KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR

KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR

 Bakteri, protozoa, mantar, kurt (helmint) veya Bakteri, protozoa, mantar, kurt (helmint) veya virüslerin meydana getirdiği enfeksiyon veya virüslerin meydana getirdiği enfeksiyon veya tümoral (neoplastik) hastalıkların tedavisine tümoral (neoplastik) hastalıkların tedavisine

kemoterapi

kemoterapi; kullanılan kimyasal bileşiklere ; kullanılan kimyasal bileşiklere kemoterapötikler denir. İlk kez Paul Ehrlich kemoterapötikler denir. İlk kez Paul Ehrlich tarafından ortaya atılmış latince kökenli bir tarafından ortaya atılmış latince kökenli bir

kelimedir.

kelimedir.

Tarihsel Gelişim Tarihsel Gelişim

 19.yy sonlarına kadar kullanılan ilaçların çoğunu 19.yy sonlarına kadar kullanılan ilaçların çoğunu mineraller ya da bitkisel kaynaklı ilaçlar mineraller ya da bitkisel kaynaklı ilaçlar oluşturmaktaydı. O dönemlerde kullanılan en önemli oluşturmaktaydı. O dönemlerde kullanılan en önemli kemoterapötik maddeleri sıtma tedavisinde kullanılan kemoterapötik maddeleri sıtma tedavisinde kullanılan

““kininkinin” ve frengi’de kullanılan “” ve frengi’de kullanılan “civaciva” idi. ” idi.

 İlk antibakteriyel maddeler Cu, Hg, Zn gibi metal İlk antibakteriyel maddeler Cu, Hg, Zn gibi metal tuzları, halojenler (özellikle iyot) ve fenollerdir.

tuzları, halojenler (özellikle iyot) ve fenollerdir.

Ancak günümüzde bu bileşikler toksik etkileri fazla Ancak günümüzde bu bileşikler toksik etkileri fazla olduğu için haricen kullanılan antiseptikler sınıfına olduğu için haricen kullanılan antiseptikler sınıfına

dahil edilmişlerdir.

dahil edilmişlerdir.

 Fenollerden sonra oksijenli su, ozon, borik asit, salisilik ve Fenollerden sonra oksijenli su, ozon, borik asit, salisilik ve benzoik asit gibi bazı organik asitler, alkoller, formol gibi benzoik asit gibi bazı organik asitler, alkoller, formol gibi bileşikler de harici antiseptik bileşikler kullanılmaya başlanmıştır.

bileşikler de harici antiseptik bileşikler kullanılmaya başlanmıştır.

 1907 yılında 1907 yılında Paul EhrlichPaul Ehrlich, metilen mavisi veya trypan , metilen mavisi veya trypan kırmızısının sıtma tedavisinde dahilen kullanılabileceğini (bu kırmızısının sıtma tedavisinde dahilen kullanılabileceğini (bu boyaların sadece hastalık etkeni olan mikropları boyadığını, buna boyaların sadece hastalık etkeni olan mikropları boyadığını, buna karşılık memeli hücrelerinin boyamadığını farkederek) karşılık memeli hücrelerinin boyamadığını farkederek) keşfetmiştir. Fakat Ehrlich’in esas başarısı 1909-1910 yıllarında keşfetmiştir. Fakat Ehrlich’in esas başarısı 1909-1910 yıllarında frengi tedavisinde başarılı olduğunu bulduğu “

frengi tedavisinde başarılı olduğunu bulduğu “SalvarsanSalvarsan” adlı ” adlı organik arsenik bileşiği olmuştur. Böylece ilk sistemik etkili organik arsenik bileşiği olmuştur. Böylece ilk sistemik etkili ilaçlar Ehrlich’le başlamıştır.

ilaçlar Ehrlich’le başlamıştır.

Salvarsan, Arsenamin ya da 606 adıyla bilinen ilk Salvarsan, Arsenamin ya da 606 adıyla bilinen ilk

kemoterapötik ajan kemoterapötik ajan

Anti

Anti = karşı = karşı Biyos Biyos = yaşam = yaşam

Çeşitli mikroorganizmalar tarafından doğal olarak üretilen Çeşitli mikroorganizmalar tarafından doğal olarak üretilen veya kimyasal sentez yoluyla elde edilen, diğer

veya kimyasal sentez yoluyla elde edilen, diğer

mikroorganizmaları öldüren veya çoğalmasını durduran mikroorganizmaları öldüren veya çoğalmasını durduran

maddelerdir.

maddelerdir.

6

1928 yılında,

1928 yılında, Alexander Fleming Alexander Fleming tarafından bulunan “

tarafından bulunan “PenisilinPenisilin” ” ilaç ilaç tedavisinde yeni bir dönem açmıştır.

tedavisinde yeni bir dönem açmıştır.

