İLAÇLARIN ETKİLERİ
Prof.Dr. Oğuzhan YAVUZ
İlaçların Etkileri
İlaçların etki şekilleri
Doz-yoğunluk-etki ilişkisi
İlaçlar arasındaki etkileşme
İlaçların etkisini değiştiren faktörler
İlaçların istenmeyen etkileri
İLAÇLARIN ETKİ ŞEKİLLERİ
İlaçların etki şekilleri
Doğru ilaç kullanımı için, ilacın vücutta nasıl etki ettiğini bilmek şart
İlaçlar canlı yapıda kendilerine özel
noktaları (hedef noktalar) etkileyerek etki oluştururlar
Hedef nokta: İlaçların vücutta etkileşme gösterdikleri hücre yapısı ya da yapıları
İlaçların hedef noktaları (veya reseptörleri)
Bir enzim ya da enzimin bir parçası
Antimetabolit
Reseptörlerin işgal edilmesi (hormon- reseptör, NM-reseptör)
İyon kanalları
Taşıt proteinleri
Reseptörler
Hücrelerde özel bir büyük
molekülün bir kısmını oluşturan ve ilaç, zehir ya da vücutta
şekillenen maddeleri seçici bir şekilde yüksek ilgiyle bağlayan ve böylece etkinin başlamasına aracılık eden yapılara reseptör denir
Reseptörü taşıyan büyük moleküle de reseptör molekülü adı verilir
Reseptörler
Reseptörler etkiye aracılık eden moleküllerin (gruplar) yanında;
Enzimler (AkE)
Taşıt proteinleri (Na,K,ATPaz)
DNA yazımı
Yapısal proteinler (tubulin)
Reseptörler
Reseptörler, ilaç moleküllerini tanıyan ve onlarla geçici olarak birleşmeleri sırasında oluşan kimyasal enerjiyi, biyolojik özellikte bir iş yapan efektör yapılara (spesifik
enzimler, iyon kanalları vb) biyolojik uyarı şeklinde aktaran yerlerdir
Yani kimyasal bir uyarıyı biyolojik uyarıya çeviren bir çeşit enerji
dönüştürücüleridir
Reseptörler
Bir ilaca veya metabolitine özgü reseptörü o ilacın
benzeri olan başka maddeler de etkileyebilir
Kimyasal enerji biyolojik enerjiye dönüşürken her basamakta etkinin şiddeti artar
İlaç reseptör etkileşmesi
enzim-substrat etkileşmesine benzer
Hücrede reseptör yerleri
Sitoplazma zarının dış yüzü
(katekolaminler, peptidler, peptid hormonlar)
Sitoplazma içi (steroid hormonlar, Vit D)
Çekirdek (Tiroksin)
Sessiz reseptör
Dokularda ilaçlar ile etkileşen ama cevap oluşturamayan bağlantı noktaları
Plazma proteinleri, doku ve hücre zarı proteinleri bunlardan bazıları
Reseptör aracılığıyla etki oluşması
Üç boyutlu birleşim yeterli değil, aynı zamanda karşı karşıya gelen yük
dağılımının zıt olması gerek
Reseptöre uyan ilaç molekülünün etkiye yola açacak reseptör sonrası olaylar
zincirini başlatabilmesi lazım
Agonist-Antagonist
Reseptöre bağlanan ve onu etkinleştiren madde agonist, etkinleştiremeyen madde ise antagonist olarak adlandırılır
Reseptör sayısında değişmeler
Reseptör sayısı bazen artar, bazen azalır
Agonistlerle uzun süreli tedavi reseptör sayısında azalmaya
Antagonistlerle uzun süreli tedavi artmaya neden olur
İlaç-reseptör etkileşmesinde bağlar
Van der Waals bağı
Hidrojen bağı
İyonik bağ
İyon-dipol bağ
Kovalent
Van der Waals bağı
Farklı iki molekülde bulunan atomlar yakınlaştığında elektron dağılımları geçici olarak bozulur
Atomun bir ucu diğerine göre daha negatif ya da pozitif olur (dipol-çift kutuplu)
Dipoller arasındaki bağdır
Kırmak için 0.2-3 Kkal/mol enerji (Zayıf)
Hidrojen bağı
Hidrojen atomu ile elektro-negatif bir grup arasında oluşan bağ
Hidrojen atomu aralarında bulunduğu atomlardan birer elektron alır böylece hidrojen (proton) iki
atom arasında ortaklaşa kullanılır
Kırmak için 1.5-7.5 Kkal/mol enerji lazım (Güçlü)
İyonik bağ
Zıt elektrik yüklü iki molekül grubu arasında elektrostatik çekim sonucu oluşan bağdır
Kırmak için 5 Kkal/mol enerji lazım (Güçlü)
Kovalent bağ
Organik madde moleküllerinde bulunan oksijen, karbon, hidrojen, azot gibi atomlar arasında elektron çiftleriyle oluşan kuvvetli bir bağdır
Bağlantı dönüşümsüzdür
Kırmak için 2-200 Kkal/mol enerji lazım
Enzimler
Çok sayıda ilaç enzimlerin etkinliğini
engelleyerek, seyrek olarak da arttırarak etkilerini gösterirler
İnsülin, peptid hormon gibi bazı maddelerin etkinliklerine hücre
zarlarındaki protein kinazlar aracılık ederler
Bunlar reseptör olarak iş gören enzimler olarak kabul edilir
Taşıma sistemleri (taşıt proteinler)
Bir çok maddenin biyolojik zarlardan geçişi taşıt proteinleri sayesinde olur
İlaçların birçoğu da bu yerlere müdahale ederek etkisini gösterir
İyon kanalları
Hücre zarlarında çeşitli anyon ve katyonların
geçmesine aracılık eden sodyum, kalsiyum,
potasyum, klor kanalları gibi iyon kanalları vardır
Bu kanallardan bazıları doğrudan reseptörlerle bağlantı kurarken,
bazılarına G proteinleri aracılık eder
İlaç-reseptör etkileşmesine ilişkin teoriler
Reseptör işgali teorisi
Değişik reseptör işgali teorisi
Biyolojik uyarı teorisi (Stephenson teorisi)
Hız teorisi (Paton’un hız teorisi)
Allosterik etkileşme teorisi
İki durum kalıbı
Hareketli reseptör teorisi
Reseptör işgali teorisi
İlacın etki şiddeti işgal edilen reseptörlerin oranıyla aynı yönde ilişkilidir
Dokudaki reseptörlerin tamamı ilaç
molekülleriyle kapatıldığında doruk etki oluşurken, yarısı kapatıldığında doruk etkinin yarısı oluşur
