Parkinson hastalarında impuls kontrol bozuklukluğu ve ilgili davranışların araştırılması

T.C.

EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

NÖROLOJİ ANABİLİM DALI

Prof. Dr. Neşe ÇELEBİSOY

PARKİNSON HASTALARINDA İMPULS KONTROL

BOZUKLUKLUĞU VE İLGİLİ DAVRANIŞLARIN

ARAŞTIRILMASI

TIPTA UZMANLIK TEZİ

Dr. Aydın BAYRAMOV

TEZ YÖNETİCİSİ Yrd.Doç.Dr.Ahmet ACARER

ii

TEŞEKKÜR

Tezimin hazırlanmasında, bilgi ve deneyimlerinden yaralandığım, tezimin her aşamasında

EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

desteğini hiçbir zaman esirgemeyen değerli hocam Yrd.Doç.Dr.Ahmet Acarer’e ; Uzmanlık eğitimim süresince bana kaliteli eğitim imkanı sunan tüm Nöroloji

Anabilim Dalı’ndaki çok kıymetli hocalarıma;

Birlikte zaman geçirmekten ve beraber çalışmaktan mutluluk duyduğum sevgili asistan arkadaşlarıma ve klinik çalışanlarına;

Geldiğim günden beri bizi her anında en güzel şekilde ağırlayan güzide İzmir şehrine ;

Bugünlere gelmemde büyük pay sahibi olan, maddi ve manevi desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen aileme ;

Dört yıldır hayatı benimle paylaşan, zorluklara rağmen beni hiçbir zaman yalnız bırakmayan eşime ;

Üç yıldır neşe ve enerji kaynağım olan kızıma ; Sonsuz teşekkür ederim.

iii İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR ... ii ŞEKİLLER DİZİNİ ... iv TABLOLAR DİZİNİ ... v KISALTMALAR DİZİNİ ... vi 1. GİRİŞ VE AMAÇ ... 1 2. GENEL BİLGİLER ... 3 2.1. Parkinson Hastalığı ... 3 2.1.1. Tarihçe ve Epidemiyoloji ... 3

2.1.2. Tanı kriterleri ve Klinik ... 3

2.1.3. Nöroanatomi ... 9

2.1.4. Patogenez ... 10

2.1.5. Medikal Tedavi Yaklaşımları ... 13

2.2. Dürtüsellik ve Parkinson ... 21

2.3. İmpuls Kontrol Bozukluklarının Patofizyolojisi ... 24

3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 28

3.1. Hasta ve Kontrol Grupları ... 28

3.2. Yöntem ... 29 3.3 İstatiksel Analiz ... 30 4. BULGULAR ... 31 5. TARTIŞMA VE SONUÇ ... 39 ÖZET ... 45 KAYNAKLAR ... 46 EKLER ... 57

Ek 1. Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur Formu ... 57

iv ŞEKİLLER DİZİNİ

Şekil 1.1. Parkinson Hastalığı’nın Nöroanatomik Mekanizmaları ... 9

Şekil 2.2. Dopamin Metabolizması ve MAO Etkisi ... 17

Şekil 4.1. Öncü bulguların dağılımı. ... 33

Şekil 4.2. Hiperseksualite ve Pramipeksol ilişkisi... 35

Şekil 4.3. Hiperseksualite ve Ropinirol ilişkisi ... 36

Şekil 4.4. Hiperseksualite ve Cinsiyet İlişkisi ... 37

Şekil 4.5. Hiperseksualite ve Parkinson Tipi İlişkisi ... 38

v TABLOLAR DİZİNİ

Tablo 2.1. Birleşik Krallık Parkinson Hastalığı Derneği Beyin Bankası

Klinik Tanı Kriterleri ... 4

Tablo 2.2. Modifiye Hoehn-Yahr Evrelendirme Ölçeği ... 5

Tablo 2.3. Dopamin Agonistlerinin Farmakokinetik ve Farmakodinamik Özellikleri... 15