Fleming,

Fleming, Staphylococcus Staphylococcus aureusaureus kültürlerinde çalışırken “

kültürlerinde çalışırken “Penicillum Penicillum notatum

notatum” adıyla bilinen küfün bulaştığı ” adıyla bilinen küfün bulaştığı bölgelerde bakteri üremediğini bölgelerde bakteri üremediğini gözlemlemiş ve kültürden bu küfü izole gözlemlemiş ve kültürden bu küfü izole ederek üretmiştir. Ürettiği küfün, insanda ederek üretmiştir. Ürettiği küfün, insanda hastalık etkeni olan birçok bakteriyi hastalık etkeni olan birçok bakteriyi öldürebilen bir bileşik olduğunu bulmuş ve öldürebilen bir bileşik olduğunu bulmuş ve

“penisilin“penisilin” adını vermiştir. Ancak Fleming ” adını vermiştir. Ancak Fleming tarafından izole edilen penisilin, saf tarafından izole edilen penisilin, saf olmaması ve dayanıksız olması nedeniyle olmaması ve dayanıksız olması nedeniyle uzun süre kullanılamamıştır.

uzun süre kullanılamamıştır.

Penicillium notatum Penicillium notatum

Penisillum ve aspergillus türleri içeren çeşitli mantarlar Penisillum ve aspergillus türleri içeren çeşitli mantarlar

Penisilin temel yapısı Penisilin temel yapısı

1940 yılında

1940 yılında Howard Howard Florey Florey veve Ernst Chain Ernst Chain, , penisilini saf olarak izole etmiştir ve bu bileşik penisilini saf olarak izole etmiştir ve bu bileşik özellikle 2. Dünya savaşı sırasında tifo ve paratifo özellikle 2. Dünya savaşı sırasında tifo ve paratifo hariç hemen hemen bütün gram(+) enfeksiyonlarda hariç hemen hemen bütün gram(+) enfeksiyonlarda

yaygın şekilde kullanılmıştır yaygın şekilde kullanılmıştır. .

Penisilinin bulunuşu antibakteriyel Penisilinin bulunuşu antibakteriyel kemoterapötide antibiyotik çağının açılmasını kemoterapötide antibiyotik çağının açılmasını

sağlamıştır.

sağlamıştır.

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1945 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1945

"for the discovery of penicillin and its curative effect in various infectious diseases"

"for the discovery of penicillin and its curative effect in various infectious diseases"

 Sir Alexander Fleming Sir Alexander Fleming Ernst Boris Chain Ernst Boris Chain Sir Sir Howard Walter FloreyHoward Walter Florey 1/3 of 1/3 of the prize

the prize 1/3 of the prize 1/3 of the prize 1/3 of the prize 1/3 of the prize United United Kingdom

Kingdom United KingdomUnited Kingdom AustraliaAustralia London University London University London, United Kingdom

London, United Kingdom University of Oxford University of Oxford

Oxford, United Kingdom Oxford, United Kingdom University of Oxford University of Oxford

Oxford, United Kingdom Oxford, United Kingdom b. b.

18811881

(in Lochfield, Scotland) (in Lochfield, Scotland) d. 1955

d. 1955 b. 1906b. 1906

(in Berlin, Germany)(in Berlin, Germany)

d. 1979 d. 1979 b. 1898b. 1898

d. 1968d. 1968

 1820-1945 Kinin izolasyonu ve sentezi (Pelletier)1820-1945 Kinin izolasyonu ve sentezi (Pelletier)

 1839 İyodun antiseptik etkisi 1839 İyodun antiseptik etkisi

 1860-1867 Fenolün antiseptik etkisi1860-1867 Fenolün antiseptik etkisi

 18801880 Civaklorürün antibakteriyel etkisi (Koch) Civaklorürün antibakteriyel etkisi (Koch)

 1907 Trypan kırmızısı (Ehrlich)1907 Trypan kırmızısı (Ehrlich)

 1909 Salvarsan (Ehrlich)1909 Salvarsan (Ehrlich)

 1928 Penicillum notatum (Fleming)1928 Penicillum notatum (Fleming)

 1932 Prontosil 1932 Prontosil

 19351935 Sülfanilamid Sülfanilamid

 1940 Penisilin izolasyonu (Florey ve Chain)1940 Penisilin izolasyonu (Florey ve Chain)

 1944 Streptomisin1944 Streptomisin

 19451945 Basitrasin, Trimetoprim Basitrasin, Trimetoprim

 1946 PAS1946 PAS

 1947 Kloramfenikol1947 Kloramfenikol

 1948 Tetrasiklinler1948 Tetrasiklinler

 1952 Eritromisin1952 Eritromisin

 1959 Yarısentetik penisilinler1959 Yarısentetik penisilinler

 1968 Rifamisin1968 Rifamisin

 1972 Mikonazol1972 Mikonazol

Kemoterapide Ana Prensip

Kemoterapide Ana Prensip;; kullanılan kimyasal kullanılan kimyasal maddenin hastalık etkeni organizmaya etki maddenin hastalık etkeni organizmaya etki

göstermesidir göstermesidir..

