Taipei Medical University Institutional Repository:Item 987654321/4379

Tam metin

(1)臺北醫學大學保健營養學系研究所碩士論文. Master Thesis Graduate Institute of Nutrition & Health Sciences Taipei Medical University. 評估脂泌素濃度與減重成效之相關性 The evaluation of adiponectin level on effectiveness of weight loss. 研究生：鄭秀娟撰（Hsiu-Chuan Cheng）指導教授：簡怡雯博士（Yi-Wen Chien, Ph.D.）中華民國九十六年一月 January 2007.

(2) 摘要研究發現脂泌素的含量與體脂肪含量有關，尤其與內臟脂肪含量有關。本研究計畫的目的在於探討減重計畫前、後及追蹤一年後之體組成、血液生化值與脂泌素的相關性，以及探討脂泌素的變化量與體重減輕和復胖之關連。將 70 位參與實驗之受試者分成兩組，實驗組每日以優格代餐取代兩餐，對照組以一般飲食控制，兩組每日總熱量的攝取皆控制在 1200 大卡，實驗為期 6 週，在實驗第 0、2、4、 6 週及實驗結束後 1 年，分別測量體位分析、血液生化值檢測、及飲食評估。結果發現 6 週後，實驗組之體重、身體質量指數、體脂率、腰臀比皆有顯著地降低 (p＜0.05)，且與對照組比較亦有顯著的降低(p＜0.05)。在血液生化值方面，實驗組減重後之血清總膽固醇、三酸甘油酯濃度及肝功能指數都有顯著地下降(p＜0.05)。在實驗期間，個案無任何不良副作用發生。減重計畫一年後受試者血清總膽固醇、三酸甘油酯濃度及肝功能指數都較減重後上升。減重前、後、及一年後之脂泌素無明顯變化，基礎脂泌素含量與體重、身體質量指數、體脂率、體脂重、及腰臀比變化成正相關。基礎脂泌素可以做為體重減輕的預測因子，減重前、後及一年後，脂泌素變化與減重成效或復胖間無相關性，減重後脂泌素濃度與復胖亦無相關性。關鍵詞：脂泌素、減重、復胖、優格代餐 I.

(3) Abstract Many studies have shown that adiponectin level had a correlation with body fat percentage especially with the amount of visceral adipose tissue.. The purpose of this study was to assess the effects of adiponectin. level on effectiveness of weigh loss and weight regain.. Seventy subjects. were divided into two groups including yogurt meal group and traditional low calorie diet group.. Yogurt Commercial meal was used to replace. two meals, and total energy intake was 1200 kcal/day for 6 weeks. Traditional diet group had the same total calorie and percentage of three major nutrients content.. The average weight loss in yogurt meal group. was 0.9 kg/week(p＜0.05) which had more significant decreasing than in traditional group.. After 6 weeks, serum total cholesterol, triglycerides,. LDL-C, GOT, and GPT concentrations had significantly decreased (p ＜ 0.05) in yogurt group. After one year follow-up, we found that baseline adiponectin level had significantly positive correlation on the change of weight loss (p ＜ 0.05).. The baseline and the 6th week adiponectin had. no correlation on weight regain. Key word: adiponectin, weight lost, weight regain, yogurt. II.

(4) 致謝本研究論文的完成首先最要感謝的當然是極具耐心的簡怡雯老師，謝謝簡老師計畫性地一步步的帶領我開始為研究做準備，舉凡文獻回顧的方向、實驗的進程安排，以及一次次的協助我做論文的整理，甚而鼓勵我參加中華民國肥胖研究學會的學術論文比賽，並獲得優秀論文獎的榮譽，直到最後關頭，在論文口試前，還孜孜不倦的指導論文口試的技巧，若不是您，我不可能順利完成論文。謝謝您！簡老師這兩年多來辛苦您了！另外本論文口試也承蒙實踐大學食品營養暨保健生技學系黃惠宇主任和臺北醫學大學保健營養學系陳俊榮教授在論文口試上所給予的寶貴意見，在此也一並致上最深的謝意。論文的完成看似一條孤單的道路，事實上卻是通過好多人一路上的協助才完成的，真的要感謝好多人。特別要謝謝芳瑄學姊忍受我多次的索命連環叩，協助我進行血液和體位檢測以及受試者的資料整理，更在最後關頭提供寶貴的論文修改意見。謝謝小倍學妹給我諸多的協助，如：畫地圖、找資料、借教室…，讓我在極為緊迫的時間中，能沒有後顧之憂的專注論文的準備。還有以文處長，謝謝你為我申請公司的進修計劃，讓我可以在每個禮拜五下午快快樂樂的享受學生生活。謝謝你們！ III.

(5) 更要感謝的是電腦一借就是一整年的小施，打從我的電腦宣告報廢起，就一直鴨霸地佔用你的電腦，甚至在真正的主人要用電腦的時候反而要跟我這個佔用者借用，謝謝你的大量！當然更要謝謝幫忙借用電腦的淑琴和小白兔，要不是有你們天大的面子，我也沒這麼大的福分可以自由的使用這項資源。當然最要感謝的是我最親愛的爸爸媽媽，謝謝你們一路上的支持與陪伴，給我滿滿的祝福，更包容我總是為了做論文的準備而挪用跟你們相處的時間。爸媽，謝謝你們，我終於可以獻上最終的成果，願你們悅納，我愛你們。最後僅獻上感恩與讚美給至聖全能的主耶穌基督，謝謝祢一路上的光照，帶領這麼多人來協助孩子，讓孩子能在工作與課業的雙重壓力下仍能順利完成論文。感謝主！願將本份論文的完成，獻給所有曾經協助過我的人，能有此次結果的呈現，全歸功於你們，謝謝。. IV.

(6) 目錄摘要............................................................................................................. I Abstract.................................................................................................... II 致謝..........................................................................................................III 目錄............................................................................................................V 表目錄.....................................................................................................XII 附錄目錄............................................................................................... XIII 第一章. 緒論 ............................................................................................1. 第一節、研究動機 .................................................................................1 第二節、研究目的 .................................................................................2 第二章文獻回顧 ......................................................................................3 第一節、肥胖 .........................................................................................3 第二節、脂肪細胞的角色 .....................................................................5 第三節、脂泌素的合成與分泌 .............................................................7 一、脂泌素的結構 .................................................................................9 二、脂泌素的分泌量........................................................................11 三、皮下和內臟脂肪的脂泌素分泌量...............................................12 V.

(7) 四、脂泌素的分泌時間....................................................................13 第四節脂泌素在肥胖相關疾病的關係.............................................15 一、肥胖............................................................................................16 二、動脈粥狀硬化............................................................................16 三、糖尿病........................................................................................19 （一）脂泌素是一個具有潛力的第 2 型糖尿病預測因子........19 （二）高的脂泌素有較少的第 2 型糖尿病發生........................21 四、心血管疾病................................................................................23 五、代謝症候群................................................................................26 第五節、脂泌素與能量代謝 ...............................................................29 一、脂泌素分泌調節與血糖控制.......................................................30 二、餐後血糖與脂泌素的關係 ...........................................................31 三、脂泌素分泌調節與脂質氧化.......................................................33 第六節、脂泌素在性別、不同種族、年齡上的差異.......................34 一、脂泌素在男女性的差異 ...........................................................34 二、脂泌素在不同種族的差異 .......................................................34 三、脂泌素與年齡............................................................................35 第七節、脂泌素與體重控制 ...............................................................36 VI.

(8) 一、BMI 與脂泌素 ...........................................................................36 二、脂泌素與減重............................................................................36 三、脂泌素與腰圍、臀圍的關係 ...................................................37 第八節、優格與減重 ...........................................................................40 第三章. 材料與方法 ..............................................................................42. 第一節、研究執行流程圖與實驗設計...............................................42 一、研究執行流程圖........................................................................42 二、實驗設計....................................................................................43 第二節、受試者 ...................................................................................44 第三節、飲食介入 ...............................................................................45 一、飲食設計....................................................................................45 二、營養衛教....................................................................................45 三、每週主題....................................................................................45 四、三天飲食紀錄表、食物狀況評量表及身體活動狀況評量表之收集方法............................................................................................46 五、飲食營養素成份分析................................................................46 第四節、體位測量 ...............................................................................47 第五節、血液檢測 ...............................................................................48 VII.

(9) 一、基本血液生化值與荷爾蒙分析項目與方法 ...........................48 二、血脂質分析................................................................................48 三、肝臟功能分析............................................................................49 四、血糖............................................................................................51 五、胰島素........................................................................................51 六、脂泌素........................................................................................52 第六節、統計方法 ...............................................................................53 第四章. 結果 ..........................................................................................54. 第一節、基本資料、體位及血液分析...............................................54 一、基本資料....................................................................................54 二、飲食介入後優格代餐組與一般飲食組之體位測量變化 .......54 第二節、優格代餐組受試者減重前、減重後男女體位差異...........55 第三節、優格代餐組 15 位受試者減重前、減重後及減重一年後體位、血液檢測值變化、與熱量、身體活動量...................................56 一、優格代餐組 15 位受試者之體位 .............................................56 （一）體重 ....................................................................................56 （二）BMI ....................................................................................57 （三）體脂重 ................................................................................57. VIII.