Değişik reseptör işgali teorisi
Bazı ilaçlar bütün reseptörleri işgal ettiği halde doruk etki diğer ilaçlardan az
meydana gelir
Bu teoriye göre etkinliğin ölçüsü intrinsik etkinliktir (alfa değeri)
İntrinsik etkinliği yüksek ilaç belli şiddetteki etkiyi, intrinsik etkinliği düşük olan diğer bir ilaca göre daha az sayıdaki reseptörü işgal ederek oluşturabilir
Biyolojik uyarı teorisi (Stephenson teorisi)
Bazı ilaçlar dokularda bulunan özel reseptörlerin tamamını etkilemeksizin de doruk etki
oluşturabilirler
Etkinin şiddeti biyolojik uyarı ile orantılıdır
Biyolojik uyarı gücü, intrinsik etkinliğin bir ölçüsü olan efikasite değeri ile işgal ettiği reseptör
miktarı esas alınarak hesaplanır
Hız teorisi (Paton’un hız teorisi)
İlacın etkisinin oluşmasında, reseptörlerin işgali değil ilaç moleküllerinin onlara vurup ayrılmaları rol oynar
İlacın etki şiddeti ilaç moleküllerinin reseptöre vurup ayrılma hızına bağlıdır
Allosterik etkileşme teorisi
Antagonist, agonistin reseptöre bağlandığı yerin yakınına bağlanır ve oradaki durumu bozarak agoniste ilgisini azaltır
Böylece agonist reseptöre bağlanamaz
İki durum kalıbı
Bu teoride reseptörlerin
birbirinden iki farklı durumda bulunduğu kabul edilir
Birisi agonist (etkin) durum,
diğeri antagonist (etkin olmayan) durum
Antagonist ve agonistler farklı noktalara bağlanırlar ve ortamda agonist varsa etki oluşur,
antagonist varsa reseptör etkisiz halde tutulur
İlaçların yapı benzerliği gerekmez
Hareketli reseptör teorisi
Reseptör yapı sabit değil hareketlidir
Aynı yerdeki bazı enzim, iyon kanalı, taşıma sistemi gibi yapılara kısa süre kenetlenerek onları etkin hale getirebilir
Burada reseptör, düzenleyici alt birim (G proteini) ve enzim veya iyon kanalından oluşan üçlü sistem söz konusudur
Agonist tarafından uyarılma çoğu zaman bu yapılarda etkinleşme, bazen de etkinlik azalmasına neden olur
Agonist madde özellikleri
Reseptöre bağlanan ve onu etkinleştiren madde
İlaç molekülünün reseptöre bağlanma yeteneğine ilgi sabitesi denir
Agonist-reseptör etkileşmesinin oluşacak etkiyi başlatma yeteneğine intrinsik
etkinlik adı verilir
İntrinsik etkinlik ilacın yapısıyla çok ilgili, ilaç molekülünde yapılacak çok küçük bir değişiklik bile etkisini çok değiştirir
Agonist madde özellikleri
İstenmeyen etki oluşturmaksızın doz- cevap ilişkisinin üst sınırı doruk
efikasite’dir
Agonistler birbirinden doruk efikasite özellikleri ile ayrılır
İlacın plazma yoğunluğuna göre etki şiddeti o ilacın etki gücünü gösterir
Etki gücü yüksek ilaçlar düşük dozlarda etkilerini oluşturabilirler
Antagonist madde özellikleri
Reseptöre bağlandığında etkinleştiremeyen madde
En önemli özellikleri intrinsik etkinlikleri olmadığından reseptör sonrası olayları başlatamamaları
Sağaltımda bir çok reseptör
antagonisti maddeden yararlanılır
Bazıları yarışmalı (dönüşümlü), bazıları yarışmasız (dönüşümsüz) antagonisttir
Parsiyel agonist-antagonist
Saf agonist ve antagonistlere göre daha zayıf etkililer
Düşük dozlarda agonistle aynı yönde (sinerjizma), daha yüksek dozlarda zıt yönde etki (antagonizma) gösterebilirler
Bunlara dualistler de denir
İlaçların etkisine aracılık eden mekanizmalar
Fiziksel ve kimyasal etki
Reseptörler
Enzim etkinliğinin değiştirilmesi
Enzim etkinliğinin önlenmesi
Enzim etkinliğinin arttırılması
Enzimle etkinleşme
Yalancı substrat olarak görev yapma
Taşıma sistemleri
İyon kanalları
Diğer mekanizmalar
Kelasyon yapma
Vücutta bir madde salıverilmesine yol açma
İlaçların etkisine aracılık eden mekanizmalar:
Fiziksel ve kimyasal etki
İlaçların fiziksel ve kimyasal özellikleri sayesinde etkilerini oluşturmaları
Uçucu sıvı ve gaz genel anestezikler yağda çok iyi çözündüklerinden sinir hücre çok
çabuk geçerek bloke ederler
Ozmotik işeticiler, tuzlu sürgütler, antasidler bu şekilde etki ederler
İlaçların etkisine aracılık eden mekanizmalar:
Reseptörler
Ak-nikotinik reseptörleri, GABA reseptörleri gibi bazı reseptörler
agonistleri tarafından doğrudan uyarılarak iyon kanallarının açılmasına yol açar
Bazıları ise reseptör-altı iletim
mekanizmaları (iyon kanallarının ve
enzimlerin etkilenmesi, DNA yazımı vb.) ile etki eder
İlaçların etkisine aracılık eden mekanizmalar:
Enzim etkinliğinin değiştirilmesi
Bir çok ilaç (neostigmin vb) enzim etkinliğini engelleyerek, bazı ilaçlar (hint yağı) enzim etkinliğini arttırarak etki ederler
Bazı ilaçlar ise ön ilaç şeklinde bulunurlar ve daha etkin metabolite çevrilerek etki ederler
(Kalsiferol-Vit D)
Metil dopa ise normal hormon veya NM gibi depolanır, ancak intrinsik etkinliği zayıf
olduğundan yalancı substrat gibi görev yapar ve noradrenalin’in etkisini zayıflatır
İlaçların etkisine aracılık eden mekanizmalar:
Taşıma sistemleri
Bazı ilaçlar hücre zarları ve hücre içi yapılarda bulunan taşıma sistemlerini uyararak ve baskı altına alarak etkili olurlar
İlaçların etkisine aracılık eden mekanizmalar:
İyon kanalları
Uyarılabilir hücre zarları bu görevlerini çeşitli iyonların (Na, K, Ca, Cl) zarın iki yanına sürekli gidip-gelmeleriyle yaparlar
Bir çok ilaç bu iyon kanallarına etki eder
İlaçların etkisine aracılık eden mekanizmalar:
Diğer mekanizmalar
Metal iyonlarının organik maddelerle halka oluşturarak bağlanmasına kelasyon denir
Metallerin hemen tamamı kelasyonla hayati önem taşıyan bir çok sülfidrilli
enzim etkinliğini engelleyerek etki gösterir
Bazı ilaçlar da vücuttaki bazı maddelerin salıverilmesine sebep olarak etki ederler (Atropin ve kürar, mast hücrelerini
etkileyerek heparin salınmasına neden olur)
Reseptör altı ve reseptör sonrası olaylar
Merkezi ve çevresel sinir sistemindeki
sinapslardan ve çevresel sinir uçlarından salıverilen NM maddeler, çizgili kas, düz kas, kalp kası ve salgı bezleri gibi efektör yapılardaki kendilerinin reseptörlerini
bazen uyararak; bazen de baskı altına alarak etkili olurlar
Reseptör altı ve reseptör sonrası olaylar
Nöromediyatör (NM) maddelerin başlıcaları
Noradrenalin (NA)
Dopamin
Serotonin
Histamin
Asetilkolin (Ak)
Gama Amino Bütirik Asit (GABA)
P maddesi
Glutamik asit
Endojen opioid peptitler (endorfinler, dinorfinler, enkefalinler)
Reseptör altı ve reseptör sonrası olaylar
Bazı ilaçlar NM’lere benzer şekilde reseptörleri uyararak etki ederler
Bazıları da NM veya agonist maddenin bağlanmasını engelleyerek etkinin
doğmasını engellerler
Reseptör altı ve reseptör sonrası olaylar
Bazı hormonlar (erkeklik, dişilik
hormonları, vitamin D, steroid hormonlar) ve yerel hormonlar (histamin, serotonin, prostaglandin (PG)’ler) ise hedef
hücrelerde kendilerinin reseptörlerini etkileyerek etkili olurlar
Reseptör altı ve reseptör sonrası olaylar
Bazı agonistler vücutta doğal olarak bulunan (endojen) maddelere yapısal
olarak çok benzerler ve dolayısıyla onlara özgü reseptörleri etkilerler veya endojen maddelerin etkisini güçlendirebilirler
Reseptör altı ve reseptör sonrası olaylar
Bazı antagonistler agonistin bağlanacağı reseptörü
kapatarak etki etmesini engeller
Bu duruma farmakolojik etki zıtlığı ya da reseptör bloğu, bu şekilde etkiyen ilaçlara ise
reseptör blokörleri denir
Bazı antagonistler ise sinir ucu zarını etkileyerek NM madde salıverilmesini engellerler
Bu olaya nöron bloğu; böyle maddelere de nöron
blokörleri adı verilir
Reseptör sonrası olaylar
4 tip reseptör ve reseptör sonrası olay var:
Tip 1 reseptörler ve reseptör sonrası olaylar
Tip 2 reseptörler ve reseptör sonrası olaylar
Tip 3 reseptörler ve reseptör sonrası olaylar
Tip 4 reseptörler ve reseptör sonrası olaylar
Tip 1 reseptörler ve reseptör sonrası olaylar
Peptid ve glikopeptid hormonlar ve yavaş cevap oluşturan NM
reseptörleri
Adrenerjik, muskarinik-kolinerjik, nöropeptid reseptörler bu tip
En önemli özellikleri G
proteinleri aracılığıyla reseptör altı yapılarla (enzimler, iyon
kanalları vb) birleşmiş olmaları
G protein ismi guanin nükleotidi ile etkileşmesinden geliyor (Gs ve Gi iki tipi var)
İlaç-reseptör etkileşmesi enzimlerin (AS gibi) etkinleşmesine ve hücre içinde ikinci haberci denen
maddelerin oluşmasına yol açar
Önemli ikinci haberciler:
• sAMP
• sGMP
• Ca-CaM
• DAG
• İnozitol trifosfat (İP3)
• Proteinkinazlar
• Fosfoprotein kinazlar
• Kalmodulin
• Nitrik oksit…
Tip 1 reseptörler ve reseptör sonrası olaylar
Tip 2 reseptörler ve reseptör sonrası olaylar
Doğrudan iyon kanalları ile kenetlenmiş veya kanal şeklinde yapılmış hızlı NM
reseptörleri
İyonotropik reseptörler
Reseptörlerin agonistleri tarafından
etkilenmesi hücre zarı geriliminin ve iyon dengesinin değişmesiyle sonuçlanır
(depolarizasyon, repolarizasyon)
Ak-nikotinik reseptörler, aspartat, glisin, glutamat reseptörleri
Tip 2 reseptörler ve reseptör sonrası olaylar
Tip 3 reseptörler ve reseptör sonrası olaylar
Hücre zarına bağımlı tirozin kinazlarla doğrudan bağlantılı reseptörlerdir
İnsülin ve bir çok peptid maddenin etkisi bu şekilde
Uyarı iletimi reseptör molekülünün ikiye ayrılması, tirozin kalıntılarının
kendiliğinden fosfatlanması ve diğer proteinleri ve hücre içi mekanizmaları etkilemesi ile gerçekleşir
Sitokinlerin etkisi de benzer mekanizma (tirozin kinaz yok, sitozolik kinazlar
etkinleşir)
Tip 3 reseptörler ve reseptör sonrası olaylar
Tip 4 reseptörler ve reseptör sonrası olaylar
İlaç-reseptör etkileşmesi, ilacın etkisine
aracılık edecek maddenin sentezinde kalıp görevi yapacak mRNA’nın sentezine neden olur
Steroid hormonlar, Vit D, tiroid hormonları
Nitrik oksit (NO, azot oksit)
Vücutta bir çok görevin oluşması ve
gerçekleşmesinde rol oynayan bir madde
Apolar bir gaz, hücre zarlarını kolayca geçer
L-argininden nitrik oksit sentaz (NOS) aracılığıyla sentezlenir (cNOS, iNOS)
Etkileri hala tam kesin tanımlanabilmiş değil
Nitrik oksit-Etkileri
Sinir sisteminde nöromedyatör
Bağışıklığın düzenlenmesi
Mikroorganizmalara karşı savunma
Tümoral oluşumlara karşı savunma