 Bakteri Bakteri hücresi, hücresi, memeli memeli hücrelerinden yapısal olarak hücrelerinden yapısal olarak farklılık gösterir. Bakteri hücre farklılık gösterir. Bakteri hücre membranında farklı olarak bir de membranında farklı olarak bir de

““hücre duvarıhücre duvarı” ” denen bir yapı denen bir yapı bulunur.

bulunur. Bunu hücrenin koruyucu Bunu hücrenin koruyucu mantosu olarak adlandırmak mantosu olarak adlandırmak mümkündür. Bu hücre duvarı, bir mümkündür. Bu hücre duvarı, bir karbohidrat-peptit polimerinden karbohidrat-peptit polimerinden oluşan müreinden yapılmıştır. Bu oluşan müreinden yapılmıştır. Bu

mantonun genişliği g

mantonun genişliği gram ram (+) (+) bakterilerde 15-35

bakterilerde 15-35 mm gram (-) gram (-) bakterilerde 6-9

bakterilerde 6-9 mm dir. dir.

Mürein tabakası;Mürein tabakası;

- Hücreyi osmotik lizize karşı korur.

- Hücreyi osmotik lizize karşı korur.

- Hücreye şeklini verir.

- Hücreye şeklini verir.

- Bakteri hücre duvarında, NAM-NAG Bakteri hücre duvarında, NAM-NAG

disakkaridleri kısa amino asit zincirleri ile disakkaridleri kısa amino asit zincirleri ile

çapraz bağlanarak peptidoglikan polimerini çapraz bağlanarak peptidoglikan polimerini

oluştururlar.

oluştururlar.

N-acetyl glucosamine (NAG) ve N-acetyl muramic acid (NAM) iki şekerdir. NAM, sadece hücre duvarında bulunur, doğada başka yerde bulunmaz. Bir yan zincir

aracılığıyla NAM moleküllerinden birbirine çapraz bağlarla bağlanarak birkaç katlı

peptidoglikan polimeri oluşturur.

Örn; penisilinler, bakteri hücre duvarının Örn; penisilinler, bakteri hücre duvarının yapımını önleyerek bakterinin ölümünü sağlar.

yapımını önleyerek bakterinin ölümünü sağlar.

Bazı antibiyotikler ise bakterilerde protein Bazı antibiyotikler ise bakterilerde protein sentezini inhibe ederek etki gösterir ancak sentezini inhibe ederek etki gösterir ancak protein sentezini inhibe ederek etki gösteren protein sentezini inhibe ederek etki gösteren antibiyotikler penisilinlere göre daha toksik antibiyotikler penisilinlere göre daha toksik

bileşiklerdir.

bileşiklerdir.

Kemoterapötikler, vücut sıvılarında oluşturdukları konsantrasyonda Kemoterapötikler, vücut sıvılarında oluşturdukları konsantrasyonda mikroorganizmalar üzerindeki etki derecelerine göre iki gruba ayrılırlar.

mikroorganizmalar üzerindeki etki derecelerine göre iki gruba ayrılırlar.

1- 1- Bakteriyostatik etki gösterenlerBakteriyostatik etki gösterenler; bakteri hücrelerinin gelişmesini önler, bakteriyi ; bakteri hücrelerinin gelişmesini önler, bakteriyi doğrudan öldürmezler (tetrasiklinler, sülfonamidler, kloramfenikol, makrolitler, doğrudan öldürmezler (tetrasiklinler, sülfonamidler, kloramfenikol, makrolitler, mikonazol (fungustatik).

mikonazol (fungustatik).

2- 2- Bakterisit etki gösterenlerBakterisit etki gösterenler; bakteri hücresini yok ederler (penisilinler, sülfonamidler, ; bakteri hücresini yok ederler (penisilinler, sülfonamidler, aminoglikozitler, vankomisin, florokinolonlar, amfoterisin (fungusit)

aminoglikozitler, vankomisin, florokinolonlar, amfoterisin (fungusit)

Bazı bileşikler de bakterilerin gelişmesini yavaşlatır. Bu tür bileşiklere subinhibitör etkili bileşikler denir ve minimal aktif konsantrasyon (MAK) ile değerlendirilir. Bu dozda ne bakteriyostatik etki ne de bakterisit etki söz konusudur. Sadece bakterinin gelişme ve üremesi çok yavaşlamıştır.

..

MİK (Minimum İnhibitör Konsantrasyon)

MİK (Minimum İnhibitör Konsantrasyon) değeri ile antibiyotik etkiler değeri ile antibiyotik etkiler kıyaslanır (

kıyaslanır (g/ml).g/ml).

MİK değeri 1

MİK değeri 1 g/ml’den az ise kuvvetli etki,g/ml’den az ise kuvvetli etki, MİK değeri 1-10

MİK değeri 1-10 g/ml ise orta kuvvetli etki,g/ml ise orta kuvvetli etki, MİK değeri 10

MİK değeri 10 g/ml’den büyük ise zayıf etki kastedilmektedirg/ml’den büyük ise zayıf etki kastedilmektedir. .