(10) （四）體脂率 ................................................................................58 二、優格代餐組 15 位受試者減重前、減重後、一年後腰臀比變化........................................................................................................59 三、優格代餐組受試者脂泌素變化 ...............................................59 （一）減重前、減重後優格代餐組 35 位受試者脂泌素變化..59 （二）減重前、減重後、一年後優格代餐組 15 位受試者脂泌素變化 ................................................................................................60 四、優格代餐組受試者血液檢測值變化 .......................................60 （一）減重前、減重後優格代餐組 35 位受試者血液檢測值變化 ........................................................................................................60 （二）減重前、減重後、一年後優格代餐組 15 位受試者血液檢測值變化 ........................................................................................61 五、優格代餐組受試者減重前、減重後、一年後飲食習慣及身體活動變化............................................................................................63 （一）身體活動變化 ....................................................................63 （二）飲食習慣 ............................................................................63 第四節、脂泌素與體位之相關性.......................................................64 一、基礎脂泌素與基礎體位測量值之相關性 ...............................64 二、基礎脂泌素與減重成效（Δ1 體位測量值）之相關性..........64. IX.

(11) 三、基礎脂泌素與一年後復重後體位測量值變化（Δ2 體位測量值）之相關性............................................................................................65 四、減重前後脂泌素變化（Δ1 脂泌素）與減重後體位測量值變化（Δ1 體位測量值）的關係 ..............................................................65 五、減重前後脂泌素變化（Δ1 脂泌素）與一年後復重後體位測量值變化（Δ2 體位測量值）的關係..................................................65 六、減重後脂泌素與一年後復重後體位測量值變化（Δ2 體位測量值）之關係........................................................................................66 七、一年後復重後脂泌素變化（Δ2 脂泌素）與一年後復重後體位變化（Δ2）之相關性 .......................................................................66 第五章. 討論 ..........................................................................................67. 第一節、優格代餐與減重成效 ...........................................................68 第二節、復胖的原因 ...........................................................................71 第三節、減重後、復胖與代謝症候群之關係...................................72 第四節、基礎脂泌素與基礎體位測量值之相關性...........................74 一、基礎脂泌素與基礎體位測量值之相關性 ...............................74 二、基礎脂泌素與基礎腰臀比之相關性 .......................................75 第五節、基礎脂泌素與減重成效之相關性.......................................77. X.

(12) 一、基礎脂泌素與減重後體位測量值變化 ...................................77 二、基礎脂泌素與腰臀比變化之相關性 .......................................78 第六節、基礎脂泌素與體位測量值回升的相關性...........................80 第七節、減重後脂泌素變化 ...............................................................81 第八節、脂泌素明顯上升與減重後體位測量值變化的關係...........82 第九節、減重後脂泌素與復重 ...........................................................84 第十節、一年後復重後脂泌素變化與體重復胖的相關性...............85 第六章. 結論 ..........................................................................................87. 第七章. 參考文獻 ..................................................................................88. XI.

(13) 表目錄表一. 減重前後兩組的體位測量值 ..................................................100. 表二. 優格代餐組受試者減重前/後/男女體位測量值....................101. 表三. 優格代餐組 15 位受試者減重前、減重後及減重一年後體位測量值...........................................................................................102. 表四優格代餐組 15 位受試者減重前、減重後及減重一年後腰臀比 ...................................................................................................103 表五. 優格代餐組 15 位受試者減重前/後、減重前/減重一年後、減重後/減重一年後體位測量值差異 .........................................104. 表六. 優格代餐組 35 位受試者減重前、減重後脂泌素 ................105. 表七. 優格代餐組 15 位受試者男女減重前、減重後、一年後之脂泌素...............................................................................................106. 表八. 減重前/後/一年後血液之生化值 ............................................107. 表九. 減重前後一年後血液生化值之變化 ......................................108. 表十. 減重前後一年後活動量 ..........................................................109. 表十一減重計畫中及一年後之攝取熱量 ......................................110 表十二基礎脂泌素與減重後體位測量值變化的相關性 ..............111 表十三減重後脂泌素與一年後體位測量值變化的相關性 ..........112 表十四ㄧ年後脂泌素變化與一年後體位測量值變化的相關性 ..113. XII.

(14) 附錄目錄附錄一...................................................................................................114 附錄二...................................................................................................115 附錄三...................................................................................................116 附錄四...................................................................................................117 附錄五...................................................................................................118. XIII.

(15) 【第一章緒論】第一節. 第一章. 緒論. 第一節、研究動機根據行政院衛生署資料，顯示國人的代謝症候群危險性隨著身體質量指數增加而逐漸上升，男女性一起考慮時，身體質量指數（BMI） 24 時，代謝症候群危險性的陽性預測和陰性預測值約略相等；然而在身體質量指數 25 以前危險性已相當可觀。身體質量指數 27 以上的成人中 85％以上有肥胖相關的代謝症疾病。身體質量指數以 24 為國人之「過重」切點，27 為「肥胖」的切點，以 18.5 為「過瘦」的切點，身體質量指數 24 以上的成人人口約佔的三分之一，顯示約有三分之ㄧ的國人為過重或肥胖並有代謝症候群的風險。由於減輕體重對於肥胖患者的健康幫助是長久以來所確定的，因此 2004 年衛生署亦以「成人體控—挑戰 1824」計畫，倡導國人維持健康體重，以身體質量指數 1824 作為健康目標，目標使國人肥胖比率由 11.5％降為 8 ％，過重比率由 21.5％降為 18％。（衛生署食品資訊網）健康體重的維持不僅止於擁有優美的外型，更進一步影響國人的整體健康。體重減輕包含了水分、肌肉及脂肪的減輕，由於體脂肪與代謝性疾病如糖尿病、高脂血症、心血管疾病具有相關性，所以減重計畫是否能達成體脂肪之減少對健康具有正面的影響。. 1.

(16) 【第一章緒論】第二節. 不僅是減重期間減輕體重，減重計畫結束後之體重維持更是體重控制重要的環節，復胖問題一直是體重控制的重要關卡，攸攸症候群所指的長期的減重復胖現象，對健康之影響甚巨。不同減重計畫可能對體組成有不同的影響，相較於身體質量指數，腰臀比和體脂率較易表現體組成變化，但由於一般體脂率檢測誤差率高，而精確的脂肪檢測需於專業實驗室中進行，所費不貲，而且脂肪組織是脂泌素唯一的分泌器官，故希望藉由了解脂泌素與體重變化和體脂肪含量之相關性，了解對減重的影響，並作為評估復胖的指標。. 第二節、研究目的 1. 探討優格代餐減重計畫減重後和結束一年後，基礎脂泌素與減重成效和復胖之相關性。 2. 研究優格代餐減重計畫減重前、後及結束一年後，脂泌素變化與減重成效和復胖之相關性。 3. 闡明優格代餐計畫減重後脂泌素與復胖之相關性。. 2.

(17) 【第二章文獻回顧】第一節. 第二章文獻回顧第一節、肥胖肥胖已成為全球性的問題，最近的數據顯示約有三分之二美國成人為體重過重或肥胖（Flegal et al., 2002）。流行病學的研究中也發現，此一現象並不會在短期內快速減少（Ogden et al., 2003）。根據行政院衛生署資料，國人過重和肥胖的定義以身體質量指數 24 和 27 為切點，國人肥胖比率為 11.5％，過重比率為 21.5％，肥胖的人口男性約 11％，女性有 13％，男性和女性過重的人口分別為 23％和 20％（衛生署食品資訊網）。在美國全國營養調查結果（the third National Health and Nutrition Examination Survey）顯示，隨著肥胖所造成的體脂肪上升，特別是內臟脂肪的堆積，與數種疾病具有相關性，如代謝症候群、高血壓、第 2 型糖尿病、及動脈粥狀硬化症等。肥胖與代謝性疾病盛行率增加具有相關性，代謝性疾病盛行率會從正常體重的男/女性（BMI ＜25 Kg/m2）的 5 和 6％，在過重男/女性（BMI 25-29.9 Kg/m2）逐漸上升到 22％和 28％，更在肥胖男/女性（BMI ≧30 Kg/m2）竄升到 60 和 50％（Park et al.,2003）。考慮國人與白種人體位之差異，白人身體質量指數 30 的脂肪含量對應的國人身體質量指數數值約為 27。觀察國人代謝症候群危險性則發現，代謝症候群危險性隨著身體質量指數增加而逐漸上升，並無明顯的閥值，然而在身體質量指數 3.

(18) 【第二章文獻回顧】第一節. 25 以上危險性已相當可觀。若是將男女分開考慮，身體質量指數 24 以上的成人中，65％女性和 68％男性有代謝症候群相關病徵，指數 24 以下的成人中 68％男性和 70％女性無此症（衛生署食品資訊網），是以維持正常體重有助於預防代謝症候群的發生。有鑑於肥胖對於人體健康的危害，如何積極有效的達成體重管理已是維持國人健康不容忽視的課題。. 4.

