肉桂酸在家兔體內的藥物動力學與藥效學研究
Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of cinnamic acid in
rabbits
中文摘要
肉桂酸(cinnamic acid; CA)是一個富含於於植物中的天然物質，且存在於安息 香、蘇合香等中草藥中。CA 除了有抗菌及抑制腫瘤細胞的增生作用外，尚有抗 凝血的活性。但對於 CA 的藥物動力學與藥效學仍無完整資料可供參考，本實驗 的目的即在於探討 CA 在家兔體內的藥物動力學與藥效學性質以及兩者間之關 聯性，同時亦對於其主要代謝產物馬尿酸(hippuric acid; HA)之生成與藥物動力學 性質加以探討。 採用 HPLC 分析方式同時測定血液檢品中 CA 及 HA 的含量，選用逆向層析管 柱，配合紫外光偵測，波長分別設定在 270nm 與 225nm。CA 檢量標準線濃度介 於每毫升 0.012 到 50 微克之間，線性良好，且回內與回間分析變異係數皆小於 10%。CA 之回收率為 84.53%，HA 之回收率為 83.62%，顯示此分析方法是良好 的 CA 與 HA 血漿檢品檢測方法。 在安定性試驗方面，於室溫(25℃)，七日內，CA 與 HA 在 pH2~3 的緩衝溶液中 有很好的安定性，但在 pH 或至鹼性的緩衝溶液則產生降解，故酸化檢品對保存 及定量準確性是必要的步驟。 六隻雄性紐西蘭種白兔，分別給予 CA 靜脈注射 25、50、75 與 100 mg/kg，口服 投與 75 mg/kg，和腹腔注射 50 mg/kg。CA 以靜脈注射呈現二室的藥物動力學性 質，其排除半衰期分別為 91.0 7.6 (25 mg/kg)、99.5 19.7 (50 mg/kg)、96.6 19.4 (75 mg/kg)分鐘；清除率分別為 0.0822±0.0086 (25 mg/kg)、0.0849±0.0271 (50 mg/kg)、0.0890 ±0.0195 (75 mg/kg) L/min。而靜脈注射 100 mg/kg 時，亦呈 二室性，但排除半衰期、清除率與 25~75 mg/kg 時存在著顯著差異，呈非線性的 藥物動力學。將靜脈注射 25~75 mg/kg 之 CA 所生成之 HA 血中濃度曲線下面積 與等莫耳的 HA-Na 以靜脈注射途徑投與後所得相比，得到 CA 生成 HA 之比率 為 40.18±5.23%。 在家兔口服 CA 75 mg/kg 後，Tmax 出現在 4.7±1.5 min，與靜脈注射等劑量投與 的曲線下面積比較，求得其口服給藥之絕對生體可用率為 0.24±0.02，顯示口服 後，首渡效應大。而以腹腔注射方式投與 CA 50 mg/kg 於家兔與靜脈注射與等劑 量的曲線下面積比較，求得其腹腔注射給藥之絕對生體可用率為 0.91±0.04，顯 示 CA 吸收率良好，且肝首渡效應約為 9±4%，因此，CA 口服低可用率，應主 要受胃腸道之分解作用。 檢測給予 CA 後的出血時間(BT)、凝血酶原時間(PT)、活化部份凝血激素時間 (aPTT)三種時間，藉以探究 CA 的抗凝血藥效學性質。在家兔靜脈注射 75、100 mg/kg 的 CA 後，BT、PT、aPTT 的凝血時間皆延長，而在靜脈注射 25~100 mg/kg
及口服投與 75 mg/kg 後， PT 均有顯著的延長現象，可知 CA 在家兔體內抗凝 血作用與抑制外在途徑和共同途徑之凝血因子及血小板凝集的作用有關。 CA 及 HA 之血中藥物濃度變化與凝血時間的改變並無直接的關聯性。嘗試利用 平均血中濃度來連結 CA 的藥物動力學與藥效學性質，當 CA 平均血中濃度分別 達到 5.73±1.07、7.49±0.13、17.53±2.43 ug/ml，其凝血檢測 PT、BT、aPTT 時間 可觀察到顯著的延長現象。線性藥物動力學的劑量下，將抗凝血藥效作用與 CA 之平均血中濃度作圖，可知 CA 的藥物動力學與藥效學之間，存在著遲滯現象 (hysteresis)，即給藥後雖達相同的平均血中濃度，但在較遲的時間點才會觀察到 明顯的抗凝血作用。