Tablo 2.4. COMT İnhibitörlerinin Yan Etkileri ... 19

Tablo 2.5. Antikolinerjik İlaçlar ... 20

Tablo 2.6. Antikolinerjik İlaçların Yan Etkileri ... 21

Tablo 4.1. İKB - Kadın/Erkek Oranı ... 31

Tablo 4.2. İKB - Hastalık Başlama Yaşı ... 31

Tablo 4.3. Parkinson Hastalığının Subtipi Görünme Sıklığı... 32

Tablo 4.4. Hastaların Medeni Durumu ... 32

Tablo 4.5. Hastaların Eğitim Durumu ... 32

Tablo 2.6. L-dopa Dozu ... 33

Tablo 4.7. Pramipeksol Kullanam Hastalar ... 34

Tablo 4.8. Rapinirol Kullanan Hastalar ... 34

Tablo 4.9. Hiperseksualite ve Pramipeksol İlişkisi ... 35

Tablo 4.10. Hiperseksualite - Ropinirol İlişkisi ... 36

Tablo 4.11. Hiperseksualite ve Cinsiyet İlişkisi ... 37

vi KISALTMALAR DİZİNİ

İKB İmpuls kontrol bozukluğu

İKB -İD İmpuls kontrol bozukluğu ve ilgili davranışlar

PH Parkinson hastalığı

İPH İdiyopatik Parkinson hastalığı

COMT Katekol-O-Metiltransferaz

DDS Dopamin disregulasyon sendromu

FDA Amerikan gıda ve ilaç dairesi

BG Bazal ganglion

DA Dopamin agonisti

HBS Huzursuz bacaklar sendromu

PK Patolojik kumar

QUİP Parkinson hastalığında impuls kontrol bozukluğu anketi

DAT Dopamin reuptake transporter

PET Pozitron emisyon tomografisi

1 1.GİRİŞ VE AMAÇ

İdyopatik Parkinson hastalığı sinsibaşlangıçlı ve yavaş progressif seyirli bazal ganglionlardadopaminerjik transmisyonun disfonksiyonu nedeniyle gelişen progresif nörodejeneratif bir hastalıktır.Hastalık 40-70 yaşları arasında, sıklıklada 60 yaş üzerinde başlar. Elli beş yaş üzerindeki her 100 kişidenbirinde görülür Parkinson hastalığının tanısında günümüzde kullanılankriter, Birleşik Krallık Parkinson Hastalığı derneği Beyin Bankası klinik tanı kriterleridir.Bu kriterlere göre tanı için bradikinezi esastır. Rijidite, istirahat tremoru veya postural instabiliteden birinin eşlik etmesi gerekmektedir.

Her ne kadar Parkinson hastalığınıilk kezİngiliz hekim James Parkinson 1817’de“ duyunun ve aklın korunduğu sallama felci “ olarak tanımlasadaartik PH dakognitif, davranışsal ve ruh hali değişikliklerinin görülebildiği bilinmektedir.Parkinson Hastalığının tedavisinde kullanılan en önemli ilaçlar dopaminerjik ajanlar olanLevadopaveDopaminreseptör agonistleridir.Motor

semptomların başarıyla tedavi edildiği

dopaminerjikajanlarınmotorkompikasyonlarlaekolarakdopaminerjik reseptörleri anormal veya aşırı uyarılmasına bağlıpsikomotor disinhibisyonla karakterizeimpuls kontol bozuklukları görülebilmektedir.

İmpuls kontrol bozukluğu ve ilgili davranışlar(İKB-İD), bireye veya başkalarınakarşı zararlı bir eylemi gerçekleştirmek için bir dürtü ve bu dürtüyekarşı koyamamaile karakterize kompleks davranış bozukluklarınıtanımlar.

Son on yılda, Parkinson hastalığının motor semptomlarını gidermek için kullanılan dopaminerjik ajanların impuls kontrol bozukluğu,dopamin disregulasyon sendromu ve “ punding ” gibi ilişkili kompulsif davranışların görülme riskini arttırdığı fark edilmiştir.Bu komplikasyonlar oldukça sık görülmektedir(hastaların %6-15,5’unu etkilemektedir).Özellikle dopaminerjik tedavinin başlanması ya da doz artışıyla ortaya çıkmaktadır.Yüksek doz dopamin agonistleri kullanımı dışındaerken başlangıçlı PH(genellikleerken kırklı yaşlar), erkek cinsiyet, değişim arayışı içinde olan kişiler,depresyon, bağımlılık davranışınaait öz veya soygeçmişolması ve genetik faktörlerIKB -İD için risk faktörleri arasında sayılmaktadır.

Klinik pratikteİKB-İDyeteri kadar önemsenmemektedir. Pek çok hasta ya utandığından ya da bu durumun PH ve tedavisiyle ile ilişkili olduğunu düşünmediğindenİKB-İD hakkında sorgulanmadanbilgi vermemektedir. İKB-İDiş

2 kaybı, boşanma ve diğer ailesel sorunlar, finansal sorunlar ve yüksek sağlık riski(suisid dahil) gibi feci durumlara neden olabileceğinden(Voon et al., 2011; Bharmalet al., 2010)erken farkedilmesiçok önemlidir ve bütün hastalar doğrudan bu tür davranışlar açısından sorgulanmalıdır.