Solunum sistemi
Sindirim sistemi
Kalp damar sistemi
Penisin ereksiyonu
Nitrik oksit sentezinin engellenmesi
NOS etkinliğini engelleyen birçok madde var
NO’in arttığı sepsis, iskemi, kan basıncının düşmesi gibi durumlarda kullanılabilirler
L-NIO, L-NAME
DOZ-YOĞUNLUK VE ETKİ İLİŞKİSİ
Doz-Yoğunluk-Etki İlişkisi
İlaçların etki oluşturabilmeleri için etki yerinde belli yoğunlukta bulunmaları şart
İlaçların kan-plazma yoğunlukları ile vücut
bölümlerindeki yoğunlukları arasında genelde doğru orantı var
Etki yerindeki En Küçük Etkin Yoğunluğa karşılık Kan ve Plazma En Küçük Etkin Yoğunluğu var
Doz-Yoğunluk-Etki İlişkisi
İlaç dozu milyonlarca ilaç molekülünden oluşur ve etki oluşabilmesi için hücre başına belli bir sayıda ilaç molekülü olması şart (4x104 gibi bir rakam)
Etki yerindeki ilaç yoğunluğu belli bir sınır değeri aştığında yol açılan etki doruk değere ulaşır
Bundan sonra dozun veya ilaç yoğunluğunun arttırılması etki şiddetinde pek fazla artışa sebep olmaz
İlaç uygulanması
İlaçlar ya tek seferde (genel anestezikler, ağrı kesici-ateş düşürücüler vb)
Ya da genelde tekrarlanarak
(antibiyotikler, kalp yetmezliği ilaçları) verilir
İlacın doz sıklığı (aralığı): Birim zamanda verilmesi gereken ilaç miktarı
Dozajın belirlenmesinde en çok kullanılan yöntem hastanın verdiği klinik cevabın
ölçülmesi
Dozun düzenlenmesi
Kullanılan doz, doz sayısı ve doz aralığı önemli
Amaç etkili kan yoğunluğunun
sağlanması ve belirli bir süre devam ettirilmesi
Bunun için de genel kural, başlangıçta yükleme (idame dozun 2 katı) dozun verilmesi, sonra belli aralıklarla
uygulamanın tekrarlanmasıdır
Dozun düzenlenmesi
Tabii ki asıl karar verilmesi gereken ilaç gerekip gerekmediğidir (her
madde zehir olabilir)
Hayvan türüne göre doz seçimi şart
(dağılım hacmi ve biyolojik yarı ömür gibi farmakokinetik parametreler, sindirim
sistemi, beslenme alışkanlıkları farklı)
İlacın formülasyon şekli
İlaçla tedavide en önemli faktörlerden birisi
Formülasyon, ilacın vücuttaki hareketini önemli ölçüde değiştirir
Bunun yanında emilme ve etki gösterme ilacın kristal şekli, izomer durumu, serbest veya tuz halinde bulunması, pKa’sı,
iyonize olup olmadığı, yağda çözünme durumu, polaritesi vb. bir çok faktörden etkilenir
Doz ve yoğunluk ilişkisi
Plazma ilaç yoğunluğunu;
Uygulanan doz
Verilme yolu
Formülasyon
Emilme hızı
Plazma ve doku proteinlerine bağlanma
Dağılım, BT, atılma hızı
gibi bir çok faktör etkiler
Doz ve yoğunluk ilişkisi
Etkili plazma yoğunluğu deney
hayvanlarında yapılan denemelerle belirlenir
Çeşitli güvenlik faktörleriyle evcil hayvan ve insanlara uyarlanır
İlaç kan yoğunluğu/zaman eğrisi*
İlaç yoğunluğunu zamana göre gösteren eğriye kan yoğunluğu-zaman eğrisi
denir (plazma yoğunluğu-zaman eğrisi veya serum yoğunluğu-zaman eğrisi olabilir)
İlacın kandaki etkin ve sağaltıcı yoğunluğu, etkinlik süresi vb.
parametrelerin hesaplanmasında çok önemli
Uygulama yoluna göre değişiklik gösterir
Tekrarlanan uygulama
İlaçlar belirli miktar ve aralıkta verilirler (Dİ infüzyon dışında)
Bir ilacın önemli kısmının atılması biyolojik yarı ömrünün 5-6 katı sürede olur
Biyolojik yarı ömrün;
2 katı sürede 1/4’ünün
4 katı sürede 1/16’sının
6 katı sürede 1/64’ünün hala vücutta kaldığı kabul edilir
Böylece her verilen doz vücutta kalanla birleşir ve plazma ilaç yoğunluğu giderek artar
Tekrarlanan uygulama
Öyle bir noktaya gelir ki vücuda giren ve çıkan ilaç miktarları yaklaşık
eşitlenir: Kararlı durum yoğunluğu
Genel olarak tekrarlanarak
yapılan sağaltımda bir ilaç yarı ömrünün 4-6 katı bir sürede kararlı durum yoğunluğuna ulaşır
Kararlı yoğunluğa ulaşma için çeşitli yollar var: Yükleme
dozu, Dİ infüzyon, tekrarlanan idame dozu gibi
Yükleme ve idame dozu, Dİ infüzyon
Sağaltımın önemi ve ilacın
biyolojik yarı ömrüne bağlı olarak ilacın yükleme dozunda (hücum dozunda) verilip belli aralıklarda idame dozuyla devam edilmesi kararlı yoğunluk için bir yol
Hiç yükleme yapmadan idame dozuyla başlayıp belli periyotta aynı dozla devam edilmesi başka bir yol
Dİ infüzyon da diğer bir yol olabilir (sıfır derece kinetiğe uygun)
Kararlı duruma ulaşma hızı
Tekrarlanan ilaç sağaltımı sırasında etkinin ortaya çıkması için geçen süre
İlacın yarı ömrüne ve atılma hız sabitesine bağlı
Uygulanma sıklığı pek önem taşımaz
İlacın yarı ömrüne eşit aralıklarla verilmesi durumunda 4-6 doz sonra kararlı
yoğunluğa ulaşılır
Yani ilacın biyolojik ve atılma yarı
ömrünün 5 katı olarak kabul edilebilir
Doz-cevap ilişkisi
Bir ilacın dozunun arttırılması genellikle etki şiddeti ve süresini de arttırır
Ama dozda 2 kat artış etkiyi de 2 kat
arttıramaz (Etkide 2 kat artış için dozun 10-100 kat artması lazım)
Etki süresi için de aynı şey geçerli
Bu nedenle tedavi süresini uzatmak için dozu arttırmak yerine, ilaçlar bölünerek belli aralıklarla verilir
Doz-cevap ilişkisi
Doz-cevap ilişkisi iki şekilde değerlendirilir