(19) 【第二章文獻回顧】第二節. 第二節、脂肪細胞的角色肥胖已被證明是糖尿病、高血壓、動脈粥狀硬化及最後引發腎臟衰竭這些高盛行率疾病的高度風險因子。身體質量指數雖然是常用的評估肥胖的指標，但是相較於肥胖相關的不正常指數如腰圍、血壓、禁食血糖，身體質量指數並非糖尿病、高血壓、動脈粥狀硬化及腎臟衰竭最佳預測者，若能有效的定義腰圍、血壓、禁食血糖等數值，將可提早介入具有高風險的患者的健康管理（Park et al., 2003）。在 1995 年發現瘦體素和它廣泛的生理作用範圍時，白色脂肪組織被視為一個高度活躍的內分泌器官。此後亦陸續發現多種由脂肪組織分泌且具生物活性的蛋白質，如脂泌素、resistin、interleukin 6 （IL-6）、tumour necrosis factor （TNF-α）、angiotensinogen、aromatase 等，總稱為脂肪激素（Marti et al., 1995）。這些人體脂肪組織分泌的蛋白質約有 30 種，並且可能參與脂肪的累積與代謝。其中瘦體素、脂泌素、resistin 被認為會參與能量代謝。舉例來說，瘦體素的生合成和循環中的濃度在肥胖者體內上升，並與體脂肪重和慢性疾病有相關性，瘦體素能藉由抑制食慾和刺激能量消耗來調節身體能量的平衡，大部分的肥胖者具瘦體素抗性。相對的，脂泌素與瘦體素成負相關，脂泌素在肥胖者體內下降。脂泌素可能藉由增加脂肪氧化、降低循環中非酯化脂肪酸和肌肉細胞間脂肪酸累積，來降低肝臟中葡萄糖產生. 5.

(20) 【第二章文獻回顧】第二節. 和增加肌肉中葡萄糖利用。注射脂泌素到動物體內後發現，脂泌素藉由降低糖質新生作用中的酵素活性，來降低肝臟葡萄糖的產生（Combs et al., 2001）。尚有研究指出脂泌素能抑制粥狀硬化和肝臟纖維化發展，並可能扮演抗發炎荷爾蒙的角色。此外，增加 resistin 濃度會引起胰島素抗性，resistin 增加老鼠血中葡萄糖和胰島素濃度，並會損害注射胰島素後的降低血糖的功能，resistin 會壓抑胰島素刺激葡萄糖攝取，這顯示 resistin 會誘發胰島素抗性，血中 resistin 濃度過高對於肥胖者的胰島素敏感性有損傷，血中 resistin 濃度過高可能與肥胖伴隨的第 2 型糖尿病有關（Shuldiner et al., 2001）。瘦體素、脂泌素、resistin 都跟能量代謝的長期調控有關，同時也跟短期的飲食所造成的影響有關。他們具有能量恆定的角色，相關於葡萄糖和脂質的代謝、再生成，心血管和免疫功能。脂肪所分泌的脂肪激素會直接影響其他器官系統包含了腦、肝及骨骼肌，並且明顯的受營養狀態調節，因此，脂肪組織已被視為一個具有高度活性的分泌器官，而不單單被當成一個能量儲存的單位（Meier et al., 2004）。. 6.

(21) 【第二章文獻回顧】第三節. 第三節、脂泌素的合成與分泌脂泌素的生合成與分泌受到多項機制所調節，小的脂肪細胞分泌胰島素敏感荷爾蒙、脂泌素、瘦體素及其他類似荷爾蒙的胜肽。受高脂飲食誘發的大的脂肪細胞則減少分泌胰島素敏感荷爾蒙，並增加分泌胰島素抗性荷爾蒙，導致肥胖者的胰島素抗性（Meier et al., 2004）（圖一）。脂泌素受到胰島素和類胰島素生長因子-1（IGF-1）的刺激而生成，其生成與分泌在熱量過剩時降低，因此，推測與瘦體素的缺乏和抗性有關（Saltiel et al., 2001）。. 7.

(22) 【第二章文獻回顧】第三節. 圖一. 脂泌素在脂肪細胞與周邊器官的活動. Figure 1. Action of adiponectin on adipose tissue and peripheral organs (liver, blood, and skeletal muscle). （Meier et al., 2004）. 8.

(23) 【第二章文獻回顧】第三節. 一、脂泌素的結構脂肪激素為一全由脂肪細胞分泌的蛋白質，可能藉由調節肥胖的角色進而影響健康。脂泌素為脂肪激素家族中的一員，在 1996 年被定義出來，為一含 244 個胺基酸組成之蛋白質，在血液中具有多種形式如 Acrp30、adipoQ、apM1、GBP28 等，為白色脂肪組織特有的激素。脂泌素基因（AMP1）位於染色體 3q 27 位置，專一的由白色脂肪組織表現（Takahashi et al., 2000；Kissebah et al., 2000；Stumvoll et al., 2002）。脂泌素的標準結構為在 N 端有類似膠原蛋白區域，C 端有球狀區域，具有明顯的序列。其結構類似膠原蛋白Ⅷ、Ⅹ、TNF-α 以及 C1q（圖二），具有多種聚合體（Takahashi et al., 2000 ; Maeda et al., 1996），在血清中以三配體、六配體或高分子量異構物型式呈現，但是多聚合型態之表現比小分子量型態活躍，在循環中濃度很高（500-30000μg/L）（Hug et al. 2004; Ouchi et al., 2003），血漿中含量高佔人體血漿蛋白質的 0.01％，囓齒類則為 0.05％（Hu et al., 1996）。脂泌素在脂肪細胞分化時被誘發，受胰島素刺激而分泌。脂泌素的主要接受器為 AdipoR1、AdipoR2。AdipoR1 主要存於骨骼肌中， AdipoR2 則存於肝臟組織中。最近又發現有第三種接受器稱為 T-cadherin，主要作用為作為六配體和大分子量脂泌素的接受器，可能是作為脂泌素傳送代謝訊號時的訊號接受者（Hug et al., 2004）。 9.

(24) 【第二章文獻回顧】第三節. 圖二. 脂泌素的球狀結構. Figure 2 stucture and adipose tissue-specific expression of AMP1（Maeda et al., 1996）. 10.

(25) 【第二章文獻回顧】第三節. 二、脂泌素的分泌量雖然脂肪組織是脂泌素生合成唯一的組織，但 Hotta 等人的研究中發現不論在健康或是內臟型肥胖的受試者身上，血漿中脂泌素與 BMI 都成負相關（Hotta et al., 2000），Lihn 等人提出脂泌素濃度受到很強的基因影響，雖然脂泌素在血中濃度是正常的，但患有第 2 型糖尿病的患者，其脂肪組織脂泌素表現降低約 45％（Lihn et al., 2003）。 Calvani 等人更提出在病態肥胖者以手術減重後，血漿中脂泌素負相關於脂肪重，且每公斤脂肪重的減輕，會增加血漿濃度約 6％（Calvani et al., 2004）。Yang 等人以 22 位接受胃間隔手術肥胖者在降低 21％身體質量指數後的研究中則指出，脂泌素對肥胖者表現回饋抑制作用，故而雖然脂肪組織在減重後減少了，血漿中脂泌素仍會升高（Yang et al., 2001）。 Hoffstedt 等人在進行 77 位肥胖女性與 23 位非肥胖女性的研究後，發現在肥胖女性中脂泌素分泌總量是非肥胖女性的兩倍，但是在循環中濃度則相近。儘管在血清中濃度會下降，胰島素抗性受試者會增加脂肪組織脂泌素分泌總量，但是在肥胖受試者其脂肪組織每公斤單位脂泌素生產是降低的。在肥胖組，雖然總體脂肪分泌率增加 100 ％，但是脂泌素脂肪組織每公斤重量單位脂泌素分泌率在肥胖組降低 30％。最高胰島素抗性組，儘管總體脂肪分泌率增加（p＜0.01），血. 11.

(26) 【第二章文獻回顧】第三節. 液中濃度和脂泌素脂肪組織每公斤重量分泌率降低 30％（Hoffstedt et al., 2004）。由於脂泌素分泌率在肥胖組下降，故儘管肥胖者的可分泌脂泌素的脂肪組織增加了，但是肥胖與非肥胖兩組間血清中脂泌素濃度相近（Hoffstedt et al., 2004）。相較於大部份的多胜肽包含瘦體素半衰期約在 15-30 分鐘之間，脂泌素的半衰期 2.5 小時，約是一般荷爾蒙的 5-10 倍，由於其生產速率是如此慢，所以脂泌素對血液中蛋白質總量可能不是主要的調節因子。脂肪組織脂泌素分泌率與血清中脂泌素濃度有相關，但是可能由於脂泌素的轉換率太慢了，所以只能解釋循環中脂泌素及胰島素敏感性約 10％的個體差異。. 三、皮下和內臟脂肪的脂泌素分泌量脂泌素的分泌位置也受到注目，Motoshima 等人指出培養的人類網膜脂肪細胞分泌的脂泌素比皮下脂肪細胞更多，且其分泌量與身體質量指數成負相關，他們並且發現皮下脂肪細胞分泌的脂泌素與身體質量指數無關（Motoshima et al., 2006）。Milan 等人指出，脂泌素在遺傳性肥胖老鼠的內臟脂肪分泌量低於瘦的老鼠，皮下脂肪分泌量在兩種老鼠中則無差異，體重減輕會引起內臟脂肪脂泌素表現提高，內臟脂肪是脂泌素的主要分泌位置（Milan et al., 2002）。人類的研究，. 12.