İKB-İD’in ortaya çıkmasında etkili olası genetik ve çevresel faktörler bağlamında incelenmesi bu hastalığınmekanizmasının daha iyi anlaşılmasını sağlayabilir. Bu çalışmada İKB-İD saptanan İdyopatik Parkinson hastalarında İmpuls kontrol bozukluğunun hastalarındemografik, klinik, PH premorbid özelliklerive aldıkları tedavi ile olan ilişkileri araştırılması hedeflenmiştir.

3 2. GENEL BİLGİLER

2.1 Parkinson Hastalığı

2.1.1 Tarihçe ve Epidemiyoloji

James Parkinson 1817’de yayınlanan ve daha sonra hastalığın kendi adıyla anılmasına yol açan'Titrek Felç'tanımı ile istirahat tremoru, gövdede öne eğik postür, gittikçe hızlanan yürüyüş, dizartri, disfaji ve konstipasyon semptomlarından söz etmiştir. (1) Daha sonraki yıllarda kas gücünün korunması nedeni ile'Titrek Felç'adının yanıltıcı olduğu ifade edilmiştir. (2) Hastalığın prevelansı ile ilgili çalışmalardaki oranlar 14.6/100.000 ve 780/100.000 arasında değişmektedir. 65 yaşından sonraki oranlar %1.5-2 arasındadır ve bu oran 85 ve üzerindeki yaşlarda % 3-5 oranlarına çıkar. İnsidans oranları ise 100.000 kişide 10-15 arasındadır. Hastalığın insidansı 6. ve 8. dekadlar arasında giderek artar. Sıklıkla sporadik olmakla birlikte, özellikle erken yaşlarda başlayanlarda genetik geçişin rolü bilinmektedir (3).

2.1.2 Tanı kriterleri ve Klinik

Birleşik Krallık Parkinson Hastalığı Derneği Beyin Bankası klinik tanı kriterleri, günümüzde kullanılmakta olan tanı kriteridir. (Tablo 2.1)

4 Tablo 2.1. Birleşik Krallık Parkinson Hastalığı Derneği Beyin Bankası Klinik Tanı

Kriterleri (4)

Dahil Etme Kriterleri Dışlama Kriterleri Destekleyici Kriterler - Bradikinezi - Aşağıdakilerden en az biri: *Rijidite *4-7 Hz istirahat tremoru *Postural instabilite

- Tekrarlayıcı kafa travması öyküsü

- Okulojirik krizler

- Semptomların başlangıcında nöroleptik tedavi öyküsü - Serebellar bulgular

- Erken evrede otonomik bulgular - Erken evrede ağır demansiyel

bulgular

- Supranükleer bakış felci - MPTP’ye maruz kalma - Babinski bulgusu - Nörogörüntülemede

parkinsonizm tablosunu açıklayabilecek ek patoloji olması

- Yüksek dozda Levodopa’ya yanıt alınamaması

- Sürekli remisyon

- Tekrarlayan inmeler ve parkinsoniyen bulguların basamaklı seyri

- Kesin ensefalit öyküsü

- 3 yıl sonrasında da belirtilerin tek taraflı seyretmesi

- Hastalığın birden fazla akrabada bulunması

- Kesin İPH tanısı için 3 veya daha fazlası gereklidir: *Tek taraflı başlangıç *İstirahat tremoru

*Başlayan tarafta belirgin olmak üzere kalıcı asimetri *Levodopa’ya çok iyi yanıt *Levodopa’ya yanıtın 5 yıl

veya daha uzun sürmesi *Progresif seyir

*Klinik seyrin 10 yıl veya daha uzun sürmesi

Klinik Özellikler

İlk semptom tipik olarak tek taraflı bir ekstremitede başlar, daha sonra aynı taraftaki diğer ekstremiteye yayılır ve hastalık ilerledikçe tutulum bilateral ekstremitelerde olur. Fakat hastaların neredeyse hemen hepsinde, hastalık seyri boyunca semptom başlangıcı olan tarafta tutulum daha belirgindir. Hastalık, yavaş

5 progresif seyirlidir ve hastalığın seyri her hastada farklıdır. Semptomların ilerlemesi nedeniyle hastalığın evrelendirilmesinde Hoehn-Yahr Parkinson Hastalığı Evrelendirme Ölçeği kullanılmıştır. Daha sonra modifiye edilmiştir. (Tablo 2.2) (5)

