varlığında, bellek B hücrelerinde latent enfeksiyon oluşturabilir.
• EBV tükrük ile bulaşır önce epitelyal hücreleri sonra tonsillerde dinlenme halindeki B hücrelerini enfekte eder.
• EBV, insan B hücrelerine adapte olmuştur. Yaşam boyu süren
enfeksiyon oluşturmak ve yayılımını sürdürmek için B hücre gelişiminin farklı evrelerini kullanır. EBV’nin hastalıkları ya aşırı bir immün yanıt (enfeksiyöz mononükleoz) ya da etkin bir immün kontrolün eksikliği (lenfopoliferatif hastalık) sonucu oluşur.
• Enfeksiyöz mononükleoz EBV ile enfekte B hücreleri koruyucu T hücreleri arasındaki bir iç savaş olarak nitelendirilebilir. Klasik lenfositoz (mononükleer hücrelerde artış), lenfoid organların (lenf nodları, dalak, karaciğer) şişmesi ve enfeksiyöz mononükleoz ile ilişkili halsizlik, T hücrelerinin aktivasyonu ve çoğalmasından kaynaklanır. T hücre yanıtını uyarmak için büyük miktarda enerji gereklidir. Bu da yorgunluğa yol açar.
• EM’ deki boğaz ağrısı da tonsiller ve boğazda EBV ile enfekte epitel ve B hücrelerine karşı oluşan yanıttır. Çocuklarda EBV enfeksiyonuna karşı immün yanıt aktivitesi az olduğundan hastalık çok daha hafif seyreder.
• EBV tükrük ile bulaşır. EBV ile enfekte kişilerin %90’ ından fazlasında tamamen asemptomatik olsalar bile virüs yaşam boyunca aralıklı olarak salınmaktadır. Çocuklar virüsü erken yaşta tükürük ile kontamine bardak, oyuncak gibi nesnelerle alırlar. Çocuklarda hastalık genellikle belirtisizdir. Adelosanlarda ve genç erişkinlerde genellikle öpücükle bulaş olur bu nedenle öpücük hastalığı da denir. Hastalık farklı şiddetlerde olabilir.
• Epstein-Barr Virüsünün (EBV) etken olduğu, en fazla çocuklarda ve genç erişkinlerde görülen; ateş, lenf bezi büyümesi, boğaz ağrısı veya anjin ile seyreden bir hastalıktır. Monositer Anjin, Glandüler Ateş gibi isimleri de vardır.
• enfeksiyöz mononükleoz insandan insana tükürük salgısıyla, en çok öpüşme gibi yakın temasla bulaşır. Hastalığın aktif döneminde bulaştırma olasılığı yüksektir. Ayrıca kan ve kan ürünlerinin verilmesi ile de başkalarına bulaşabilir.
• Yutakta kızarıklık ve şişlik yanında, boğazda bademciklerde gri-beyaz tabakalı iltihap, hastaların hemen hemen yarısında görülür. Ateş, boğaz ağrısı ve anjin 7-10 gün kadar sürer. Hastaların bir kısmında yumuşak ve sert damak birleşim yerinde 1-2 mm çapında sayıları 5-20 arasında değişen kızarıklıklar vardır.
• Öpücük hastalığında en önemli bulgu boyunda iki tarafta lenf bezlerindeki aşırı büyümedir. En fazla boyunda görülmekle birlikte çene altında, koltuk altı, kasık, göğüs ve karın içinde de lenf bezleri büyüyebilir. Tek veya birden fazla, sert, dokunmakla ağrılı, birbirine yapışık olmayan 2-3 cm. boyutunda lenf bezi büyüklükleri şeklindedir. Lenf bezlerinin küçülerek kaybolmaları birkaç hafta sürebilir.
• Hastaların akciğer ve kalp muayene bulguları normaldir; yarısında dalakta, on kişiden birinde karaciğerde büyüme bulunur. Daha az olasılıkla sarılık da olabilir. Sarılık veya karaciğer büyüklüğü olsun ya da olmasın, hemen hemen tüm hastalarda karaciğer testleri birkaç hafta süreyle yükselmiş olarak bulunur.
• Hastaların bir kısmında gövdede kol ve bacaklarda kırmızı döküntüler olabilir. Ampisilin içeren antibiyotik verilirse, yaygın cilt döküntüsü olmakta ve ilacı kesince geçmektedir.