(27) 【第二章文獻回顧】第三節. 在肥胖、第 2 型糖尿病、心臟血管疾病患者體內下降，脂泌素與內臟脂肪成負相關，其結果一致（Matsuzawa et al., 2005）。因為內臟脂肪是脂泌素主要的分泌來源，因此一些擾亂內臟脂肪累積的代謝，也就會壓抑脂泌素的表現（Asayama et al., 2003）。在體外的研究指出，內臟脂肪相較於皮下脂肪的分泌速率約有高出 30%（Motoshima et al., 2002）。腹部脂肪而非皮下脂肪、脂肪重與脂泌素血漿中濃度相關（Cnop et al., 2003）。儘管 Motoshima 等人指出內臟脂肪分泌率與皮下脂肪有 30％的差異，但是亦有研究認為，由於正常女性的內臟脂肪只佔了總脂肪極小的比例，皮下脂肪仍是佔有最大的比例（Motoshima et al., 2002），故而，在非肥胖女性腹部皮下脂肪脂泌素產生率可以代表脂肪總儲存量。相對的，Addy 等人更進一步指出脂泌素負相關於中央脂肪，正相關於皮下脂肪（Addy et al., 2003），因此肥胖者體重減輕後脂泌素上升可能導因於內臟脂肪的降低，相對的，瘦者皮下脂肪減少則可能導致脂泌素下降（Wolfe et al., 2004）。. 四、脂泌素的分泌時間循環中的脂泌素在糖尿病與非糖尿病肥胖患者的每天的變異量近來已有研究，Hotta 等人的研究中在無第 2 型糖尿病肥胖者的循環中，脂泌素並無任何變化，並指出脂泌素血漿濃度逆相關於禁食胰島. 13.

(28) 【第二章文獻回顧】第三節. 素並且不受飲食影響（Hotta et al.,2000）。然而，在健康受試者中， Gavrila 等人則指出脂泌素濃度會在晚間下降，並在凌晨達到最低（Gavrila et al., 2003）。Calvani 等人的研究則顯示病態的肥胖者，發現在減重前脂泌素的波動與 Hotta 等人的研究一致，在下午和晚上並無波動。但是在減重後，脂泌素之波動會回復接近正常體重者之波動狀況，在白天昇高，於近午時達到最高，下午至午夜下降，在凌晨時又開始上升，其結果與 Gavrila 等人對健康受試者的檢測一致。但是 Gavrila 等人對始於晚間直到凌晨的脂泌素下降在 Calvani 等人的實驗中則並未出現（Calvani et al., 2004）。肥胖者在經過減重手術後其脂泌素變化（pulsatility index, PI，連續地測量循環中荷爾蒙的變動）會由 0.04 升高到 0.11μg/min，脂泌素廓清率也由手術前的 0.01±10-4.min-1 升高至 0.04±8.10-4.min-1，變的接近正常值。在減重前後胰島素波動對脂泌素波動的影響由減重手術前 55％相關性提升到 70％之相關性。減重後胰島素波動平均比脂泌素提早 60 分鐘而在減重前，胰島素波動平均則是比脂泌素提早 2 分鐘（Calvani et al., 2004）。. 14.

(29) 【第二章文獻回顧】第四節. 第四節脂泌素在肥胖相關疾病的關係為了維持正常身體功能，每一個脂肪細胞分泌不同的激素和生物活性物質到週邊的環境中，雖然每個脂肪細胞只生產少量脂肪激素，但是分泌的總量會影響身體功能，更甚者，脂肪組織因被供應充足的血流，故而能將脂肪激素釋放，帶入系統循環中（Maeda et al., 1996）。脂肪激素被認為可能與肥胖的致病機轉有關。舉例來說，雖然脂肪組織如何干擾胰島素敏感性的機制尚未明確，但胰島素抗性已被指出與內臟型肥胖有關。脂肪組織分泌之激素可能是導致胰島素抗性的明顯的發炎訊號（Wisse et al, 2004）。研究發現感染和發炎反應與胰島素抗性相關，內臟型肥胖患者與慢性低程度的發炎狀態有關，這指出發炎反應可能是肥胖導致胰島素抗性的可能原因。另外脂肪組織分泌的一些激素如 heparin-binding epidermal growth factor（HB-EGF）、瘦體素、腫瘤壞死因子（TNF-α）、plasminogen activator inhibitor type 1 （PAI-1）、resistin 的增加，會使內臟脂肪的聚集增加，也可能與胰島素抗性、粥狀硬化有關。脂肪所分泌的激素包含 TNF-α、IL-6、非酯化脂肪酸、resistin、脂泌素也都被視為與肥胖相關的胰島素抗性有關。白色脂肪組織的發炎反應，可能是進一步發展成代謝症候群，進而導致糖尿病與動脈粥狀硬化的致病機轉（Wisse et al, 2004）。在近來的研究指出脂泌素與能量平衡、胰島素敏感性、胰島素抗. 15.

(30) 【第二章文獻回顧】第四節. 性及動脈粥狀硬化之間具相互影響力，並提早在肥胖、第 2 型糖尿病及心血管疾病患者體內減少，故推論脂泌素不只與糖尿病、粥狀硬化及代謝症候群等肥胖相關疾病具有相關性，更是一個好的第 2 型糖尿病及動脈粥狀硬化的預測者。以下依據脂泌素與肥胖、抗動脈粥狀硬化、心血管疾病、糖尿病、代謝症候群之關係再作探討。. 一、肥胖雖然脂肪細胞是脂泌素唯一的生產細胞，但是脂泌素在脂肪組織的表現卻逆相關於脂肪的累積。在肥胖動物的研究中，脂肪組織的脂泌素表現會降低。在人體的研究也發現同樣的結果，在正常體重受試者體內脂泌素含量為 8.9μg/mL，但是在肥胖者體內卻只有 3.7μg/mL （Arita et al., 1999; Diez et al., 2003）。在 Arita 等人運用 ELISA 法（enzyme-linked immunosorbet assay）測量血漿中脂泌素的研究中指出，脂泌素濃度分布很廣，介於 1.9 到 17.0μg/mL，肥胖者比非肥胖者低（Arita et al., 1999）。在 5 到 10 年長時間的肥胖孩童研究中也發現，隨著脂肪組織量的增加，脂泌素會隨之而下降（Stefan et al., 2002），並且脂泌素顯著地相關於內臟脂肪。. 二、動脈粥狀硬化脂泌素被視為是一個具有潛力的抗動脈粥狀硬化預報因子。由於. 16.

(31) 【第二章文獻回顧】第四節. 脂泌素聚集於血管壁內膜，並可抑制粥狀動脈硬化的第一個步驟 TNF-α-induced cell 黏著於大動脈內皮細胞，對 TNF-α 黏著於人體動脈內膜細胞有劑量效應的抑制作用，故被推測與抗動脈粥狀動脈硬化有關（Ouchi et al., 1999）。動物實驗中發現 Adipo-/-的老鼠在血管外部受損時，血管內膜新生為正常的兩倍（Kubota et al., 2002）。低脂泌素血症與平滑肌的增生生長因子如 EGF、HB-EGF、BFGF 過度產生有關。脂泌素主要聚集在血管中，用以降低內膜的發炎反應、平滑肌細胞的增生和巨噬細胞的轉變（Okamoto et al., 2002），顯示脂泌素具有抗動脈粥狀硬化特質。在 352 位日本女性相關於 Apo B、 Apo E、粥狀硬化指數【(Total cholesterol － HDL-C）/HDL-C】的研究中指出，因為脂泌素會降低粥狀硬化反應，故低脂泌素血症（hypoadiponectinemia）會加速動脈粥狀硬化反應（Matsubara et al., 2002）。脂泌素影響動脈粥狀硬化的原因可能與 1.抗發炎特質有關：脂泌素缺乏的老鼠在被機器性傷害動脈後，有新血管內膜變厚和平滑肌血管增生的情形，並在進行腺病毒調節脂泌素（adenovirus-mediated adiponectin）管理後增生的新血管內膜會變薄，此現象顯示，提高脂泌素可預防血管形成，與術後血管變狹窄（Matsuda et al., 2002）。2. 抑制氧化低密度脂蛋白膽固醇誘發細胞（oxLDL-induced cell）的增生. 17.