Rezistans

Rezistans (Direnç)(Direnç)

Direnç, bir bakterinin antimikrobiyal bir ajanın bakterisit veya bakteriyostatik etkisine karşı koyabilme yeteneğidir. Direnç gelişimi ve yayılımı genellikle gereksiz ve uygunsuz antibiyotik kullanımına bağlanmakla birlikte, antibiyotik direncinin yalnızca yaygın antibiyotik kullanımı sonucu değil, bakterilerin olumsuz çevre koşullarında yaşamını sürdürmek için kullandığı savunma sürecinin bir parçası olduğu da belirtilmektedir. Günümüzde tüm dünyada bir yandan hızla yeni ilaçlar geliştirilmekte iken, öte yandan bunlara süratle direnç kazanan mikroorganizmalarla oluşan enfeksiyonlar bildirilmekte ve sorunun boyutları giderek büyümektedir.

Eğer bir bakteriye karşı saptanan antibakteriyel ilacın MİK değeri, ilaç için saptanan en yüksek serum ve doku konsantrasyonundan daha büyükse bakterinin bu ilaca karşı direnç kazanmış olduğunu gösterir. Genelde iki tip direnç vardır.

a-Doğal Direnç a-Doğal Direnç

Bu tür direnç bakterinin temel özelliğidir ve ilaç kullanımı ile ilgisi yoktur, kalıtsal değildir.

Mikroorganizmaların tür özelliği olarak ilacın hedefi olan yapıyı taşımamaları veya ilacın yapısal özelliği nedeniyle hedefine ulaşamamasının sonucudur. Örneğin, ilacın dış membrandan geçememesi nedeniyle gram(-) bakteriler vankomisine doğal olarak dirençlidirler. Ayrıca Pseudomonas aeruoginosa’ya karşı benzilpenisilin, E.

coli’ye karşı da tetrasiklin duyarlı değildir.

Direnç kendiliğinden oluşur. Bu durumda tedaviye başlamadan önce in-vitro duyarlık testleri (antibiyogram) yapılmalıdır.

b-Sonradan

b-Sonradan (kazanılmış) Direnç(kazanılmış) Direnç

Bir ilacın ilk kullanımından sonra bakteride bir mutasyon görülür ve ilaçta doz aşımı olursa, yani ikinci kullanımında daha yüksek dozda ilaç verilmesi

gerekiyorsa, bu durumda kazanılmış direnç ortaya çıkar.

Sonradan oluşan bu direnç tipi oluşum hızına göre ikiye ayrılır:

Tek basamaklı direnç (Streptomisin tipi)

Çok basamaklı direnç (Penisilin,tetrasiklin tipi)

Birçok mikroorganizmada, özellikle bakterilerde kromozomlarda oluşturdukları yeni oluşumlarla direnç ortaya çıkar. Buna kromozomal direnç denir.

- -

Bunun yanında kromozom dışında DNA bağımlı direnç de görülür. Buna ekstrakromozomal direnç denir. Bu durum genetik materyalde oluşan değişimi simgeler. Bakterilerde oluşan bu direnç plasmitlerde bulunur. Oluşan bu dirençli plasmitlerle diğer bakteriler arasında bir taşınım ( transfer) söz konusu olur. Böylece antibiyotik direnci bir çok bakteri için yaygınlaşmış olur.

Dirençli plasmit

Genelde plasmit bir halkalı formda DNA molekülüdür. Bir veya birçok gen yanında saptanabilir. Rezistans-transfer-faktör (RTF

aracılığı ile plasmitin hücrelerarası taşınımını sağlanır. Gram (-) bakterilerde bu taşınım konjügasyonla olur. Bu konjügasyon tek bakteriye özel olmayıp diğer bakterilere de kolayca transfer olur.

Çapraz direnç (paralel direnç)

Birden fazla antibakteriyel bileşiğe olan dirençtir. Bakteri bir ilaca Bakteri bir ilaca direnç kazanmışsa yapı olarak ona yakın tüm bileşiklere de aynı direnci direnç kazanmışsa yapı olarak ona yakın tüm bileşiklere de aynı direnci

gösterir.

gösterir. Aynı grup maddeler veya aynı etki mekanizmasına sahip ilaçlara karşı oluşan dirence denir (Çift taraflı çapraz direnç). Tek taraflı çapraz direnç ise aynı grup antibiyotiklerde görülür. Örneğin streptomisine gelişen direncin kanamisin grubuna gelişmesi (aminoglikozit antibiyotikler) veya penisiline gelişen direncin sefalosporin grubuna (Beta- laktam antibiyotikler) gelişmesi v.s gibi.

Antimikrobik Spektrum Antimikrobik Spektrum

- Bir kemoterapötik ilacın mikroorganizma - Bir kemoterapötik ilacın mikroorganizma türleri üzerine olan etkisinin incelenmesi, o türleri üzerine olan etkisinin incelenmesi, o ilacın antimikrobik spektrumunu verir ve iki ilacın antimikrobik spektrumunu verir ve iki

şekilde ifade edilir.

şekilde ifade edilir.

- Geniş spektrumlu antibiyotikler ( birçok türe - Geniş spektrumlu antibiyotikler ( birçok türe

etkili) etkili)

- Dar spektrumlu antibiyotikler (bir veya birkaç - Dar spektrumlu antibiyotikler (bir veya birkaç

türe etkili).

türe etkili).