• EM tüm dünyada yaygındır. Afrika’nın sıtma kuşağında görülen Afrika Burkitt lenfoması ile nedensel ilişkisi vardır.
• EM’nin klasik semptom üçlüsü; lenfadenopati (şiş bezler), splenomegali ( büyük dalak), ve eksüdatif farenjit olup bunlara yüksek ateş, halsizlik ve sıklıkla hepatosplenomegali (dalak ve karaciğerde büyüme) eşlik eder. Hastaların en sık şikayeti yorgunluktur. Hastalık sağlıklı kişilerde nadiren ölümcüldür ancak ciddi komplikasyonları olabilir (nörolojik bozukluklar vs.)
• EBV hastalığı için etkili bir tedavi veya aşı bulunmamaktadır. Virüsün doğada yaygın olarak bulunması ve asemptomatik olarak salınma potansiyeli enfeksiyonun kontrolünü zorlaştırır. Enfeksiyon yaşam boyu bağışıklık sağlar. EM’ yi önlemenin en etkin yolu hastalık çocuklarda daha hafif seyrettiğinden, virüsle küçük yaşta karşılaşmaktadır.
Tanı
1. Semptomlar; hafif baş ağrısı, yorgunluk, ateş, üçlü bulgu 2. Tam kan sayımı: Hiperplazi, atipik lenfositler
3. Heterofil antikorlar (Paul-Bunnel testi) 4. EBV antijenlerine özgül antikorlar
• Heterofil antikorların negatif olduğu veya atipik olgularda tanı; spesifik testlerle konur. Viral Kapsid Antijen (VCA), Early Antijen (EA) ve Epsptein-Barr Nükleer Antijen (EBNA)’e karşı oluşan antikorlar indirekt immunfloresans (IFA) veya daha duyarlı bir yöntem olan ELISA ile saptanabilir
• Enfeksiyöz mononükleoz düşünülen bir hastada ilk yapılması gereken laboratuvar incelemeleri kanda akyuvarların sayısı ve tiplerinin belirlenmesidir. Hastalığın erken döneminde akyuvarlar normal olabilirken, ikinci-üçüncü haftalarda artmaktadır.
• Akyuvarların bir kısmı atipik lenfosit denen hücrelere dönüşür. Bunlar daha büyük, çekirdekleri parçalı veya çentikli hücrelerdir. Atipik lenfositler enfeksiyöz mononükleoz yanında, kızamıkçık, kabakulak, gibi diğer diğer bazı virüs hastalıklarında da görülebilir, ancak bu hastalıklarda ancak sayıları çok daha azdır.
• Enfeksiyöz mononükleoz tanısında gereken hastalarda Paul- Bunnel testi, Monotest, antikorların tespiti ve karaciğer fonksiyon testleri yapılabilir.
Tedavi
• Enfeksiyöz mononükleozlu hastaların çoğu 2-3 haftada iyileşir.
• Tedavi büyük ölçüde destekleyici tedavidir. Hastalığın aktif döneminde yatak istirahati gereklidir. Aspirin ve benzeri ilaçlar ateş ve boğaz ağrısı için verilir. İleri solunum yolu tıkanıklığı, pıhtılaşma bozukluğu, kansızlık gibi bazı ağır komplikasyonlarda kortizon önerilmektedir.
• Virüslere etkili ilaçlarla tedavi bazı olgularda denenmiştir. Ancak iyileşmeye çok az etkisi olduğu gözlenmiştir
Pasif immünizasyon
• Bazı virüs hastalıklarında duyarlı ve riskli kişilerin hızlı ancak kısa süreli ve geçici olarak korunması için uygulanır.
• Pasif bağışıklama aktif bağışıklık oluşturacak kadar zaman
bulunamadığı durumlarda hastaya immünoreaktif serumlar
(hiperimmün serum) verilir.
• Özgül olmayan standart immünglobulinler: Standart gamaglobulinler, polivalan immünoglobulinlerdir ve en az 1000 donörün plazma karışımından elde edilir. Çeşitli antijenlerle önceden karşılaşmış kişilerde oluşmuş antikorların toplanması ile elde edilen karışımdır. IgG ve diğer immünglobulinleri içerir. Hepatit A ve Kızamık enfeksiyonlarında kullanılır.