Tablo 2.2. Modifiye Hoehn-Yahr Evrelendirme Ölçeği 1.0 Yalnızca tek taraflı tutulum

1.5 Tek taraflı bulgular ve aksiyel tutulum

2.0 Denge bozukluğu olmaksızın iki taraflı tutulum 2.5 Hafif iki taraflı tutulum ve çekme testinde toparlama

3.0 Hafif-orta iki taraflı tutulum; bir miktar postural kararsızlık; fiziksel olarak bağımsız

4.0 Şiddetli özürlülük, yardımsız ayakta durabilir ve yürüyebilir 5.0 Yardımsız tekerlekli sandalye ya da yatağa bağımlı

Motor Semptomlar

Bradikinezi: İngiltere Beyin Bankası tanı kriterlerine göre İdiopatik

Parkinson Hastalığı tanısı için şart olan veözürlülük yaratan en ciddi semptomdur. (6) Hareketlerde yavaşlama veya hareketin hiç yapılamaması (akinezi) olarak tanımlanır. Hipokinezi ise hareket amplitüdünde azalma olarak tanımlanır. Hipomimi, monoton ve hipofonik konuşma, mikrografi (yazının küçülmesi), yutma işlevinin azalmasına bağlı ağızda salya birikimi ve akması (siyalore), yürüme sırasında otomatik kol hareketlerinin azalması veya kaybolması (assosiye hareketlerin kaybı) biçiminde ortaya çıkabilir. Tüm hareket basamaklarında yavaşlama görülür. Önceleri distal kas grupları etkilenirken, daha sonra tüm kas grupları etkilenir.

Tremor: İstirahat tremoru, İPH’nın en iyi tanımlanan ve en spesifik kardinal

bulgusudur. Olguların %50-75’inde ilk motor semptom olarak tremor ortaya çıkar.%15-20 olguda ise hastalığın hiçbir evresinde tremor gözlenmez. Tipik olarak 4-7 Hz frekansındadır. Genellikle bir üst ekstremiteden başlar ve zaman içinde aynı taraf alt ekstremiteye ve daha sonra karşı vücut yarısına yayılabilir. Bazen dil, çene ve dudaklarda da gözlenebilir fakat baş ve ses tremoru İPH’da beklenmez. (7) Mental aktiviteyle ve stresli durumlarda şiddeti ve amplütüdü artabilirken uyku sırasında ve ekstremitenin harekete başlaması ile kaybolur.Postural tremor, esansiyel tremorun bir

6 parçası iken İPH’da postür oluşturduktan sonra ortadan kalkması ve saniyeler süren latent bir periyoddan sonra ortaya çıkması (re-emergent tremor) ile esansiyel tremordan ayrılır.(6)

Rijidite: Agonist ve antagonist kasların eşzamanlı kasılması sonucu ortaya

çıkan kas tonusu artışıdır. Tek taraflı ortaya çıkar ve hastalık ilerledikçe karşı beden yarısında da saptanır. Muayenede pasif hareketlere karşı gelişmiş bir direnç olarak değerlendirilir. Karşılaşılan direnç hareketin genliği ve hızı ile değişmez. Muayenede bir uzvun pasif hareketi ile altta yatan tremora bağlı rijidite kesik olarak algılanır. Buna dişli çark belirtisi denir. Karşı ekstremitenin istemli hareketi sırasında mevcut olan rijiditenin şiddetinde artma veya saptanmamış olan rijiditenin ortaya çıkarılmasına ise Froment belirtisi denir.(6) Aksiyel kaslardaki rijiditenin etkisiyle gövdenin ileri derecede antefleksiyona gelmesi kamptokormi olarak isimlendirilmektedir. Omurga deformitesi olmaması nedeniyle sırt üstü rahatlıkla yatabilirler.