(32) 【第二章文獻回顧】第四節. 和抑制細胞過氧化過程（Ouchi et al., 2000）：脂泌素抑制黏著分子如血管細胞黏著因子 1 (VCAM-1，vascular cell adhesion molecule-1)、細胞內黏著因子 1 (ICAM-1，intercellular adhesion molecule-1)、E-selectin 表現，來抑制 TNF-α 刺激單核球黏著到人類細胞。其機制為 NFκβ 刺激細胞激素和黏著分子參與發炎反應，TNF-α 經由刺激 NIK(NFκβ inducing kinase)來活化 NFκβ，NIK 會磷酸化 NFκβ 抑制者 Iκβ，啟動而導致 NFκβ 活化。在平滑肌細胞脂泌素會抑制的磷酸化和生成，且此作用只專一的發生於 Iκβ NFκβ 路徑。脂泌素的抑制反應伴隨著 cAMP 的累積，並由 cyclase inhibitor 或 PKA (protein kinase A)所抑制（Ouchi et al., 2000）。簡言之，脂泌素它抑制單核球黏著到內皮細胞，藉由向下調節 scavenger receptors 抑制巨噬細胞轉成泡沫細胞（Ouchi et al., 1999），及藉由減少黏著分子和抑制 TNF-α 與 NF-κβ 的轉錄（Tan et al., 2004）。研究中指出 IL-6 和 TNF-α 不論是在活體或培養細胞中，對脂泌素的表現而言都是強有力的抑制者。因此，脂泌素具有潛力成為一個抗動脈粥狀硬化的因子。研究也發現，脂泌素隨體重變化而改變，其與粥狀硬化的相關性是因為脂泌素直接調整血脂質的變化，而這些效應與體重減輕的程度、脂肪重以及胰島素敏感性無關（Baratta et al., 2004）。基礎脂泌素對於用來定義肥胖者是否具有脂肪代謝障礙和心臟血管疾病之高風. 18.

(33) 【第二章文獻回顧】第四節. 險是有意義的。肥胖者又具有高的脂泌素者其具有較低的粥狀硬化風險與較佳的血脂質，並且可藉由脂泌素達成預防血管內膜功能障礙與抑制動脈粥狀硬化的發生。相對的，肥胖又具有較低的脂泌素者則具有較高的風險（Baratta et al., 2004）。. 三、糖尿病（一）脂泌素是一個具有潛力的第 2 型糖尿病預測因子與其他激素如瘦體素、resistin 在肥胖和胰島素抗性狀況下會上升不同，脂泌素表現和血清濃度在肥胖與胰島素抗性狀況下會下降。低的脂泌素已被證明與胰島素抗性及第 2 糖尿病有關，脂泌素被視為是一個具有潛力的第 2 型糖尿病預測因子。一個重要的觀察發現，脂泌素在糖尿病發作前就已經下降，並且平行於胰島素敏感性的下降（Hotta et al., 2001）。在印地安人的研究亦顯示，無關於體脂肪率，低脂泌素血症會在胰島素敏感性降低前先發生（Lindsay et al., 2002）。研究發現健康的印地安人脂泌素高於患有第 2 型糖尿病的印地安人脂泌素，高的脂泌素相較於低的腰圍、禁食血糖、禁食胰島素是更好的第 2 型糖尿病的預測因子（Lindsay et al., 2002）。 Weyer 等人指出血清脂泌素濃度是一個更直接測量胰島素敏感性. 19.

(34) 【第二章文獻回顧】第四節. 的指標，其與禁食胰島素、胰島素刺激葡萄糖移除的相關性，更甚於體脂率和飯後 2 小時的血糖濃度。並指出高胰島素濃度以及/或胰島素抗性可能是肥胖者和第 2 型糖尿病患有低脂泌素含量的主要原因。由於脂泌素可能是藉由干擾 TNF-α 產物和訊號來達成增加胰島素敏感性，故肥胖者和第 2 型糖尿病患有低脂泌素症可能的機制是，脂肪組織過度分泌 TNF-α。另一個可能是 Adipo R1/R2 在禁食/再餵食、胰島素缺乏的狀態下，經由 Insulin/phosphoinositide 3-kinase （PI3-kinase）/Foxo1 pathway 達成高胰島素血症，由胰島素做負向調節，進而影響脂泌素敏感性（Tsuchida et al., 2004）。Tsuchida 等人指出 AdipoR1/R2 是脂泌素的接受器，其藉由脂泌素參與脂肪酸氧化和葡萄糖攝取的調節。在胰島素標的器官如骨骼肌與肝臟，Adipo R1/R2 在禁食老鼠表現會增加，在復食老鼠中則表現下降。胰島素補充會將低 Adipo R1/R2 在活體中表現。Adipo R1/R2 與血漿中胰島素呈逆相關。在培育的肝細胞和肌肉細胞中，則觀察到胰島素經由 Insulin/ PI3-kinase/Foxo1 pathway 降低 Adipo R1/R2 表現。在肥胖老鼠中 Adipo R1/R2 的表現在骨骼肌和脂肪組織中更明顯下降，這可能與脂泌素連結到骨骼肌細胞膜降低以及由脂泌素活化的 AMP kinase 活性降低有關，脂泌素抗性可能轉而扮演惡化肥胖老鼠胰島素抗性的角色（Tsuchida et al., 2004）。. 20.

(35) 【第二章文獻回顧】第四節. 在第 2 型糖尿病或是葡萄糖耐受性不良的病患中發現其 Preinsulin/insulin ratio 會提高，並且相關於胰島素功能損失的程度，增加 Preinsulin 值是發展成第 2 型糖尿病的指標。Bacha 等人提出低脂泌素血症能可做為 β 細胞的功能損傷的指標。由於低濃度之脂泌素與發展成第 2 型糖尿病有相關性，因此，低的脂泌素可能不只是胰島素抗性的指標，同時也是 β 細胞功能損傷的指標，而這兩個問題都與第 2 型糖尿病的病理機制有關（Bacha et al., 2004）。. （二）高的脂泌素有較少的第 2 型糖尿病發生在印第安和白人的兩個研究中指出，高的脂泌素相較於低的脂泌素濃度者，有較少的第 2 型糖尿病發生（Lindsay et al., 2002; Spranger et al., 2003）。也有研究證實血漿中脂泌素的濃度在肥胖者體內降低，在體重減輕時回升，低的脂泌素與胰島素抗性和低胰島素血症相關，脂泌素濃度在第 2 型糖尿病患與心血管疾病病患中明顯降低（Bacha et al., 2004）。這可能可以用來解釋胰島素抗性和心血管疾病發生率於肥胖者中增加的原因。高的脂泌素會提高胰島素敏感度（Tschritter et al., 2003），在動物實驗中，Adipo+/-、 Adipo-/-老鼠具有輕微、中度胰島素抗性，脂泌素扮演對抗胰島素抗性角色（Okamoto et al., 2002）。注射脂泌素到非胰島素依賴老鼠體內，在不須依賴胰島素情況下降低血糖濃度（Berg. 21.

(36) 【第二章文獻回顧】第四節. et al., 2001），另一個動物實驗顯示注射脂泌素到非肥胖糖尿病老鼠體內時，發現可導致胰島素依賴的血糖濃度降低，在肥胖的嚙齒類的研究中，調節脂泌素回到正常值時，有助於血糖和脂肪代謝。顯示脂泌素具類似胰島素敏感性的反應（Tsuchida et al., 2004）。運用典型的胰島素敏感抗糖尿病藥物 TZD（Thiazolidinediones）的實驗中指出，TZD 可用來提高胰島素抗性病患的血液中脂泌素含量，研究並且發現高的脂泌素可以降低第 2 型糖尿病的風險（Spranger et al., 2003）。雖然在數種不同的肥胖者中，體重的減輕伴隨胰島素抗性的改善（Calvani et al., 2004）。Hotta 等人的研究指出脂泌素明顯的與禁食胰島素血糖值成負相關。不論在有無糖尿病受試者中，體重降低會明顯的影響脂泌素（Hotta et al., 2000）。但是 Baratta 等人在 115 位受試者的研究中指出，低的脂泌素濃度相關於胰島素抗性，但脂泌素對胰島素敏感性與脂肪重無關，其相關性並不依賴於身體質量指數（Baratta et al., 2004）。而在健康的印地安人中觀測到高的脂泌素能增加胰島素敏感性，脂泌素不只影響胰島素刺激葡萄糖分配，同時還影響脂蛋白代謝以及由胰島素調節的飯後游離脂肪酸釋出，並且此相關性獨立於體脂肪重（Tschritter et al., 2003）。脂泌素對胰島素的敏感性的改善可能是一個獨立於身體質量. 22.

(37) 【第二章文獻回顧】第四節. 指數、體脂肪重的因子。. 四、心血管疾病動脈粥狀硬化是造成第 2 型糖尿病的發病和致死的主要原因。不正常的脂質代謝、凝血的因子以及胰島素抗性，都對糖尿病患的血管粥狀硬化傷害有影響。若糖尿病患有低的脂泌素血症，可視為大的血管疾病指標（Hotta et al., 2000）。 Hotta 等人的研究指出，無冠狀動脈疾病的糖尿病患者其脂泌素低於無糖尿病患者，患有冠狀動脈硬化的糖尿病則具有更低的脂泌素含量。因此，若糖尿病患者又有較低的脂泌素濃度可視為大的血管疾病指標（Hotta et al., 2000）。研究發現患有冠狀心血管疾病的糖尿病患其血中的脂泌素下降，可能的解釋一個是脂泌素在粥狀硬化發展過程中扮演預防的角色，另一個可能是脂泌素會聚集在粥狀動脈硬化血管壁，故而加速了脂泌素的半衰期，導致患有冠狀動脈疾病的人的脂泌素降低（Spranger et al., 2003）。另外，在 18225 位受試者 6 年的追蹤研究證明，高脂泌素濃度與心肌梗塞有關（Pischon et al., 2004）。Pischon 等人指出高脂泌素濃度且無冠狀心血管疾病者比低脂泌素受試者之心肌梗塞風險小。在第 2 型糖尿病男性中研究增加脂泌素含量可中度降低冠狀動脈心臟病風. 23.