1. Kadameli doz-cevap ilişkisi: Doz arttıkça etki şiddeti artar
2. Kuvantal doz-cevap ilişkisi: Doz arttıkça etkilenen hayvan sayısı veya oranı artar
Kademeli doz-cevap ilişkisi
Cevabın şiddeti hedef
yapıda etkilenen veya işgal edilen reseptör sayısıyla
orantılı
Doruk etki için reseptörlerin tamamının kapatılması veya uyarılması lazım
Hiperbolik bir eğri
Ama farmakolojide
genellikle doz-cevap ilişkisi yarı-logaritmik olarak
değerlendirilir: Sigmoid eğri
Kuvantal doz-cevap ilişkisi
Etkilenen hayvan sayısı veya oranı incelenir
Hep ya da hiç prensibi
İlaç belli bir dozda bir etkiyi ya oluşturur ya
oluşturmaz (etkilenenlerin oranı önemli)
Bireysel ve grup farklılıkların ortaya konması, sağaltım
indeksi, mutlak güven
faktörü, LD50 hesaplaması için kullanılır
Etki gücü
Aynı etki çeşidi veya şeklini oluşturan
ilaçları karşılaştırmada kullanılan bir terim
Aynı etkiyi hangi ilaç daha düşük dozda ortaya çıkarıyorsa o daha etkili
10 mg morfinin oluşturduğu ağrı kesici etkiyi 100 mg meperidin sağlayabilir (morfin 10 kat güçlü etkili)
Ancak etki gücü yüksek olan ilaç her
zaman en iyi ilaç değildir (kesin doz lazım yoksa zehirli olabilir)
Etki gücü
İLAÇLAR ARASI ETKİLEŞME
İlaçlar arası etkileşme
Vücut içinde veya dışında bir ilacın etkisinin diğeri tarafından
değiştirilmesi
Her iki ilacın da etki yerinde olması gerekmez (Dönüşümsüz reseptör ve enzim etkinliği engelleyen ilaçlar
(AkE) vb)
Etkileşme hasta için yararlı veya
zararlı olabilir
Etkileşme tipleri
• Farmakokinetik etkileşmeler
• Emilme düzeyinde etkileşmeler
• BT düzeyinde etkileşmeler
• Dağılma düzeyinde etkileşmeler
• Atılma düzeyinde etkileşmeler
• Farmasötik etkileşmeler
• Fiziksel geçimsizlik
• Kimyasal geçimsizlik Yükseltgenme, indirgenme, terkip
değişikliğine uğrama, yeni bileşikler şekillenmesi
• Farmakodinamik etkileşmeler
• Sinerjistik etkileşmeler
• İlave etki (additif etki, summasyon)
• Etki güçlenmesi (potensiyalizasyon)
• Antagonistik etkileşmeler
• Fizyolojik antagonizma
• Farmakolojik antagonizma
• Yarışmalı, yarışmasız
• Kimyasal antagonizma
Farmasötik etkileşmeler
Vücuda girmeden önce ilaçlar arasındaki etkileşme
İlaçlar arası geçimsizlik
İlaç başka bir ilaçla karıştırıldığında fiziksel ve kimyasal olarak erime, ergime, çökme, yükseltgenme, ,indirgenme, yeni bileşik şekillendirme gibi tepkimelere uğraması
Farmasötik etkileşmeler
Eczacı veya hekim hatası sonucu oluşur
Hekimlere bağlı olarak en çok Dİ sıvı sağaltımı sırasında,
özellikle sıvı tedavisi yaparken seruma diğer ilaçların
karıştırılmasıyla ortaya çıkar
Ampisilin sodyum-dekstroz;
Vitamin C bulunan Vit B
komplex preparatları-Sodyum bikarbonat
Farmasötik etkileşmeler
Fiziksel geçimsizlik
Kimyasal geçimsizlik
Yükseltgenme
İndirgenme
Terkip değişikliğine uğrama
Yeni bileşikler şekillenmesi
Farmasötik etkileşmeler-Fiziksel geçimsizlik
Havadan nem kaparak yumuşayan, sıvı hale gelen, bozulan sodyum iyodür,
kalsiyum klorür, kinin gibi maddeler paket veya kaşe halinde hazırlanmamalı
Tentürler suya katıldığında çöktüğünden katılmamalı
Farmasötik etkileşmeler-Kimyasal geçimsizlik
Bir araya getirilen ilaçlar arasında tepkimeler oluşması
Yükseltgenme (Susuz kromik asit alkol, gliserin ve tanenle patlama yapar)
İndirgenme (organik maddeler cıvalı bileşikleri indirger)
Terkip değişikliğine uğrama (Alkaloid tuzları bazik maddeyle bir aradayken serbest baz açığa çıkar)
Yeni bileşikler şekillenmesi (Potasyum iyodür-cıva bir arada olursa oluşan cıva iyodür çok tehlikeli)
Farmakodinamik etkileşmeler
Bir ilacın, diğerinin etkisini reseptörü veya çevresini etkileyerek değiştirmesi
Aynı yönde (sinerjistik), zıt yönde
(antagonistik) veya kimyasal birleşme şeklinde oluşur
Buradaki sinerjizm kematerapötiklerden farklı, kematerapötiklerdeki sinerjizm
buradaki etki güçlenmesine denk
Farmakodinamik etkileşmeler
Sinerjistik etkileşmeler
İlave etki (additif etki, summasyon)
Etki güçlenmesi (potensiyalizasyon)
Antagonistik etkileşmeler
Fizyolojik antagonizma
Farmakolojik antagonizma
Yarışmalı
Yarışmasız
Kimyasal antagonizma
Farmakodinamik etkileşmeler Sinerjistik etkileşmeler
Sinerjizma: Bir ilacın etkisinin diğeri tarafından arttırılması
Sinerjizma oluşan etkinin şiddetine göre iki tip:
İlave etki (additif etki, summasyon)
Etki güçlenmesi (potensiyalizasyon)
Farmakodinamik etkileşmeler
Sinerjistik etkileşmeler-İlave etki
Additif etki, summasyon
Aynı etki çeşidini meydana getiren iki ilacın belli doz oranlarında bir araya
getirildiklerinde oluşturacakları toplam
etkinin, bu maddelerin tek başlarına aynı dozlarda yol açtıkları etkilerin cebirsel
toplamına eşit olması
A+B=2A veya 2B; 3/4A+1/4B=2A veya 2B
Böyle tam eşit olması mümkün değil, biraz az veya çok olabilir
Farmakodinamik etkileşmeler
Sinerjistik etkileşmeler-İlave etki
İlaçların istenen ve istenmeyen etkileri yönünden ortaya çıkabilir
Ağrı kesici-ateş düşürücü ve öksürük kesici ilaçlar arasında istenen ilave etki oluşturulması (İstenen)