Postural Denge Bozukluğu:İPH’da en fazla özürlülük yaratan ve tedavisi

en güç belirtilerden biridir. Muayenede çekme testi yapılır. Hekim, hastayı omuzlarından sertçe arkaya doğru çeker, hasta geriye doğru iki adımdan fazla atar ve ya düşmemek için tutunursa ve ya düşerse anormal olarak kabul edilir. Postural denge bozukluğu genellikle diğer parkinsonizm belirtileri ve bulguları ortaya çıktıktan sonra gözlenir. Hoehn-Yahr evreleme sisteminde üçüncü evrede postural refleksler ve düşme riski belirlenir. Parkinson Hastalığının tedavisinde kullanılan dopaminerjik tedavi, pallidotomi, subtalamik çekirdeğe derin beyin stimulasyonu aksiyel belirtiler üzerinde yararlı olabilmekte de iken postural denge bozukluğunda belirgin fayda sağlanamamaktadır.(8)

Yürüme Bozukluğu: Hastalığın her evresinde farklı olabildiği gibi her hastada

değişik derecede etkilenir. Tipik olarak, hastalar küçük adımlarla, yavaş ve ayaklarını sürüyerek yürürler. İlk yıllarda, yürürken bir kolda assosiye hareketlerin azalması dışında yürüme hızı, adım mesafeleri ve dönüşler normaldir. Hastalık ilerledikçe, antefleksiyon postüründeki hastalarda hipokinetik yürüme gelişir ve adım mesafeleri kısalmıştır. Dönüşler yavaşlamış, çok adımlı ve bloklar şeklindedir. Assosiye kol hareketleri, semptom başlangıcı olan tarafta daha belirgin olmak üzere her iki kolda da azalmıştır. İleri evrelerdeki hastalarda öne eğik halde ve küçük adımlarla kontrolsüz bir

7 şekilde koşarcasına hızlanma sonucu öne doğru düşerek yaralanma gelişebilir. Bu yürüyüş bozukluğu festinasyon olarak isimlendirilmektedir. Donma veya motor blok durumunda ise hasta yürürken aniden ayakları yere yapışmış gibi kalır. En sık karşılaşılan şekli yürüyüşe başlamada tereddüt veya dönme esanasında tutukluktur. Mental, motor veya duyusal hilelerin yaralı olabildiği gösterilmiştir.

Diğer Motor Semptomlar:Ses volümünün düşük olduğu monoton bir

konuşma bozukluğu yani hipofonik ve hipokinetik dizartri gelişir. Nadiren palilali gelişebilir, belli bir hecenin kelimenin ortasında veya sonunda bir çok kez tekrar edilmesidir. İleri evrelerde disfaji gelişebilir. Yutma hızının azalmasının yanı sıra çiğneme de yavaşlamıştır.

Motor Dışı Semptomlar

Duyusal Semptomlar: İPH’nın en erken klinik belirtisi olabilen ağrı, semptom

başlangıcı olan ekstremitede tanımlanır. İPH’da ağrılar kas, eklem, distoni, radiküler veya akatiziye bağlı olabilmektedir. Lokalizasyon olarak en sık bacaklarda, daha sonra kollar, boyun, bel, epigastrik bölge ve karında duyumsandığı belirtilmiştir.(9) Omuz hareketlerinde ağrı ve donuk omuz da PH’nın ilk belirtisi olabilmektedir. Distoniyle ilişkili ağrı genellikle antiparkinsoniyen ilaçların etkisi bittiğinde ortaya çıkmaktadır. Özellikle genç başlangıçlı Parkinson hastalarında erken dönemlerde sabahları ağrılı distoniler görülebilir. Bazal ganglionlar ve talamustaki duyusal yolakların işlev bozukluğu sonucu santral ağrı da görülebilmektedir. Genellikle bradikinezi ve rijidite ile ilişkili olmayan lokalizasyonlarda (yüz, baş, karın, pelvis, genital bölge) görülebilir. Akatizi olarak adlandırılan motor huzursuzluk hali de PH’larında görülebilen parestezik yakınmalar arasındadır.

Otonom Semptomlar: Nörodejeneratif sürecin otonom sinir sistemini

etkilemesi sonucu otonom bozukluklar ortaya çıkabilmektedir.

-Ortostatik hipotansiyon, postsinaptik sempatik denervasyon sonucunda veya dopaminerjik ilaçların yan etkisi olarak görülebilmektedir.

-Bazal gangionların miksiyon üzerindeki inhibe edici etkisinin azalması sonucu detrusor hiperaktivitesi gelişmektedir ve bunun sonucunda PH’larında urgency veurge inkontinans yakınmaları ortaya çıkar. Detrusor hiperaktivitesi dışında

8 üretral sfinkter bradikinezisi olabilir. Bradikinezi nedeniyle de idrar boşaltılmasında sorunlar görülür.

-Cinsel işlev bozukluklarından libido azalması veya dopaminerjik ilaçların yan etkisi olarak libido artışı görülebilir.

-Siyalore, ileri evrelerde görülebilmektedir.