Antibakteriyel Kemoterapötiklerin Etki Mekanizmaları Antibakteriyel Kemoterapötiklerin Etki Mekanizmaları

 Bakteri hücre duvarının sentezini inhibe etmek suretiyle etkiBakteri hücre duvarının sentezini inhibe etmek suretiyle etki;; bakterisit etkilidirler. Hücre duvarı sentezini tamamlamış (gelişmiş) bakterisit etkilidirler. Hücre duvarı sentezini tamamlamış (gelişmiş) bakterilere etki etmezler (

bakterilere etki etmezler (Penisilinler, Sefalosporinler, Basitrasin, Penisilinler, Sefalosporinler, Basitrasin, Vankomisin

Vankomisin). Hücre duvarının yapısı). Hücre duvarının yapısı MüreinMürein denilen peptid yapıda bir denilen peptid yapıda bir bileşikten oluşmaktadır. Görevi; sitoplazma içindeki yüksek osmotik bileşikten oluşmaktadır. Görevi; sitoplazma içindeki yüksek osmotik basınca direnerek hücrenin bütünlüğünü korumaktır. Mürein sentezinde basınca direnerek hücrenin bütünlüğünü korumaktır. Mürein sentezinde pentapeptid dalının ucunda D-alanil-D-alanin vardır. Penisilin ve pentapeptid dalının ucunda D-alanil-D-alanin vardır. Penisilin ve sefalosporinler pentapeptid dalının ucundaki D-alanil-D-alanin yapısının sefalosporinler pentapeptid dalının ucundaki D-alanil-D-alanin yapısının

““antimetaboliti”antimetaboliti” olduklarından peptid oluşumunu katalize eden olduklarından peptid oluşumunu katalize eden transpeptidaz enzimini inhibe eder ve mürein sentezini bozarlar. Mürein transpeptidaz enzimini inhibe eder ve mürein sentezini bozarlar. Mürein sentezini tamamlayamayan bakteri hücresi parçalanır.

sentezini tamamlayamayan bakteri hücresi parçalanır.

mDAP

D-Ala D-Ala D-Glu L-Ala N-AcM ur N-AcGlu

mDAP

D-Ala D-Ala D-Glu L-Ala N-AcM ur N-AcGlu

mDAP D-Ala D-Glu L-Ala N-AcM ur N-AcGlu

mDAP D-Ala D-Glu L-Ala N-AcM ur N-AcGlu



+

D-Ala Transpeptidaz 2

Penisilin, Sefalosporin

D-Ala

mDAP = meso.--Diaminopimelik asit N-AcGlu

N-AcM ur

= N-Asetilglikozamin

= N-Asetilmuramikasit

N

H₂ CH₃

CO N COOH

CH₃ H

H H

N N S

O H

N N S

O H D-Alanil-D-alanin

Penisilinlerin Genel Yapisi

Sefalosporinlerin Genel Yapisi

N N S

H

O COOH

CH₃ CH₃

CH O H

N N S

H

O COOH

CH₃ CH₃

O CH

H

Transpeptidaz enzimi

Açillenmis transpeptidaz enzimi

Sitoplazma membranının geçirgenliğini artırmak suretiyle etkiSitoplazma membranının geçirgenliğini artırmak suretiyle etki;;

Sitoplazma membranı seçici geçirgen özellikte olup aktif transport Sitoplazma membranı seçici geçirgen özellikte olup aktif transport yapar. Bu şekilde hem hücre içi basıncı 5-20 atmosfer civarında yapar. Bu şekilde hem hücre içi basıncı 5-20 atmosfer civarında tutulmuş, hem de bakteri için gerekli maddeler içeri alınmış olur.

tutulmuş, hem de bakteri için gerekli maddeler içeri alınmış olur.

Ayrıca, üzerinde solunum enzimlerini taşıyarak solunum işlevi, Ayrıca, üzerinde solunum enzimlerini taşıyarak solunum işlevi, besinleri parçalayıcı enzimleri hücre dışına atıp daha sonra dış besinleri parçalayıcı enzimleri hücre dışına atıp daha sonra dış ortamda parçalanan besinleri hücre içine alarak da sindirim ortamda parçalanan besinleri hücre içine alarak da sindirim işlevini yürütür

işlevini yürütür

Deterjan özelliğe sahip yüzey aktif antibiyotikler sitoplazma Deterjan özelliğe sahip yüzey aktif antibiyotikler sitoplazma membranının geçirgenliğini artırarak bakteri için fonksiyonel membranının geçirgenliğini artırarak bakteri için fonksiyonel önemi olan bileşiklerin (amino asit, nükleotid, potasyum gibi) önemi olan bileşiklerin (amino asit, nükleotid, potasyum gibi) hücreden dışarı sızmasına neden olurlar ve bakterisid etki hücreden dışarı sızmasına neden olurlar ve bakterisid etki oluştururlar (polipeptid antibiyotikler, Amfoterisin). Gelişmesini oluştururlar (polipeptid antibiyotikler, Amfoterisin). Gelişmesini tamamlamış bakterileri de öldürürler.

tamamlamış bakterileri de öldürürler.