Alkol barbitüratların MSS baskılayıcı etkilerini arttırır (İstenmeyen)
Farmakodinamik etkileşmeler
Sinerjistik etkileşmeler-Etki güçlenmesi
İki ilacın birlikte kullanılmasıyla oluşan etkinin şiddeti kendi bireysel etkilerinin toplamından fazla olması
A+B>2A veya 2B; 3/4A+1/4B>2A veya 2B
İki ilacın da etkin olması gerekmez, etkisiz bir madde etkili bir ilaçla bir araya
geldiğinde onun etkisini güçlendirebilir
Kokain-katekolaminlerin etkilerini arttırır ve etki sürelerini uzatır
Farmakodinamik etkileşmeler Antagonistik etkileşmeler
Herhangi bir ilacın diğerinin etkisini önlemesi veya azaltması
Agonist-antagonist etkileşmesi
Agonist bir ilaç veya fizyolojik madde (NM, yerel hormon) olabilir
Meydana geliş şekline göre 3 tip:
Fizyolojik antagonizma
Farmakolojik antagonizma
Yarışmalı
Yarışmasız
Kimyasal antagonizma
Farmakodinamik etkileşmeler
Antagonistik etkileşmeler-Fizyolojik antagonizma
Esasta farklı farmakolojik etkileri olan ilaçlardan birinin ayrı reseptörler veya mekanizmalarla etkiyerek diğerinin etkisini ortadan kaldırması
Her iki ilaç da ayrı ayrı agonisttir, ancak birinin agonist etkinliği diğerinin tersinedir
Vücutta biyolojik sistemler arasındaki denge zıt mekanizmalar aracılığıyla sağlandığından
(homeostasis) bu tip etkileşmeye fizyolojik etki zıtlığı denir
İyi ayarlanmış dozlarda damar daraltıcı ve
genişleticiler bir arada verilirse kan basıncında çok değişiklik olmaz
Farmakodinamik etkileşmeler Antagonistik etkileşmeler
Farmakolojik antagonizma
Vücutta aynı reseptör veya mekanizma ile etkiyen ilaçlar arasındaki zıt yönde etkileşme
Antagonistin tek başına reseptöre bağlanması etki oluşturmaz, ama reseptörleri işgal ettiğinden
agonist etkisiz kalır
Parasempatolitikler, sempatolitikler, morfin
antagonistleri, antihistaminikler bu şekilde etkir
Yarışmalı (dönüşümlü) ve yarışmasız (dönüşümsüz) olmak üzere iki tip
Farmakodinamik etkileşmeler Antagonistik etkileşmeler
Farmakolojik antagonizma-Yarışmalı Far. Ant.
Agonist ve antagonist aynı reseptör için yarışırlar
Her ikisinin de bağlanması dönüşümlü
Antagonizmanın etkisi ortamdaki agonist ve antagonist yoğunluğuna bağlı
Antagonist tek başına etkin değil
Parsiyel agonistler, zayıf etkili agonist
olduklarından duruma göre bazen sinerjist etkili de olabilir
Muskarin, Ak ile atropin etkileşmesi vb.
Farmakodinamik etkileşmeler Antagonistik etkileşmeler
Farmakolojik antagonizma-Yarışmasız Far. Ant.
Bağlantı ya başlangıçtan itibaren dönüşümsüzdür ya da moleküldeki bir değişiklik nedeniyle
sonradan dönüşümsüz hale gelir
Antagonist reseptörleri kapattığından serbest reseptör azalacağından doruk etki zayıflar
Ancak yedek reseptörler sayesinde yine de bir etki ortaya çıkabilir
OF bileşikler ve Ak ile AkE arasındaki etkileşimin son dönemi
Farmakodinamik etkileşmeler Antagonistik etkileşmeler
Farmakolojik antagonizma-Yarışmasız Far. Ant.
Yedek reseptör: Agonistin en küçük
yoğunlukta bile doruk etkiyi oluşturması durumunda bile kapatılmayan ve hala
serbest olan reseptör (Adrenalin kalpte doruk etki oluşturduğunda bile
reseptörlerin %90’ı serbest)
Farmakodinamik etkileşmeler Antagonistik etkileşmeler
Kimyasal antagonizma
Agonist ve antagonistin vücutta
kimyasal bir tepkimeyle birleşmesi
Antagoniste antidot denir,
zehirlenmelerin tedavisinde çok
önemli
Farmakokinetik etkileşmeler
Bir ilacın diğerinin emilimini, BT’unu, dağılımını ve atılımını değiştirmesi ile oluşan etkileşme
Genelde ilacın etki yerinden uzakta olur
İlacın etki yerinde ve vücut sıvılarındaki yoğunluğu ile çok yakından ilişkili
Bu nedenle plazmadaki etkin ilaç miktarı ve yarı ömür çok önemli
Farmakokinetik etkileşmeler
Emilme düzeyinde etkileşmeler
BT düzeyinde etkileşmeler
Dağılma düzeyinde etkileşmeler
Atılma düzeyinde etkileşmeler
Farmakokinetik etkileşmeler
Emilme düzeyinde etkileşmeler
Bir ilaç diğerinin emilme hızı ve miktarını, dolayısıyla etki yeri, vücut sıvıları ve
bölümlerindeki yoğunluğunu değiştirerek etkisini de değiştirebilir
Daha çok ağızdan verilmede önemli
İsteyerek yapılabildiği gibi, beklenmeyen etkiler de ortaya çıkabilir
Yerel anesteziklere adrenalin katılması
Farmakokinetik etkileşmeler
Emilme düzeyinde etkileşmeler Mide bağırsak hareketleri
Mide bağırsak hareketlerini azaltan
maddeler (parasempatolitikler), içeriğin ve ilacın geçiş süresini uzatacağından genelde emilimi arttırırlar (özellikle sıvı ilaçlarda)
Ama ağızdan verildikten sonra sindirim
kanalında dağılması ve çözünmesi gereken ilaçların -karıştırma hareketleri ve ilaç
moleküllerinin mukoza epiteline teması da azalacağından- emilimleri azalabilir
Farmakokinetik etkileşmeler
Emilme düzeyinde etkileşmeler Mide bağırsak hareketleri
Sindirim kanalı hareketlerini arttıran
maddeler ise ilacın çabuk atılmasına neden olacağından emilimi genelde azaltırlar
Metoklopramid gibi ilaçlar ise içeriğin mideden hızlı geçmesine neden