(38) 【第二章文獻回顧】第四節. 險，發現脂泌素可能與高密度脂蛋白膽固醇 HDL-C 正相關（Schulze et al., 2005）。Kumada 等人的研究顯示冠狀動脈心臟病患者之脂泌素低於正常男性（4.7μg/mL vs. 5.9μg/mL）。脂泌素最低的四分位罹患冠狀動脈心臟病的機率是最高四分位的 2 倍（Kumada et al.,. 2003）。. Ouchi 等人亦指出低的脂泌素與冠狀心血管疾病有相關性（Ouchi et al., 1999）（圖三）。Zoccali 等人更進一步指出每上升 1μg/mL 脂泌素會下降心血管疾病發生率 3％（Zoccali et al., 2002）。因此或可推測低的脂泌素會增加冠狀動脈心臟病的風險，降低體重可提昇脂泌素濃度，藉以預防冠狀動脈心臟病的發展，但其確認機制能待日後實驗查驗證明。. 24.

(39) 【第二章文獻回顧】第四節. 圖三脂泌素在冠狀動脈心血管疾病患者與健康受試者血漿濃度 Figure 3. Plasma adiponectin concentration in patients with CAD and control subjects. CAD (+) (•): 30 men and 12 women; control ( ): 58 men and 20 women, matched for age and BMI. Concentrations of adiponectin were determined by ELISA. (Ouchi et al., 1999). 25.

(40) 【第二章文戲回顧】第四節. 五、代謝症候群根據國際膽固醇教育計畫所制定的 ATPIII（National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III），其定義的代謝症候群涵蓋項目包含了男性腰圍大於 40 英吋（102cm），女性大於 35 英吋（88 cm），三酸甘油酯大於 150mg/dl，HDL-C 男性小於 40 mg/dL，女性小於 50mg/dL；血壓大於 130/85mmHg；禁食血糖大於 110mg/dL。若具有三種或三種以上則稱之為患有代謝症候群。藉由極低熱量飲食，快速地減輕患有代謝症候群的肥胖患者體重（4-6 週減輕 5-7％體重），儘管在受試者仍然處於肥胖狀況下，代謝症候群都有明顯的改善（Case et al., 2002）。在中年健康受試者的研究中指出，低的脂泌素與代謝症候群有關（Hulthe et al., 2003; Choi et al., 2004; Ryo et al., 2004）。另有實驗指出在脂肪代謝不良（dyslipidemia）的非糖尿病患，脂泌素與高密度脂蛋白膽固醇具有正相關，由於脂泌素接受器 AdipoR1、AdipoR2 與 PPARγ 活性及脂肪酸氧化有關，脂泌素可能參與了高密度脂蛋白膽固醇的代謝（Matsubara et al., 2002）。在體重過重和肥胖的亞洲人中除了高血壓以外，脂泌素與代謝症候群有關（Yang et al., 2002）。日本在無糖尿病女性的研究中提出低的脂泌素與高三酸油酯血症與低高密度脂蛋白膽固醇血症有關（Okamoto et al., 2002），Xydakis 等人的研究更指出代謝症後群患者. 26.

(41) 【第二章文獻回顧】第四節. 有明顯低的脂泌素，脂泌素的下降與代謝症候群的發生成正相關（圖四），有 4 到 5 個代謝症候群的受試者其脂泌素最低，脂泌素對代謝症候群的風險預測值為 0.83，每上升 1μg/mL 脂泌素可降低 17％的代謝症候群的風險且脂泌素與高密度脂蛋白膽固醇濃度呈高度正相關（Xydakis et al., 2004）。Bobbert 等人提出肥胖者在六個月減重後（減重前後 BMI 35.1 ± 1.2 vs. 32.8 ± 1.1Kg/m2），體重下降與脂泌素之上升有關，且脂泌素與高密度脂蛋白膽固醇正相關。將數個研究結果集合起來，由於低的脂泌素相關於肥胖第 2 型糖尿病或是冠狀心血管疾病，脂泌素明顯相關於胰島素抗性，以及脂泌素與高密度脂蛋白膽固醇具有正相關，故而脂泌素可能可做為臨床上追蹤代謝症候群患者的一個有用的生物指標（Xydakis et al., 2004）。Tajtakova 等人在 2006 的研究中更明確的指出，在肥胖者中低的脂泌素可被視為一個發展中的代謝症候群的預測者，早期的脂泌素調節，特別是在年輕族群中，可能可以降低與代謝症候群相關的心血管疾病（Tajtakova et al., 2006）。. 27.

(42) 【第二章文獻回顧】第四節. 圖四. 脂泌素的下降平行於代謝症候群的發生。脂泌素在有代謝症候. 群者（MS+）較低。脂泌素隨代謝症候群發生項目提高而降低。 FIG. 4 The plasma adiponectin level was significantly lower in patients with the metabolic syndrome (MS+) compared with patients without the metabolic syndrome (MS–) (A) and decreased in parallel to the number of metabolic syndrome components present (B). (Xydakis et al., 2004). 28.

(43) 【第二章文獻回顧】第五節. 第五節、脂泌素與能量代謝在老鼠的實驗中，調節脂泌素能增加肌肉中脂肪的氧化，藉以預防食物誘發的肥胖。在接受高脂飲食試驗或是以靜脈注射脂肪到體內誘發肥胖的老鼠，調節 Acrp30（adipocyte complement-related protein）或是 gAcrp30 都會使肌肉的脂肪酸氧化上升進而降低血糖（Fruebis et al., 2001）。在動物實驗中，投以 gAcrp30（protease-generated globular head domain of Acrp30）是一個截去頂端只含有 C 端球狀結構的脂泌素（Tomas et al., 2002），能快速治療高脂飲食所引起的血漿游離脂肪酸提高，推測 gAcrp30 會增加脂肪中粒線體脂肪酸氧化，並參與數項機制，包含：提高脂質氧化，抑制氧化磷酸化反應，提高肌肉細胞對脂肪酸的利用（Fruebis et al., 2001）。gAcrp30 被認為調節體重的效能優於脂泌素，gAcrp30 被推測是一個新的控制能量恆定藥理學成分。 2006 年的研究中，以 60 位無糖尿病印地安人為受試者，其中有 45 位男性 15 位女性，BMI 分布於 19.6-46.2Kg/m2，研究中指出，脂泌素的濃度負相關於能量消耗，伴隨體脂肪累積而降低的脂泌素，可能藉由降低胰島素敏感度和增加能量消耗，而預防未來體重的增加（Pannacciulli et al., 2006）。相對的，Stafen 等人指出脂泌素濃度與 24 小時醣類和脂質氧化率能量消耗率無關，脂泌素與人類的脂質氧化無關，脂泌素在體脂肪氧. 29.

(44) 【第二章文獻回顧】第五節. 化或休息狀態的能量消耗上並不扮演角色（Stefan et al., 2002）61 。此（. ）. 兩項研究結果並不一致，故脂泌素在能量消耗上的角色仍待更進一步的研究。. 一、脂泌素分泌調節與血糖控制許多研究指向脂泌素與血糖控制有關，動物實驗證明脂泌素係由調節肌肉與肝臟的脂質氧化作用，改善胰島素訊號，抑制糖質新生作用來達成（Yamauchi et al.,2002）。其機制推論為脂泌素藉由抑制骨骼肌和肝臟中的 AMPK（5’-AMP- activated protein kinase）來調節，刺激葡萄糖的利用，達成提高脂質氧化，降低肝臟葡萄糖生成功能（Yamauchi et al.,2002）。脂泌素會降低肝臟脂質生合成和葡萄糖產量，並且導致葡萄糖和游離脂肪酸在血中濃度降低。並且由於肌肉中三酸甘油酯的產量降低，所以脂肪氧化和能量消耗增加。注射脂泌素對於周邊血糖的攝取糖解作用，或是肝醣生成作用並無效應，但是會藉由降低糖質新生作用中的酵素活性，來降低肝臟葡萄糖的產生（Marti e al.,1995）。另外，脂泌素正相關於胰島素，並會刺激呼吸商提高，呼吸商的上升指出氧化作用的基質由脂質轉為醣類（Tschritter et al.,2003）。實驗顯示注射脂泌素到非胰島素依賴老鼠體內，在不須依賴胰島素情況. 30.

(45) 【第二章文獻回顧】第五節. 下即能降低血糖濃度，這個類似胰島素敏感性的反應，與脂泌素對三酸甘油酯代謝的調節有關（Berg et al.,2001）。. 二、餐後血糖與脂泌素的關係 English 等人觀察飲食對脂泌素的影響，在基礎線時肥胖者的脂泌素低於瘦的受試者（BMI 37.2 Kg/m2 vs. 22.5 Kg/m2，脂泌素 2.9 μg/mL vs. 8.6μg/mL），但是在飯後，肥胖者的脂泌素卻會竄升至基礎線的四倍，並在飯後一小時內到達高峰，並在 1-2 小時內下降，相對於瘦的受試者卻無此變化，故推測脂泌素在肥胖者體內增加可能扮演調節飯後血糖和脂質代謝的重要調節者，並且可視為肥胖者與胰島素抗性患者維持正常血糖耐受性的機制（English et al., 2003）（圖五）。但相對於 Calvani 等人的研究在手術前肥胖受試者脂泌素與餐間並無變化，在手術後則在餐間逐漸上升並於餐後 1-2 小時下降（Calvani et al., 2004）。故脂泌素變化值是否與飯後血糖升高和脂肪代謝有關仍待研究。. 31.