 Ribozomlarda protein sentezini inhibe etmek süretiyle etkiRibozomlarda protein sentezini inhibe etmek süretiyle etki;;

Bakteri ribozomlarında yapılan protein sentezini bozarlar Bakteri ribozomlarında yapılan protein sentezini bozarlar (tetrasiklinler, kloramfenikol, aminoglikozitler, makrolitler). Etki (tetrasiklinler, kloramfenikol, aminoglikozitler, makrolitler). Etki spektrumları geniştir. Bakteriyostatik, bakterisit etki gösterirler, spektrumları geniştir. Bakteriyostatik, bakterisit etki gösterirler, genellikle memeli hücresindeki protein sentezini bozmazlar.

genellikle memeli hücresindeki protein sentezini bozmazlar.

 Bakteri genetik materyali üzerine etkiBakteri genetik materyali üzerine etki (DNA ve RNA sentezini (DNA ve RNA sentezini bozarak)

bozarak); ; genetik materyal içinde DNA sentezini veya DNA kontrolü genetik materyal içinde DNA sentezini veya DNA kontrolü altında yapılan RNA sentezini bozmak suretiyle etki gösterirler altında yapılan RNA sentezini bozmak suretiyle etki gösterirler (Aktinomisinler, rifamisin, flusitozin). Bu ilaçlar memeli hücresine de (Aktinomisinler, rifamisin, flusitozin). Bu ilaçlar memeli hücresine de etkili olduklarından

etkili olduklarından sitotoksiksitotoksiktirler. Yani seçici etki göstermezler, bu tirler. Yani seçici etki göstermezler, bu nedenle de çoğu antibakteriyel amaçla kullanılmaz, Antineoplastik, nedenle de çoğu antibakteriyel amaçla kullanılmaz, Antineoplastik, Antiviral olarak kullanılırlar.

Antiviral olarak kullanılırlar.

 İntermediyer metabolizmayı bozmak suretiyle etkiİntermediyer metabolizmayı bozmak suretiyle etki (sülfonamidler, (sülfonamidler, isoniazid, PAS gibi)

isoniazid, PAS gibi); bakteri metabolizması için gerekli maddelerin ; bakteri metabolizması için gerekli maddelerin sentezini bozarak etki ederler.

sentezini bozarak etki ederler.

Örn; bakteri, kendisi için gerekli folik asidi dışardan alamaz, kendisi Örn; bakteri, kendisi için gerekli folik asidi dışardan alamaz, kendisi sentezlemek zorundadır. Folik asidin ön bileşiği PABA (p-amino benzoik sentezlemek zorundadır. Folik asidin ön bileşiği PABA (p-amino benzoik asit) dir. Bakteri, sülfonamitle karşılaştığında folik asit sentezinde PABA asit) dir. Bakteri, sülfonamitle karşılaştığında folik asit sentezinde PABA

yerine sülfonamiti kullanır, folik asit sentezi yapılamaz, bakteri ölür.

yerine sülfonamiti kullanır, folik asit sentezi yapılamaz, bakteri ölür.

 Memeli folik asidi dışardan alır, kendisi sentezlemezMemeli folik asidi dışardan alır, kendisi sentezlemez..

NH₂ SO₂NH₂Ar

NH₂ COOH

Sülfonamitler p-Amino benzoik asit

dihidropteroat difosfat + p-amino benzoik asit (PABA) sülfonamitler

dihidropteroat sentetaz

dihidropteroik asit

dihidrofolik asit dihidrofolat redüktaz

tetrahidrofolik asit

trimetoprim

X

X

Hastane Enfeksiyonu (Nosokomiyal Enfeksiyon)

Hastanelerde oluşan enfeksiyonlardır. Bu enfeksiyonlar, hastane mikrobiyal florası tarafından oluşturulur. Sitostatik tedavi gören hastalarda gelişen enfeksiyonlara da nosokomiyal enfeksiyon denir. Genelde bu enfeksiyon etkenleri MRSA (metisiline dirençli Staphylococcus aureus), MRKNS (Metisiline dirençli koagülaz negatif stafilokoklar), gram negatif enterik basillerden Klebsiella pneumoniae ve E. coli ayrıca Pseudomonas aeruginosa ve Candida albicans da hastane enfeksiyonuna neden olan etkenler arasında yer almaktadır.

Hastanelerdeki mikroplar toplum içinde edinilen mikroplara göre tedavisi daha zor enfeksiyonlara neden olmaktadır. Hastanelerde yoğun antibiyotik kullanımı nedeniyle pek çok antibiyotiğe dirençli mikropların bulunması, tedaviyi daha da zorlaştırmaktadır. Gereksiz ve aşırı antibiyotik uygulamaları hem hastalarda yan etkilerin ortaya çıkmasından hem de tedavi maliyetini artırmaktan başka işe yaramamaktadır. Bu nedenle doğru ve yeterli dozda antibiyotik kullanılmalıdır.

