ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ MECMUASI Cilt 51, Sayı 2, 1998 107-1 1 1
METHEMOGLOBİNEMİ:
(SANTRAL SİYANOZU VE NÖROLOJİK BULGULARI OLAN
7 AYLIK BİR BEBEK NEDENİYLE)
Zümrüt Uysal* • Selami Önder* • Üstün Ezer**
ÖZET
Konjenital methemaglobinemi nadir gözlenen genetik bir hastalıktır. Tip 2 formunda generalize tüm dokularda sitokrom b5 redüktaz enzim eksikliği vardır ve santral sinir sistemini ilgilendiren (mental motor retardasyon, mikrosefalı) semptomlar siyano-za eşlik eder. Edinsel methemoglobinemiler daha sık gözlenmesine rağmen geçicidirler ve çoğunlukla te-davi gerektirmezler. Tete-davide metilen mavisi başarı ile kullanılmaktadır. Bu sunumda santral siyanoz, mental motor retardasyon, demyelinizasyon (MRİ) ve konjenital methemoglobinemisi olan 7 aylık er-kek bir bebek hasta tartışılmıştır. İV ve oral metilen mavisi tedavisi ile siyanozu ve MetHb düzeyi azal-masına rağmen halen MMR olarak izlenmektedir. Hasta konjenital methemoglobinemi Tip 2 (Generalize Cytb5 redüktaz eksikliği) olarak tanı al-mıştır.
Anahtar Kelimeler: Methemoglobinemi, Infant
SUMMARY
Congenital Methemoglobinemia
Congenital methemoglobinemia is a rare genetic disease. İn its type 2 form, there is a gener-alized deficiency of cytochrome b5 reductase enzymes in ali tissues, and symptoms related to the central nervous system such as mental and motor retardation and microcephalia accompany cyanosis in affected cases. Acquired methemoglobinemias, though more frequent, are transient, and they usualy do not require treatment. Methylene blue is success-ful in the treatments of methemoglobinemia. Here presented is a seven year-old male infant with con-genital methemoglobinemia type 2 (generalized cytochrome b5 reductase deficiency). Along with congenital methemoglobinemia, he has central cyanosis mental and motor retardation, and demyelinization. Although intravenous and oral methylene blue reduce cyanosis and methemoglo-bin levels, the mental and motor retardation of the patient continues.
Key Words: Methemoglobinemia, İnfant
Kardiyak ve pulmoner nedenler olmaksızın, kan-da arterial oksijen saturasyonunkan-da azalma ile ilgili du-rumlardan biri olan methemoglobinemi ; siyanozun nadir görülen nedenlerinden biri olmakla beraber ço-cukluk çağı siyanoz ayırıcı tanısında önemli bir yeri vardır. Siyanoz deri ve mukozanın mavimsi - gri görü-nümü olup,doğrudan hemoglobin ile ilgilidir (1-4). Deoksihemoglobin varlığında (pulmoner ve kardiak nedenler) 5 g/dl'nin üzerinde siyanoz oluşurken,bu ra-kam methemoglobin için 1.5 g/dl, sulfhemoglobin için 0.5 g/dl şeklindedir (2).
Hemoglobinin oksijene reversibil bağlanması ve dokulara oksijen taşıyabimesi için, hem demirinin fer-roz (Fe 2+) durumda tutulması gereklidir. Ferri (Fe 3+)
şeklinde, okside demir atomu taşıyan ve oksijen taşı-ma kapasitesinden yoksun hemoglobine methemoglo-bin (MetHb) denilmektedir. Methemoglomethemoglo-binin oksijen taşıma kapasitesi olmadığı için, methemoglobinemide, oksijen tedavisine yanıt vermeyen siyanoz ve ağır va-kalarda bazen fetal olabilen doku hipoksisi bulguları görülür (1,2,4,5,6).
Methemoglobinemi; konjenital veya akkiz olabi-lir. Konjenital formlardan biri HbM hastalığıdır. Hb M hastalığı otozomal dominant geçişli bir hemoglobino-patidir. Bu hastalıkta eritrositin globulininde yapısal bir anomali sonucu, hemoglobin, okside durumdadır. Anormal hemoglobin, Hb elektroforezinde HbA dan ayırdedilir. Hastalar siyanozedir fakat anemik ve hasta
* A.Ü.T.F. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı ** SSK Çocuk Hastanesi, Hematoloji Bölümü
114 METHEMOCLOBİNEMİ
değildirler. Tedavi gerekmemektedir. Methemoglobin düzeyi metilen mavisi veya askorbik asit vermekle de-ğişmiz (1). Konjenital methemoglobinemilerin daha çok görülen ikinci nedeni ise eritrositte enzimatik re-düksiyon kapasitesinin azaldığı, konjenital redükleyici enzim eksikliklerine bağlı olan durumdur. Bunlardan en çok görüleni (%95) NADH sitokrom b^ redüktaz (diaforaz I) eksikliğidir (1,4). Normalde bu enzim he-moglobin demirinin redükte halde tutulmasını sağlar..
NADH Sitokrom b5 Sitokrom (Okside) Redüktaz NAD Sitormom b5 (redükte) Şekil 1.
Sağlıklı bir kişide Met Hb düzeyi, hemoglobinin % 1' ri şeklindedir (4).