(46) 【第二章文獻回顧】第五節. 圖五. 飯後脂泌素濃度在肥胖與瘦者間之差異. Figure 5: Postprandial adiponectin concentrations in lean and obese subjects. Concentrations rose 4-fold postprandially in the obese subjects, but remained unaltered in the lean subjects. , obese subjects; , lean subjects. (English et al., 2003). 32.

(47) 【第二章文戲回顧】第五節. 三、脂泌素分泌調節與脂質氧化脂泌素可能藉由增加脂質氧化、降低循環中非酯化脂肪酸和肌肉細胞間脂肪酸累積，來降低肝臟中葡萄糖產生和增加肌肉中葡萄糖利用。雖然脂泌素在脂質氧化的角色仍未清楚，但可能包含了調節一些相關於三酸甘油酯代謝的蛋白質如 CD36、乙醯輔酶 A、5’蛋白激酶、 PPARγ 的產量與活性有關。PPARγ 為一具有調節脂肪代謝激素的蛋白質，屬於核荷爾蒙接受器家族，具對抗肥胖及預防由高脂飲食引起的第 2 型糖尿病的作用。脂泌素能改善脂肪酸分解作用，不論是直接或間接透由刺激 PPARγ 的生成來達成（Tomas et al., 2002）。人體肌肉細胞間脂肪含量與脂泌素濃度成負相關（Thamer et al., 2002），Punyadeera 等人進一步指出脂泌素在肌肉中充分表現，並且在肌肉纖維膜中出現，顯示脂泌素以刺激肌肉對游離脂肪酸的攝取和氧化來調節血清中游離脂肪酸的廓清率（Punyadeera et al., 2005），更證實了脂泌素可能參與了脂質氧化反應。但是亦有一些研究顯示，在急速的減重下，脂泌素在血糖、胰島素、脂肪代謝的角色上並不重要（Xydakis et al., 2004），脂泌素濃度、脂泌素接受器1,2 mRNA並不會因為脂肪組織脂解作用和血漿中游離脂肪濃度改變而改變（Punyadeera et al., 2005），故脂泌素參與能量代謝的作用機制仍待研究。. 33.

(48) 【第二章文獻回顧】第六節. 第六節、脂泌素在性別、不同種族、年齡上的差異一、脂泌素在男女性的差異由於性荷爾蒙包含雌激素、黃體激素以及雄性激素都可能影響脂泌素分泌量，成人的血中脂泌素濃度似乎具有性別依賴，女性高於男性，雖然在嬰兒的研究中，出生後兩年內之嬰兒脂泌素濃度男生大於女生（Iniguez et al., 2004），在青春期前的孩童中無差異，但在青春期時，女性高於男性，且印地安人顯示女性脂泌素高於男性（Hoffstedt et al., 2004 ），在希臘的實驗中也是女性高於男性（ 11.4±6.73 vs.3.27±2.54μg/mL）（Yannakoula et al., 2003）。更年期後的女性脂泌素也發現比更年期前的女性高，故而推論脂泌素在循環中的濃度受荷爾蒙的影響（Reinehr et al., 2004）。. 二、脂泌素在不同種族的差異枝泌素的差異值很大（2.6-18μg/Ml），不同種族間脂泌素濃度略有差異，印地安人之脂泌素低於白種人（7.2 ± 2.8 vs. 10.5 ± 4.5μg/mL）（Saltiel et al., 2001），南亞人種脂泌素低於白種人（Wasim et al., 2006），日本女性脂泌素濃度約為8μg/mL（Tschritter et al., 2003）；在流行病學上的統計，印地安人具有最高的肥胖盛行率，南亞人種也被觀測到他們有較高的胰島素抗性傾向、內臟型肥胖、第2型糖尿病及. 34.

(49) 【第二章文獻回顧】第六節. 心血管疾病（McKeigue et al., 1993），低的脂泌素是否與這些疾病具有相關仍待科學探討。. 三、脂泌素與年齡不論是肥胖或正常體重之兒童的脂泌素皆高於成人，肥胖小孩的平均脂泌素濃度是 12.2μg/mL ，相較於正常體重成人脂泌素為 8.7μg/mL，小孩的脂泌素高於成人（Reinehr et al, 2004）。小孩脂泌素逆相關於年齡，在青春期下降最多，可能是性荷爾蒙影響。但特別的是在嬰兒的研究中，出生後兩年內之嬰兒脂泌素濃度由出生後一年內的21.6 ± 0.6降到第二年的15.7 ± 0.7μg/mL，並且脂泌素濃度會在出生後隨著體重增加而下降（Iniguez et al., 2004）。由之前的研究整理可發現脂泌素濃度在出生前最高隨著年齡增長脂泌素隨之下降，兒童期之脂泌素高於青春期前，青春期前脂泌素濃度高於青春期，進入青春期後脂泌素會再度下降，此後之脂泌素變化則與年齡無相關。在兒童的研究亦指出，相對於正常體重男童，肥胖男童的內臟脂肪皮下脂肪比值、內臟脂肪組織明顯上升，皮下脂肪在兩組兒童則呈現相近，由此顯示脂肪的分布對脂泌素的分泌量具有影響。在經過治療之後，肥胖兒童體重下降，其脂泌素表現上升，脂泌素明顯負相關於肥胖兒童的內臟脂肪，脂泌素在肥胖兒童血液值中下降是因為內臟脂肪的累. 35.

(50) 【第二章文戲回顧】第七節. 積。. 第七節、脂泌素與體重控制一、BMI 與脂泌素在許多的研究中都指出脂泌素負相關於 BMI，Bruun 等人的研究中發現肥胖者（BMI 38.7Kg/m2）之脂泌素僅為正常受試者（BMI 23.4 Kg /m2）之 53％（Bruun et al., 2003），接受胃間隔手術肥胖者在降低 BMI 後，血中脂泌素會增加，脂泌素對肥胖者表現回饋抑制作用（Yang et al., 2001）。不只在肥胖者可觀察到此負相關，在健康受試者中脂泌素亦負相關於 BMI（Arita et al., 1999），在培養的網膜脂肪細胞中也同樣觀察脂泌素分泌量與 BMI 負相關。另外，在印地安、拉丁美洲裔及美國亞裔的兒童中發現，脂泌素濃度逆相關於 BMI（Nemet et al., 2003）。在 6-14 歲的過胖孩童脂泌素低於正常體位孩童（Asayama et al., 2003; English et al., 2003）。. 二、脂泌素與減重不同的減重計畫對脂泌素的影響並不一致，Yang 等人的實驗中以胃區隔手術減輕 21％BMI，可增加 46％的脂泌素濃度，脂泌素變化明顯相關於 BMI 的改變腰圍、臀圍，脂泌素的增加顯相關於臀圍， Hotta 等人以 2 個月的低熱量飲食住院治療達成降低 10±1％的 BMI，. 36.

(51) 【第二章文獻回顧】第七節. 脂泌素明顯增加 42±13％（Hotta et al., 2000），以及 Bruun 等人以極低熱量飲食操作 20 週減重達成平均減重 20 公斤體重，亦提高了 51 ％的脂泌素以及脂肪組織 mRNA 值達 45％（Bruun et al., 2003）， Calvani 等人在減重之後（BMI 57.5±9.8 vs.28.5±0.9 Kg/m2），脂泌素亦有明顯回升（8.82±2.4μg/mL vs.18.97±7.36μg/mL）（Calvani et al., 2004）；此現象再孩童的研究中亦出現相似的結果，Reinehr 等人在肥胖孩童一年的減重計畫後脂泌素亦有增加（Reinehr et al.,2004）， Asayama 等人在 21 位肥胖孩童減重後脂泌素也有顯著上升（Asayama et al., 2003）。另外，Esposito 等人以飲食和運動控制的減重計畫，亦可增加更年期前女性的脂泌素濃度（Esposito K, et al., 2003）。但是也有研究指出，肥胖者減重後脂泌素無統計上差異（ Xydakis et.al., 2004），Wolf 等人的研究則顯示健康正常 BMI 受試者在進行四週 1000-1200 卡熱量控制減重 3.4±2.1Kg 後，脂泌素反而下降 16.2％（Wolfe et al., 2004）。. 三、脂泌素與腰圍、臀圍的關係 BMI 雖然是常用的評估肥胖的指標，但是相較於肥胖相關的指數如腰圍、血壓、禁食血糖，BMI 並非糖尿病、高血壓、動脈粥狀硬化及腎臟衰竭最佳預測因子，若能有效的定義腰圍、血壓、禁食血糖等. 37.