Nosokomiyal enfeksiyonlarla mücadelede, genel hijyenik tedbirler yanında (dezenfektan ve sterilizasyon, kapalı alanın hava, döşeme ve kullanılan alet ve eşyanın dezenfeksiyonunun büyük önemi vardır.

Ayrıca epidemi bölgelerinin özel önlemlerle karantina edilmesi önemlidir.

Gerektiğinde büyük hastanelerin belli bölümleri de karantina edilebilir ve genel dezenfeksiyona tabi tutulur

Kemoproflaksi

Bir patojen mikroorganizmaya karşı hastanın önceden korunması için verilen ilaca kemoproflaksi denir. Profilaktik kemoterapi doğru endikasyonlarda oldukça önemlidir ve oldukça büyük anlam taşır.

Profilaksi üç amaçla yapılır.

Enfeksiyon proflaksi: Seyahatlar sırasında endemik epidemi riski taşıyan bölgelerde çoğu zaman başvurulan yoldur. Çoğunlukla tropikal epidemilere karşı kemoterapi ile veya aşılama suretiyle oluşturulan profilaksi uygulanır.

Rezidiv proflaksi: Akut romatizmal ateş veya AIDS vakalarıında Pneumocystis-carinii-pneumonie olaylarında kullanılan koruyucu kemoterapiye rezidiv proflaksi denir.

Komplikasyon proflaksi: Akciğer, kalp, batın, kulak burun boğaz gibi organlardaki çeşitli açık ameliyatlar da operasyon önce ve sonrasında uygulanır. “Agranülositozisde glukokortikoit tedavisi; immünosupressif veya sitostatik tedavi sonrası kullanılan koruyucu kemoterapiye”, komplikasyon profilaksisi denir.



Kemoterapötiklerin Yan Etkileri Kemoterapötiklerin Yan Etkileri

 Allerjik reaksiyonlar (özellikler anaflaktik şok),Allerjik reaksiyonlar (özellikler anaflaktik şok),

 Nörolojik yan etkiler,Nörolojik yan etkiler,

 GI bozukluklar,GI bozukluklar,

 Barsak florasını bozarakBarsak florasını bozarak süper enfeksiyonasüper enfeksiyona neden olurlar. neden olurlar.

(Barsaktaki yararlı mikroorganizmalar geniş spektrumlu (Barsaktaki yararlı mikroorganizmalar geniş spektrumlu antibiyotikler tarafından ortadan kaldırılır, patojen antibiyotikler tarafından ortadan kaldırılır, patojen mikroorganizmalar artar ve yeni bir enfeksiyon oluşur.

mikroorganizmalar artar ve yeni bir enfeksiyon oluşur.

 Nefrotoksik ve hepatotoksik etki,Nefrotoksik ve hepatotoksik etki,

 Kemik iliği depresyonu ve diğer hematolojik bozukluklar.Kemik iliği depresyonu ve diğer hematolojik bozukluklar.

Kemoterapötik İlaçların Sınıflandırılması Kemoterapötik İlaçların Sınıflandırılması

 Hastalık etkeni olan mikroorganizmalar üzerindeki etki derecelerine göre;Hastalık etkeni olan mikroorganizmalar üzerindeki etki derecelerine göre;

 Bakteriyostatik,Bakteriyostatik,

 Bakterisit.Bakterisit.

 Etki mekanizmalarına göre,Etki mekanizmalarına göre,

 Orijinlerine göreOrijinlerine göre

 Doğal kökenliler,Doğal kökenliler,

 Sentetik bileşikler.Sentetik bileşikler.

 Kullanılışlarına göre,Kullanılışlarına göre,

 Antiseptikler (haricen),Antiseptikler (haricen),

 Sistemik kemoterapötikler (oral ve parenteral).Sistemik kemoterapötikler (oral ve parenteral).

 Kullanım zamanına göre,Kullanım zamanına göre,

 Kemoprofilaktikler,Kemoprofilaktikler,

 Kemoterapötikler.Kemoterapötikler.

 Hastalık etkenine göre,Hastalık etkenine göre,

 Antibakteriyel ilaçlar,Antibakteriyel ilaçlar,

 Antifungal ilaçlar,Antifungal ilaçlar,

 Antitüberküloz ilaçlar,Antitüberküloz ilaçlar,

 Antiviral ilaçlar,Antiviral ilaçlar,

 Antihelmentik ilaçlar,Antihelmentik ilaçlar,

 Antineoplastik ilaçlar.Antineoplastik ilaçlar.