olduklarından burada emilmeyi azaltır, bağırsaklarda emilimi arttırır
Farmakokinetik etkileşmeler
Emilme düzeyinde etkileşmeler İçeriğin pH’sı
Ortam pH’sı ilaçların emilmesinde çok önemli
Zayıf asidik ilaçlar midede çok daha iyi emilir
Mide pH’sının yükseltilmesi bu tür ilaçların
emilimini azaltacağı beklenirken (iyonize molekül artıyor), her zaman bu gerçekleşmez
Çünkü iyonize haldeki moleküllerin suda çok daha iyi çözünmesi, bu olumsuzluğu ortadan
kaldırabilir
Tamponlu aspirinin (daha bazik) tamponsuzdan daha iyi emilmesi
Farmakokinetik etkileşmeler
Emilme düzeyinde etkileşmeler Taşınma
Sindirim kanalından aynı taşıma sistemiyle emilen ilaçlar birlikte verildiğinde birinin
emilimi azalabilir
Neomisin-glikoz, fenitoin-folik asit
Farmakokinetik etkileşmeler
Emilme düzeyinde etkileşmeler Bakteri topluluğunun etkilenmesi
Özellikle geniş spektrumlu antibiyotikler, sindirim kanalı mikrobiyal floranın
değişmesine yol açar
Özellikle B vitaminleri ve Vit K sentezini gerçekleştiren bakteriler kaybolur
Bu durumda kumarin gibi maddelerin
etkinliğinin artması (tehlikeli iç kanama), gebelik önleyici ilaçların etkinliğinin
azalması ortaya çıkabilir
Farmakokinetik etkileşmeler
Emilme düzeyinde etkileşmeler Fiziko-kimyasal tepkime
Sindirim kanalında ilaçlar arasındaki
fiziksel ve kimyasal etkileşmeler emilimi çok değiştirir
Magnezyumlu antasidler tetrasiklinleri bağlar, kalsiyum ve bundan zengin süt, peynir gibi besinler tetrasiklinleri bağlar
Farmakokinetik etkileşmeler
Emilme düzeyinde etkileşmeler Besin bulunması
Sindirim kanalının dolu olması emilimi azaltır
Genel kural olarak (başka bir kayıt yoksa) yemlemeden veya yemekten 1-1.5
saat önce veya 2-3 saat sonra ilaç verilmeli
Farmakokinetik etkileşmeler
Dağılım düzeyinde etkileşmeler
Dolaşıma geçen ilaçlar kan proteinlerine bağlı olarak taşınır, çok azı serbest haldedir
Aynı proteine ilgi duyan maddeler arasında yarış sözkonusudur
Fazla ilgi duyan diğerinin bağlanması
engelleyerek veya bağlı olanları çözerek serbest miktarının artmasına ve çok tehlikeli tepkimelere neden olabilir
Dikumarol %99.6 albümine bağlı; aspirin daha fazla ilgi duyduğundan daha çok bağlanır ve serbest dikumarol tehlikeli iç kanamalara yol açabilir
Farmakokinetik etkileşmeler BT düzeyinde etkileşmeler
Çok sayıda ilaç, zehir ve doğal madde BT enzimlerinin etkinliğini (arttırma veya
azaltma) değiştirerek diğer ilaç ve
maddelerin BT hızı ve kalıbını değiştirir
Farmakokinetik etkileşmeler BT düzeyinde etkileşmeler Enzim etkinliğinin artması
Özellikle stokrom P450 enzimlerinin etkinliğinin artması; ön-madde ve ön-karsinojenlerin
etkinleşmesine, etkin ara yapı ve metabolitlerin ve şekillenmesinin artmasına ve maddenin akut ve kronik zehirliliğinin artmasına neden olur
Bunun için genelde uzun süre maruziyet lazım
Alkol CYP2E1 (Sitokrom p450 enzimleri)
etkinliğini arttırması ile asetominofenin karaciğer için zehirli metabolite çevrilmesi
Ama bazen zararsız metabolite de çevrilebilir veya hiçbir etki değişimi olmaz
Farmakokinetik etkileşmeler BT düzeyinde etkileşmeler
Enzim etkinliğinin azaltılması
Enzim etkinliğinin baskılanması için maddenin tek dozu yeterli
Stokrom p450 ve MAO gibi diğer
enzimlerin etkisini azaltan bir çok madde var
Antihistaminikler, alkol, ketokonazol gibi mantar ilaçları
Bu durumda etki artması da azalması da oluşabilir
Farmakokinetik etkileşmeler Atılma düzeyinde etkileşmeler
Öncelikle böbreklerde oluşur
En fazla tubüllerden salgılanma ve geri emilme sırasında
Ayrıca glomerüllerden süzülme, böbreklerden kan akımının artması ve azalması şeklinde de olabilir
Anyonik ve katyonik iki taşıma sistemi var
İki anyonik (bazik) veya iki katyonik (asidik) ilaç birarada verildiğinde taşıt proteinine ilgisi fazla olan daha fazla atılır ve diğerinin atılımını azaltır
Penisilin-probenesid (asidik ilaçlara örnek)
Farmakokinetik etkileşmeler Atılma düzeyinde etkileşmeler
Kandan glomerüler süzüntüye geçen ilaç moleküllerinin iyonize olmamış kısımları tubüllerden basit difüzyonla geri emilir
Zayıf asitler asit ortamda, bazlar bazik ortamda daha iyi geri emilirler
Ortamın asitleştirilmesi ile asidik
ilaçların, bazikleştirilmesiyle de bazik ilaçların geri emilimi arttırılır ve
idrarla atılmaları azaltılır
Farmakokinetik etkileşmeler Atılma düzeyinde etkileşmeler
İdrarın pH’sı değiştirilerek ilaçların atılması da değiştirilir
Bu olay özellikle zehirlerin vücuttan uzaklaştırılmasında kullanılır
İdrar asitleştirilerek zayıf bazik
maddelerin, alkalileştirilerek ise zayıf asit maddelerin atılması hızlandırılır
Farmakokinetik etkileşmeler Atılma düzeyinde etkileşmeler
İdrarın asitleştirilmesi için oral yolla kullanılan maddeler:
Amonyum klorür
Askorbik asit
Metiyonin
İdrarın alkalileştirilmesi için oral yolla kullanılan maddeler:
Sodyum bikarbonat
Sodyum laktat
Asetozolamid
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN
FAKTÖRLER
