肉桂酸在家兔體內的藥物動力學與藥效學研究

肉桂酸在家兔體內的藥物動力學與藥效學研究

 肉桂酸 (cinnamic acid; CA) 是一個富含於於植物中的天然物質，且存在於安息香、蘇合香等中草藥中。 CA 除了有抗 菌及抑制腫瘤細胞的增生作用外，尚有抗凝血的活性。但對於 CA 的藥物動力學與藥效學仍無完整資料可供參考，

本實驗的目的即在於探討 CA 在家兔體內的藥物動力學與藥效學性質以及兩者間之關聯性，同時亦對於其主要代謝 產物馬尿酸 (hippuric acid; HA) 之生成與藥物動力學性質加以探討。

採用 HPLC 分析方式同時測定血液檢品中 CA 及 HA 的含量，選用逆向層析管柱，配合紫外光偵測，波長分別設定 在 270nm 與 225nm 。 CA 檢量標準線濃度介於每毫升 0.012 到 50 微克之間，線性良好，且回內與回間分析變異係 數皆小於 10% 。 CA 之回收率為 84.53% ， HA 之回收率為 83.62% ，顯示此分析方法是良好的 CA 與 HA 血漿檢品 檢測方法。

在安定性試驗方面，於室溫 (25 )℃ ，七日內， CA 與 HA 在 pH2~3 的緩衝溶液中有很好的安定性，但在 pH 或至鹼 性的緩衝溶液則產生降解，故酸化檢品對保存及定量準確性是必要的步驟。

六隻雄性紐西蘭種白兔，分別給予 CA 靜脈注射 25 、 50 、 75 與 100 mg/kg ，口服投與 75 mg/kg ，和腹腔注射 50 mg/kg 。 CA 以靜脈注射呈現二室的藥物動力學性質，其排除半衰期分別為 91.0 7.6 (25 mg/kg) 、 99.5 19.7 (50 mg/ kg) 、 96.6 19.4 (75 mg/kg) 分鐘；清除率分別為 0.0822±0.0086 (25 mg/kg) 、 0.0849±0.0271 (50 mg/kg) 、 0.0890 ±0.0 195 (75 mg/kg) L/min 。而靜脈注射 100 mg/kg 時，亦呈二室性，但排除半衰期、清除率與 25~75 mg/kg 時存在著顯 著差異，呈非線性的藥物動力學。將靜脈注射 25~75 mg/kg 之 CA 所生成之 HA 血中濃度曲線下面積與等莫耳的 H A-Na 以靜脈注射途徑投與後所得相比，得到 CA 生成 HA 之比率為 40.18±5.23% 。

在家兔口服 CA 75 mg/kg 後， Tmax 出現在 4.7±1.5 min ，與靜脈注射等劑量投與的曲線下面積比較，求得其口服給 藥之絕對生體可用率為 0.24±0.02 ，顯示口服後，首渡效應大。而以腹腔注射方式投與 CA 50 mg/kg 於家兔與靜脈注 射與等劑量的曲線下面積比較，求得其腹腔注射給藥之絕對生體可用率為 0.91±0.04 ，顯示 CA 吸收率良好，且肝首 渡效應約為 9±4% ，因此， CA 口服低可用率，應主要受胃腸道之分解作用。

檢測給予 CA 後的出血時間 (BT) 、凝血酶原時間 (PT) 、活化部份凝血激素時間 (aPTT) 三種時間，藉以探究 CA 的 抗凝血藥效學性質。在家兔靜脈注射 75 、 100 mg/kg 的 CA 後， BT 、 PT 、 aPTT 的凝血時間皆延長，而在靜脈注 射 25~100 mg/kg 及口服投與 75 mg/kg 後， PT 均有顯著的延長現象，可知 CA 在家兔體內抗凝血作用與抑制外在 途徑和共同途徑之凝血因子及血小板凝集的作用有關。

CA 及 HA 之血中藥物濃度變化與凝血時間的改變並無直接的關聯性。嘗試利用平均血中濃度來連結 CA 的藥物動力 學與藥效學性質，當 CA 平均血中濃度分別達到 5.73±1.07 、 7.49±0.13 、 17.53±2.43 ug/ml ，其凝血檢測 PT 、 BT

、 aPTT 時間可觀察到顯著的延長現象。線性藥物動力學的劑量下，將抗凝血藥效作用與 CA 之平均血中濃度作圖，

可知 CA 的藥物動力學與藥效學之間，存在著遲滯現象 (hysteresis) ，即給藥後雖達相同的平均血中濃度，但在較遲 的時間點才會觀察到明顯的抗凝血作用。