NADH-sitokrom b5 redüktaz (Diaforaz I) enzimi-nin geni 22. kromozomdadır. Geenzimi-nin nükleotid dizisi ve gen ürünü olan enzimin aminoasit dizisi belirlen-miştir. Gendeki farklı mutasyonlar, enzim miktarını ve aktivitesini etkileyiş derecesine göre, farklı formlarda herediter methemoglobinemiye neden olmaktadır. Otozomal resesif kalıtım gösteren bu hastalıkta, siya-noz gösteren bireyler homozigot formdadır. Heterozi-gotlarda, yani taşıyıcılarda enzim aktivitesi yarı yarıya azalmıştır. Oksidan ilaçlar ve kimyasal maddelere, bu kişilerin aşırı duyarlılığı söz konusudur (4,7).
Heterozigot yenidoğanlar, solubul enzimin rölatif eksikliği yanında, fetal hemoglobinin daha kolay oksi-de olabilmesi neoksi-deni ile, homozigot erişkinler kadar syanoze olabilirler (1,2,7). Konjenital methemoglobi-nemilerden biri de sitokrom b5 eksikliğidir. Olguların %5'inden sorumlu olduğu bildirilmiştir (1).
NADH-sitokrom b5 redüktaz enzimi eksikliği çe-şitli alt gruplara sınıflandırılır. Tip I (kodon 57 de gu-anin yerine adenin) ençok görülen şekildir. Bu kişiler-de enzim, sakişiler-dece (soluble sitoplazmik enzim eksikliği) eritrositlerde eksiktir ve genellikle siyanoz dışında bul-guları yoktur.
Tip II enzim eksikliği, Tip l'den daha az görülür, fakat mental retardasyon mikrosefali spastisite, büyü-c e geriliği de birlikte olup daha ağır şekildir. Bu tipte;
enzim eksikliğin eritrositler dışında ; karaciğer, fibrob-last ve beyinde de eksik olduğu gösterilmiştir (7). Ko-don 127'de timidin yerine prolin olması ile sonuçlan-mıştır. Bu değişiklik enzim aktivitesinde % 90 azalma-ya neden olmaktadır (1,2,7). Nörolojik bulgular ; 2-3 aylıkta ortaya çıkar ve hastalar 1 yaşında ölebilirler. Si-tokrom b5 redüktaz enzimi, beyin mikrozomlarıyla
li-pid metabolizmasında (ansature yağ asitleri yapımı bozulmuş, myelinde, ansature / sature yağ asiti oranı azalmıştır) rol oynadığı için, eksikliğinde defektif mye-lin yapımı olmaktadır (1).
Tip lll'de kodon 148 de timidin yerine sitozin şek-linde bir mutasyon vardır. Enzim aktivitesi eritrositte, lökositte trombositte değişmiştir. Fakat diğer dokular-da normaldir. Önemli bir klinik bulgu yoktur. Bunlar tip I ve tip ll'nin kompaund heterozigot şekli olabilir (7).
Son yıllarda sitokrum b5 redüktaz eksikliğinin eritrositler, trombositler lenfositler fibrolastlarda eksik-liği ile mental ve nörolojik retardasyon ve iskelet ano-malileri ile olan bir methemoglobinemi varyantı da bildirilmiştir (8).
Konjenital methemoglobinemide bireyler hasta değil siyanozedir. Syanoz genellikle doğumda görülür. Siyanoz oksijene yanıt vermez ve düzeyi methemoglo-bin miktarına bağlıdır. Tedavi edilmeyenlerde methe-moglobin düzeyi % 15-30 olabilir. % 20-45'te SSS depresyonu, % 45-55'te aritmi şok, koma, % 70 üstü ölümle sonuçlanabilir. Anemili hastalarda methemog-lobin düzeyi daha düşük görülür fakat bu durum hi-poksik bulgulara yol açabilir. Hastalarda eritrosit ya-şam süresi normaldir. Hafif kompansatuar eritrositosis olabilir (1,2,4).
Kan Met Hb düzeyinin % 2 'nin üzerinde olması tanı için yeterlidir. Metilen mavisinin % 1'lik steril so-lüsyonundan, 1-2 mg/kg dozda I.V. 5-10 dakika için-de uygulanması ile siyanozun açılması ve Met Hb dü-zeyinin düşmesi ile tanı kesinleşir (4).
Gerek tanı gerek tedavi sırasında metilen mavisi kullanmadan önce hastanın G6PD eksikliği olmadı-ğından emin olmak gerekir. G6PD eksikliği olan has-talarda metilen mavisi gibi oksidan bir madde ile ağır hemolitik kriz ortaya çıkabileceği unutulmamalıdır (4,7).
Tanı için ; Basit bir yöntem olarak, kurutma kağı-dı üzerine bir damla hasta, 1 damla da normal bir ki-şinin kanı damlatılıp kurutulursa methemoglobinemisi olan hastanın kanının renginin koyulaşarak kahveren-gimsi kaldığı gözlenebilir. Aynı şekilde basit bir diğer yöntem ise normal ve hasta kanları bir tüpe ayrı ayrı
Hb (Fe2+) (Ferro, Redükte) Met Hb (Fe3+) (Ferri, Okside)