İlaçların etkisini değiştiren faktörler
İlaçla ilgili faktörler -Uygulama yolu
-Veriliş zamanı -Doz
-Farmasötik şekil ve taşıt madde -İlacın fiziki durumu
-İzomer şekli
-İlacın serbest baz, asit veya tuz halinde olması -İlacın saflığı
Canlıyla ilgili faktörler
-Tür -Cinsiyet
-Vücut ağırlığı -Mizaç
-Yaş -Gebelik
-Kalıtım -Hastalık hali
-Irk -Psikolojik durum
Çevreyle ilgili faktörler
-Isı -Yükseklik
-Işık -Oksijen azlığı
İlaçla ilgili faktörler-Uygulama yolu
Uygulama yolu etkilerin başlama hızı, şiddeti, süresi, biyoyararlanımı, BT’u ve dozunu değiştirebilir
Bazı ilaçlar (kürar, doğal penisilinler, tiroksin,
ruminantlarda kalp glikozidleri) sindirim sisteminde parçalandıklarından bu ağızdan kullanılmazlar
Bazı ilaçlar da (progesteron, propranolol) karaciğerde ilk geçiş etkisine maruz kaldıklarından sindirim sistemi yoluyla kullanılmaz
İlaçla ilgili faktörler-İlacın veriliş zamanı
Bir çok enzim gün-içi ritm gösterir, ve gün içinde ilaçların BT hızları ve yarı ömürleri değişebilir
Uyku ilaçları akşam uyku, gündüz genellikle sakinleşme yapar
Hayvanların beslenme alışkanlığı ilaç etkinliğini çok etkiler
Ratlar gece beslendiğinden sabahları mideleri daha dolu olur, oral verilen ilaçların emilimi daha yavaştır
Aç karnına verilen asit nitelikli ilaçlar mideden daha iyi emilir
İlaçla ilgili faktörler-Doz
İstenen etkiyi meydana getiren ilaç miktarı en önemli faktör
Bazı ilaçlar düşük dozlarda farklı, yüksek dozlarda daha farklı etkiler meydana
getirir
Barbitüratlar düşük dozlarda yatıştırıcı yüksek dozlarda uykuya yapıcı etkiye sahip
İlaçla ilgili faktörler-Farmasötik şekil ve taşıt madde
İlacın katı veya sıvı formülasyonda olması etkisini değiştirebilir
Oral yolla sıvı ilaçlar hemen emilir ve etki gösterir, katıların önce parçalanıp
çözünmesi lazım
İlaçların mideden parçalanmadan
bağırsaklara geçmesi için hazırlanmış özel farmasötik şekillerde hazırlanırlar:
bağırsak kaplamalı tablet, sürekli
salıverilen tablet, kontrollü salıverilen tablet
İlaçla ilgili faktörler-Farmasötik şekil ve taşıt madde
İlacın etkisi çözücü ve taşıta çok bağlı
Hayvansal yağlarla hazırlanan merhemler daha iyi emilir
Bazı taşıt maddelere türe özgü duyarlılık olabilir
İlaçla ilgili faktörler-İlacın fiziki durumu
İlacın partikül büyüklüğü, kristal şekli etkisini çok değiştirebilir
Partikül çapı küçüldükçe emilim ve etki artar
Zehirliliği de artabileceğinden veya çabuk atılabileceğinden her zaman küçük partikül istenmez
Bir ilacın birden fazla kristal şekli olabilir ve bu etkinliğini çok değiştirebilir
İlaçla ilgili faktörler-İzomer şekli
Yapısal (geometrik) izomerlik (cis ve trans) ve optikçe etkin izomerlik (D- ve L) ilaç
etkinliğini ve etki tiplerini değiştirebilir
Yapısında 4 ayrı grup taşıyan karbon atomu (kiral merkez) veya asimetrik bir karbon
atomu taşıyan maddelerin iki optik izomeri var: polarize ışığı sağa çeviren D- (dekstro, +) ve sola çeviren L- (levo, -)
İlaçların genelde L izomerleri daha etkin
İlaçla ilgili faktörler-İlacın serbest asit, baz veya tuz şeklinde bulunması
Zayıf bazlar, zayıf asitlerle birleşip tuz oluşturduklarında çözünmeleri değişebilir
Zayıf organik asit ilaçlar (varfarin) alkali metallerle (sodyum, potasyum, kalsiyum) birleştiklerinde ve zayıf organik alkali
ilaçlar mineral asitlerle (H2SO4, HCl)
birleştiklerinde suda daha iyi çözünürler
İlaçla ilgili faktörler-İlacın saflığı
İlaç ne kadar saf ve temizse o ölçüde güçlüdür
OF bileşikleri gibi maddeler
beklemeyle daha zehirli bileşiklere
dönüşebilirler
Canlıyla ilgili faktörler-Tür
İlaç etkinliğini
değiştiren en önemli faktörlerden
Genetik ve fizyolojik faktörlerle ilaçların farmakokinetik ve
farmakodinamileri çok değişir
Bir çok ilaca karşı tür duyarlılığı var
Atropinaz çok etkin olduğundan tavşanlarda oral atropin
insandan 10-15 kat daha etkisiz
UDP-glukronil transferaz
olmadığından kediler aspirine çok duyarlı
Opioidler insan, köpek ve maymunda MSS baskılayıcısı, fare, kedi, at ve diğer türlerde uyarıcı
Canlıyla ilgili faktörler-Cinsiyet
Erkeklik ve dişilik hormonları ilaç etkinliğini çok değiştirebilir
Erkeklik hormonları karaciğerde ME etkinliğini genelde arttırır, dişilik hormonları azaltır
Bu nedenle erkekler BT ile daha zayıf metabolitlere çevrilen bir çok ilaca daha dirençli, vücuda girdikten sonra etkinleşen ön-maddelere ise duyarlıdırlar
Dişilerde yağ oranının fazla olması bir çok ilacın etkinliğini azaltır
İlaç kullanılırken, dişilerde üreme organlarına etkileri her zaman göz önünde
bulundurulmalıdır
Canlıyla ilgili faktörler-Vücut ağırlığı
İlacın dağıldığı sıvı ve doku kesimi bakımından önemli
Bu kesimlerin büyüklüğüne ilacın etki yerindeki yoğunluğu farklı olacaktır
İlaçların hücre içi ve dışı sıvılardaki dağılımı da farklıdır, sıvı kaybı olan
hayvanlarda aminoglikozid antibiyotikler gibi HDS’da fazla bulunan ilaçların etkisini ve zehirliliğini arttırırken ödemli
durumlarda tam tersi gerçekleşir