• Özgül Hiperimmün insan immünoglobulinleri: Belirli bir virusa karşı yüksek konsantrasyonda özgül immünoglobilinleri içerir. Spesifik gamaglobulinler doğal hastalık geçirmekle ya da gönüllü kişilerin aşılanması ile bağışık kılınmış bireylerin plazmalarından elde edilir. (Hepatit B, kuduz, varicella-zoster)
Kullanım alanları
• Özgül olmayan Standart immünglobulinler; Kızamık etkeniyle temastan
sonraki 5 gün içerisinde aşılanmamış çocukların korunması için
• Hastalığa yakalanma tehlikesi olan gebelerde (su çiçeği ve kızamıktan korumak için)
• Hasta ile temastan sonra kabakulaktan korunmak için
• İnfeksiyöz hepatitte kuluçka dönemi sonrası hastalıktan korunma ve tedavide.
Özgül Hiperimmün insan immünoglobulinlerin kullanımı
• Kuduz bir hayvanın ısırmasından sonra kuduz immünglobulinlerin dozunun yarısı yara çevresine, yarısı da kas içine yapılır.
• VZV korunmada immünsüpresif hastalarda sistemik enfeksiyonlaradan korunmak için
• Hepatit B immünglobulini kontamine kan ile temastan sonra 7 gün içinde uygulanır ve 3-4 gün sonra tekararlanırsa korunma sağlanır.
• Aktif immünizasyon (bağışıklama): Viral etkene maruziyet (doğal
immünizasyon) veya aşı içindeki virüs antijenleri ile karşılaşma sonucu immün yanıtın uyarımı ile gerçekleşir.
• Virülan etken ile tekrar karşılaşıldığında daha hızlı ve daha etkin sekonder immün yanıt oluşur.
• Aşı: Aktif immünizasyonla immün sistem cevabını düzenlemek amacıyla verilen, canlıyı enfeksiyon hastalıklarından koruyan, saflaştırılmış patojen mikroorganizma veya ürünleridir.
• Aşı uygulanan kişi enfeksiyon etkenine karşı yapay aktif bağışıklık kazanmış olur. • Aşı antijeniktir ancak patojenik değildir. Aşılama da esas amaç hastalıkları
Primer bağışık yanıt üç dönemden oluşur;
• Latent dönem: Bu dönem aşının verilmesi ile serumda antikorların belirmesine kadar geçen süredir. Bu süre aşı uygulanan bireyin bağışıklık sistemine, kullanılan antijenin yapısına ve dozuna bağlı olarak değişir. (24 saat-2 hafta)
• Çoğalma dönemi: Serumdaki antikorların en üst düzeye ulaşma dönemi (4gün-4 hafta)
• Azalma dönemi: En üst düzeye ulaşan antikorlar önce hızlı bir şekilde, sonra yavaş yavaş azalmaya başlar.
Aşı türleri
• Canlı aşılar • İnaktif aşılar
Canlı- attenüe aşılar
• Canlı aşılar, hastalık oluşturma yeteneği azaltılmış (virülansı zayıflatılmış) virüslerden hazırlanır. Inaktif aşılamadan daha etkili ve uzun süreli immün yanıt oluştururlar.
• Attenüe suşlar patojenitelerini kaybetmiş ancak immün sistemi uyaran antijenik özelliklerini kaybetmemiiş mutantlardır.
• Canlı aşı ile immünizasyon doğal enfeksiyona benzer, immün yanıt süreci, önce doğal savunma ile başlar sonuçta hümoral, hücresel ve bellek yanıt kazanılmış olur.
Canlı aşılar ile ilgili sorunlar;
• Aşı virüsü immünsüpresif kişiler ve gebeler için tehlikelidir. • Aşı virüsü mutasyonla virülan forma dönüşebilir.
• Saklanmaları zor, soğuk zincire ihtiyaç var.
• Doğal enfeksiyonlarda olduğu gibi komplikasyon riski bulunmaktadır. • Bazen antijenik özelliklerini kaybederek bağışıklık oluşturamamaları
Canlı virüs aşıları;
Çiçek, Çocuk felci (Sabin), Kızamık, Kızamıkçık, Kabakulak, Varicella-Zoster, Sarı humma
• İlk aşı olan çiçek aşısı Edward Jenner tarafından geliştirilmiştir. Jenner’in çiçek virüsü le ortak antijenik determinantlar içeren ve başka bir türde virülan olan inek çiçeği (vaccinia) virüsünün insanlarda hafif enfeksiyona yol açtığını buna karşın çiçek hastalarına koruyucu immünite oluşturduğunu fark etmesi ile ortaya çıkmıştır.