Yeni Antibiyotikler

 Oksazolidinonlar (Linezolid)

 Streptograminler (Kinupristin/Dalfopristin)

 Ketolidler (Telitromisin ve Ketromisin)

 Lipopeptidler (Daptomisin)

 Yeni Glikopeptidler (Dalbavansin,Oritavansin)

 Karbapenemler (Ertapenem)

 Glikolipodepsipeptidler (Ramoplanin)

 Peptit Deformilaz (PDF) İnhibitörleri

 Vikuron (LBM-415)

 Kinolonlar (WCK-771)

 Dihidrofolat Redüktaz İnhibitörleri (Iklaprim)

 Tetrasiklinler (Tigesiklin)

43

Bir antibiyotiğin taşıması gereken nitelikler Bir antibiyotiğin taşıması gereken nitelikler 1. Geniş m.o spektrumuna karşı etkili

1. Geniş m.o spektrumuna karşı etkili

2. Bakteriostatik değil bakterisidal olmalıdır 2. Bakteriostatik değil bakterisidal olmalıdır 3. Kolay direnç oluşturmamalıdır

3. Kolay direnç oluşturmamalıdır

4. Kullanım süresince, etki gücü değişmemelidir 4. Kullanım süresince, etki gücü değişmemelidir

5. Yüksek doz ve uzun kullanım süresinde dahi önemli bir yan etki 5. Yüksek doz ve uzun kullanım süresinde dahi önemli bir yan etki

oluşturmamalıdır oluşturmamalıdır

6. Antimikrobik gücü, kan, plazma, doku sıvısı, doku enzimleri ve 6. Antimikrobik gücü, kan, plazma, doku sıvısı, doku enzimleri ve

eksudalar karşısında değişmemelidir.

eksudalar karşısında değişmemelidir.

44

7. Bütün yollardan aynı etkinlikle kullanılabilmeli; ağız yolundan 7. Bütün yollardan aynı etkinlikle kullanılabilmeli; ağız yolundan

verildiği zaman, parenteral uygulama kadar etkili olmalıdır verildiği zaman, parenteral uygulama kadar etkili olmalıdır

8. Suda iyi erimeli; sulandırılmış veya sulandırılmamış halde oda 8. Suda iyi erimeli; sulandırılmış veya sulandırılmamış halde oda

ısısında uzun süre bozulmamalı, etkisi azalmamalıdır ısısında uzun süre bozulmamalı, etkisi azalmamalıdır

9. Emilim, dokularda dağılım, inaktive oluş ve vücuttan atılım 9. Emilim, dokularda dağılım, inaktive oluş ve vücuttan atılım

özellikleri bakımından, kanda, dokularda, vücut sıvılarında, hücre özellikleri bakımından, kanda, dokularda, vücut sıvılarında, hücre

içinde ve serebrospinal sıvıda, hızlı ve sürekli bakterisid etki içinde ve serebrospinal sıvıda, hızlı ve sürekli bakterisid etki

sağlayacak şekilde olmalıdır.

sağlayacak şekilde olmalıdır.

45

1. Akciğer dokusuna girişi iyi olan antibiyotikler 1. Akciğer dokusuna girişi iyi olan antibiyotikler

Penisilin G, AmpisilinPenisilin G, Ampisilin TetrasiklinTetrasiklin

Eritromisin, SpiramisinEritromisin, Spiramisin FlorokinolonlarFlorokinolonlar

2. Kemik dokusuna girişi iyi olan antibiyotikler 2. Kemik dokusuna girişi iyi olan antibiyotikler

Metisilin Metisilin Sefazolin Sefazolin

Klindamisin, Linkomisin Klindamisin, Linkomisin

46

3. İntraselüler penetrasyonu iyi olan antibiyotikler 3. İntraselüler penetrasyonu iyi olan antibiyotikler

Tetrasiklinler Tetrasiklinler Makrolitler Makrolitler Etambutol Etambutol Kloramfenikol Kloramfenikol Rifampisin Rifampisin

Florokinolonlar Florokinolonlar Klindamisin Klindamisin Trimetoprim Trimetoprim

47

4. Barsaklardan emilmeyen ve mide sıvısında parçalanmayan 4. Barsaklardan emilmeyen ve mide sıvısında parçalanmayan

antibiyotikler antibiyotikler

Aminoglikozidler: Kanamisin, Neomisin, Paromomisin Aminoglikozidler: Kanamisin, Neomisin, Paromomisin Kolistin, Polimiksin B

Kolistin, Polimiksin B Vankomisin

Vankomisin

48

5. Kan-beyin engelini aşabilen antibiyotikler 5. Kan-beyin engelini aşabilen antibiyotikler

Kolay Aşabilenler Kloramfenikol Ko-trimaksazol

3. Kuşak Sefalosporinler Florokinolonlar

Yüksek Dozda Aşabilenler Penisilinler, Ampisilin Gentamisin

Tüberküloz Menenjitte Kullanılanlar Rifampisin

İzoniazid Streptomisin

49

6. İdrarla aktif şekilde atılanlar:

6. İdrarla aktif şekilde atılanlar:

Ampisilinler Ampisilinler Sefalosporinler Sefalosporinler Aminoglikozidler Aminoglikozidler

Kolistin, Polimiksin B Kolistin, Polimiksin B Ko-trimoksazol

Ko-trimoksazol Kinolonlar

Kinolonlar

7. Safradan aktif şekilde atılanlar:

7. Safradan aktif şekilde atılanlar:

Ampisilin Ampisilin Makrolitler Makrolitler Linkomisin Linkomisin Tetrasiklin Tetrasiklin Tiamfenikol Tiamfenikol

50