(52) 【第二章文獻回顧】第七節. 數值，將可提早介入具有高風險的患者的健康管理（Park et al., 2003）。皮下和腹部脂肪的測量，精確的測量可採用斷層照相機（CT）來測量內臟脂肪及皮下脂肪，以 single-slice CT 以肚臍為中心掃描腹部脂肪（Cnop），或者以雙能量 X 光吸收儀（DEXA）測量脂肪分布及偵測脂肪減少的區域。一般測量則採用腰圍腰臀比為測量工具而肩胛下皮脂厚度可做為測量皮下脂肪厚度的工具。在成人的研究中已指出腰圍是好的內臟脂肪的體位檢測方式，男性的肥胖多會累積脂肪於腹部，故而增加腰圍，並且相對於女性在增加相同的脂肪重情況下，男性累積更多的內臟脂肪（Couillard et al., 1999）。在兒童的研究中亦有相同結果，運用腰圍和腰臀比的測試方法其測試內臟脂肪累積，在肥胖男生比肥胖女生更明顯。顯示肥胖男生的內臟脂肪比肥胖女生多，故而腰圍和腰臀比數值在肥胖男生都比肥胖女生高（Asayama et al., 1998）。在兒童的觀察中，血漿中脂泌素負相關於內臟脂肪（Asayama et al., 2003），Yang 等人指出脂泌素負相關於接受胃中隔手術肥胖受試者腰圍臀圍的改變（Yang et al., 2001），在許多的研究中皆發現腰圍負相關於脂泌素，亦有研究指出脂泌素與腰臀比成負相關，脂泌素之增加正相關於減重後臀圍的減少（Yang et al., 2001）。Calvani 等人為七位. 38.

(53) 【第二章文獻回顧】第七節. 不同肥胖程度的受試者以 BDP 手術達大的體重減輕，其減重前後脂泌素與脂肪百分比、腹部肥胖、胰島素、瘦素成反比（Calvani et al., 2004），Stefan 等人的研究中指出 75 位非糖尿病 Pima 印第安人和 18 位白人脂泌素與腰臀比負相關（Stefan et al., 2002），台灣研究 180 位過重與肥胖者，其腰臀比明顯負相關於脂泌素（Yang et al., 2002）。. 39.

(54) 【第二章文獻回顧】第八節. 第八節、優格與減重體重過重或肥胖的主要原因是熱量不平衡，即熱量攝取多於熱量消耗。引起熱量不平衡的三大因素包含代謝、飲食與活動量。其中飲食型態對肥胖影響尤為密切（Yanovski et al., 1999）。有文獻指出飲食中的鈣質具有有效的抗肥胖效應，更提出飲食中的鈣質抗肥胖效益優於其他來源的鈣質（Zemel et al., 2005），在減少 500 卡熱量的飲食下，每天增加 400~1200 毫克鈣質，可有效提升減重效率達 26~38％，若是在同樣熱量和巨量營養素的控制下，以飲食中的鈣質來當成鈣質來源，則更可提升 70％和及 64％的體重減輕和體脂肪減少（Zemel et al., 2004）。與同等熱量的食物相比較，食用優格，因乳製品中之鈣質可以有效降低體脂肪和臀圍且降低內臟型脂肪（Zemel et al., 2005）。亦有文獻指出優格有降低總膽固醇的效應（Anderson et al., 1999）。優格為一種牛奶經乳酸菌發酵後的乳製品，含有許多活性乳酸菌，由於乳酸菌有助於維持腸道益菌生態，並幫助分解蛋白質與乳糖，使乳糖轉變成葡萄糖與半乳糖易於消化，故而對於容易因飲用牛奶導致脹氣、消化不良、奶類過敏者而言，飲用優酪乳或食用優格，較不會出現乳糖不耐症等腸胃不適症狀。另外，優格或優酪乳富含豐富的乳酸菌可幫助乳糖分解為乳酸，可使腸道中 pH 值降低，更有利於腸道對乳品中鈣質的吸收。故而採用優格做為減重計畫之代餐，可. 40.

(55) 【第二章文獻回顧】第八節. 提供飲食中的鈣質來源，以往高纖低熱量飲食容易造成鈣質攝取不足，而骨質密度降低的問題也可避免（Dwyer et al., 1988; Avenell et al., 1994）。肥胖患者在經過多次各種減重計畫後，可能降低體重但是在計畫結束之後，可能回復體重甚或超越原來體重，此一現象稱之為攸攸症候群（yo-yo syndrome），減重前期體重的下降主要來自身體水分的流失，之後是肌肉、脂肪組織的減少，但是在復胖時，體重回復卻以脂肪的形態為主，復胖後又再次減重，體脂肪量也愈來愈高。攸攸症候群（yo-yo syndrome）造成患者在 BMI、內臟脂肪及代謝症候群治療上的難題（Cuppini et al., 2005）。是以減重者除注重減重成效外應積極維持減重成效以為持健康。. 41.

(56) 【第三章材料與方法】第一節. 第三章. 材料與方法. 第一節、研究執行流程圖與實驗設計一、研究執行流程圖臺北醫學大學篩選受試者體位測量生化檢查飲食評估 ↓. 營養介入六週 ↓. 體位測量生化檢查飲食評估 ↓. 減重一年後體位測量生化檢查飲食評估. 42.

(57) 【第三章材料與方法】第一節. 二、實驗設計受試者分為兩組分別給予優格代餐或是一般低熱量飲食，進行六週飲食控制計畫分別在第 0、2、4、6 周收集禁食 8 小時血液、測量血壓、三天飲食記錄、食物狀況評量表、身體活動狀況評量表，每週體位測量包含體重、體脂肪，並與以營養諮詢。一年後邀約一年前參加優格代餐減重計畫優格代餐組之受試者，收集禁食 8 小時血液、測量血壓、三天飲食記錄、食物狀況評量表、身體活動狀況評量表，並進行體位測量。比較其脂泌素變化值與體重復胖之相關性。. 43.

(58) 【第三章材料與方法】第二節. 第二節、受試者減重實驗於臺北醫學大學內進行，實驗之前張貼海報徵求志願者，篩檢身體質量指數 BMI 大於 27Kg/m2 以上之成年人，實驗選出 70 位受試者，分成優格代餐組及一般飲食組兩組每組各為 35 人，女性受試者需為非懷孕非授乳者。一年後以寄發邀約函和電話方式，邀約一年前參加優格減重計畫優格代餐組 35 位受試者參加追蹤實驗，女性受試者為非懷孕、非授乳者。共計收案 15 人。男性 8 位，女性 7 位。每位受試者參加前均先填寫人體試驗同意書。本實驗於臺北醫學大學附設醫院內進行，並送交人體試驗委員會審查。. 44.

(59) 【第三章材料與方法】第三節. 第三節、飲食介入一、飲食設計實驗期間優格代餐組每日使用優格代餐取代兩次正餐，同時並教導低熱量飲食的設計、選擇與製作，控制每天熱量於 1200 大卡之內，（蛋白質 19％，醣類 57％，脂質 24％）一般飲食組使用飲食控制方式，其熱量及營養素比例與優格代餐組相同，受試者每天記錄飲食紀錄，並於每週回診時接受營養師指導。優格代餐以添加蘆薈含藤黃果與山藥 2 種口味在實驗期間交替食用，優格代餐 1 份 200 公克代替ㄧ餐，熱量為 212 大卡，蛋白質 10.28 克，脂肪 5.94 克，碳水化合物 34.28 克，鈣 283.8 毫克。實驗期間設計一天 2 份優格，4 份蛋白質，4 份碳水化合物，3 份水果的比例設計，控制一天的熱量約為 1200 大卡。. 二、營養衛教每週上課一次內容包含飲食指導、減肥原理、外出飲食、運動課程等。並詢問是否有任何胃腸反應，包含噁心、嘔吐、腹瀉、便秘等臨床問題。. 三、每週主題 1. 正確的減肥原理 2. 每日飲食計畫. 45.

(60) 【第三章材料與方法】第三節. 3. 對體重過重者飲食上的建議 4. 肚子餓了怎麼辦 5. 減肥動起來 6. 含 100 卡熱量之食物與代換原則 7. 出外飲食不用愁 8. 減肥的迷思與陷阱 9. 如何克服減肥的障礙. 四、三天飲食紀錄表、食物狀況評量表及身體活動狀況評量表之收集方法於實驗前一週、第六週及一年後參加追蹤實驗當週，做三天飲食紀錄表、食物狀況評量表及身體活動狀況評量表（附錄）。了解受試者於實驗期間之膳食特性與熱量和營養素攝取。. 五、飲食營養素成份分析將所有食物份量轉變為食物重量，計算個人三天之各種營養素攝取量，並以御廚皇事業股份有限公司之「營養管家系列專業板」求得熱量、三大營養素以及各種營養素成份之平均值。御廚皇營養管家專業版中的主要營養素資料庫為依據行政院衛生署 87 年「台灣地區食品營養成分資料庫」共含有 1300 筆生料和 69 種營養素數據。. 46.

(61) 【第三章材料與方法】第四節. 第四節、體位測量體位測量採用 InBody 3.0 BODY COMPOSITION ANALYSER 儀器分析，其原理為八點觸感式電擊系統，分段生物電阻抗分析以及多頻生物電阻抗分析。體位測量包括身高、體重及體組成分析。體組成分析包含總體重、除脂體重、體脂肪重、體脂肪百分率、腰臀比、身體總水量。另外並測量血壓。. 47.