• Günümüzde de rotavirüslerine karşı korunmada kullanılan aşının temeli insan ve sığır rotavirüsleri arasında bir genetik karışımın oluşturulması temeline dayanır.
İnaktif aşılar
• Virion bütünlüğü korunurken virüsün replikatif özelliğinin yok edilmesi esasına dayanarak hazırlanır. İnaktivasyon için ısı ya da kimyasal maddeler ( formalin, betapropiolakton ) kullanılır. Tüm virüs partikülünü içerebildiği gibi virüsün alt ünitelerinden de ( influenza) hazırlanabilir.
• İnaktif aşıların oluşturduğu immünite daha kısa sürelidir ve yeterli yanırın alınabilmasi için birden fazla doz uygulamasına (rapel ) gerek vardır.
• Dezavantajları;
• Lokal/mukozal immün yanıt oluşturamaması • Rapel gereksinimi
• Antijen miktarının yüksek olmasına bağlı olarak alırı duyarlılık reaksiyonlarının gelişme riski
Özellik Canlı virüs aşıları İnaktif virüs aşıları
İçerdiği antijen dozu Düşük Yüksek
Uygulanması gereken rapel dozu 1 veya 2 En az 2
Adjuvana gereksinim Yok Var
Oluşturduğu İmmünite süresi uzun Kısa
Oluşturduğu immün yanıt tipi IgA, IgG, hücresel yanıt Sadece IgG
Stabilite Düşük Yüksek
İmmün sistemi baskılanmış
kişilerde ve hamilelerde kullanım Kontrendike Endike
Rekombinant aşılar
• Rekombinant DNA teknolojisi ile hazırlanan aşılardır. Bu maçla virüsün genomu ektrakte edilir ve immün yanıtı oluşturması istenen viral proteinleri kodlayan gen bölgeleri viral genomdan kesilerek çıkarılır ve çoğaltılır. U gen bölgeleri plazmidler içine klonlanır ve prokaryotik, ökaryotik hücrelerde ekspresyonu yapılır. Bu şeklide bol miktarda üretilen gen ürünü saflaştırılarak aşı olarak kullanılır.
Aşı bileşenleri
• Antijen: virüs veya yapısal elemanları, proteinler vs. Aktif immünite
oluşturur.
• Süspansiyon sıvıları: su, SF, proteinler
• Prezervatif, stabilizatörler: thimerosal, albumin, glisin, antibiyotik, fenol.
Başka bakterilerin üremesini önleyen veya antijeni stabilize eden kimyasal maddelerdir.
İdeal bir aşıda bulunması gerekenler
• Etkinlik: Gelişen immün yanıt hastalığa karşı korumalıdır. • Hayat boyu korumalı rapellere gereksinim olmamalı.
• kolay, ağrısız ve bir defada uygulanabilmeli
• Güvenilir olmalı: Aşıdan sonra erken veya geç yan etkileri olmamalı • Erişilebilir, Ucuz olmalı
Aşı uygulama yolları
• Intravenöz
• Intramusküler (Kas içi) • Oral
• İntradermal
Aşılamada Genel Kurallar
• Steril tek kullanımlık enjektörler kullanılmalı • Doğru yoldan uygulanmalı
• Soğuk zincire uyulmalı
• Kontamine olduğundan kuşkulanılan veya uygun saklama koşullarında saklanmamış aşılar kesinlikle uygulanmamalı.
• Özellikle canlı aşılar-soğuk zincir uygulanmalı, ışığa duyarlıdırlar • Liyofilize aşılar sulandırımdan sonra hemen uygulanmalı.
Aşıların Yan Etkileri
• Lokal tepkimeler: İnfeksiyon terinde kızartı, şişlik ve ağrı, bazen de lokal lenf bezlerinde şişlik
görülebilir. Aşılamadan sonra 1-2 gün içerisinde kaybolur.
• Genel sistemik tepkimeler: Orta derecede ateş yükselmesi, kırıklık, bulantı, kusma. 1-2 gün sonra
geçer.
• Sitemik anaflaksi: Aşının bazı komponentlerine karşı alerjik olan bireylerde görülür. Aşı da
kullanılan yumurta proteinleri, at serumundan hazırlanan aşılarda at proteinlerine karşı alerjik reaksiyonlar sistemik anaflaksiye neden olabilir.
• Organ tepkimeleri: Özellikle tifo-paratifo A-paratifo B (TAB) aşısından sonra bazı bireylerde böbrek