-Hiperhidroz veya termoregülasyon bozuklukları da %30-50 oranlarında bildirilmektedir.

Nöropsikyiatrik İşlev Bozuklukları

 Depresyon ve anksiyete bozuklukları

 Psikoz: Genellikle tedaviyle ilişkili komplikasyonlar olarak ortaya çıkmaktadır. Halüsinasyonlar, varsanılar, sanrılar, mani, hiperseksüalite, dürtü kontrol bozuklukları görülebilir.

 Demans: İleri dönemlerde özellikle ileri yaşlarda %30-40’ında kognitif işlevlerde bozulmalar görülmektedir. Nöropsikolojik testlerde dikkat ve bellek bozuklukları, yönetici işlevlerde bozukluk, zihin karışıklığı, vizüospasyal bozukluk, düşünme ve soruları yanıtlamada yavaşlık (bradifreni) saptanır.

 Dürtü kontrol bozukluğu: Dopamin agonistlerinin yan etkisi olarak ortaya çıkar. Amaçsız stereotipik davranışlar (punding), hiperseksüalite, gereğinden fazla para harcama, kumar oynama şeklinde ortaya çıkabilir.

Uyku Bozuklukları: Uyku sorunları pek çok şekilde ortaya çıkabilmektedir.

Dopamin eksikliğine bağlı nokturnal tremor, bradikinezi, noktüri, huzursuz bacak sendromu yada periyodik bacak hareketleri nedeniyle görülebilir. REM uykusu sırasında kaslarda atoni olmaması nedeniyle belirgin şiddetli ekstremite hareketleri, canlı rüyalar, bağırma veya küfretme şeklinde REM uyku davranış bozukluğu da uykusuzluğun diğer nedenidir.(10) İPH’da motor semptomlardan önce ortaya çıkabileceği hatta hastalığın ilk belirtisi olabileceği bilinmektedir.(11) Gündüz aşırı uykululuk hali de Levodopa ve dopamin agonistlerinin yan etkisi olarak ortaya çıkabilmektedir. Bunun dışında uyku hijyeninde bozulma, antidepresan ve hipnotik ilaç kullanımı da katkıda bulunmaktadır.

9

Diğer Semptomlar:  Sebore

 Kilo kaybı

 Yorgunluk

 Göz yüzeyinde irritasyon, göz yaşında azalma, blefarospazm, konverjans yetersizliği

Bacaklarda ödem: PH’larında venöz staza bağlı veya dopamin agonistleri ve Amantadin’in yan etkisi olarak görülebilir.

2.1.3. Nöroanatomi

Ana görevi kontrol, ince ayar ve modülasyon olduğu düşünülen bazal ganglionlar(BG) bu işlevi yerine getirebilmek için kontrol edip, ince ayarını yapacağı bölgelerden bilgi almak (afferent uyarılar) ve o bölgelere bilgi vermek (efferent uyarılar) durumundadır. BG’ların afferent girdilerinin önemli bir kısmıfrontal korteksten (motor korteks, premotor alan, suplamenter motor alan,singulat korteks, dorsolateral ve orbitolateral frontal korteks) bir kısmı da parietal korteksten gelir.

Şekil 1.1. Parkinson Hastalığı’nın Nöroanatomik Mekanizmaları. (SNc: Substantia nigra pars compacta, SNr: Substantia nigra pars reticulata, GPE: Globus pallidus externus, GPİ: Globus pallidus internus, STN: subtalamik nukleus, VL: Talamus-ventrolateral nukleus)

10 Bazal ganglionun temel afferent çekirdeği olan striatum bilgi akışını serebral korteksten alıp, direk ve indirek yollar ile BG çıkış kapısı olan GPi ve SNr'ya aktarır. Bu iki yolun, putamendeki başlangıç nöronları GABAerjik hücreler olmakla birlikte nöropeptidleri ve reseptörleri farklıdır. Direk yol, GABA ile substans P ve dinorfin içeren, D1 reseptörleri bulunan nöronlardan köken alırken; indirek yol, GABA ile enkefalin kapsayan, D2 reseptörlerini içeren nöronlardan köken almaktadır. Subtalamik nukleus nörotransmitteri glutamat iken, diğer nukleusların nörotransmitteri GABA’dır. Kortikostriatal ve talamokortikal bağlantılar glutamat aracılığıyla eksitatör etki gösterirler. Motor devrede kortikal glutamaterjik girdi putaminal nöronlara ulaşır, direk ve indirek yol nöronlarını aktive eder. Putamen ayrıca substansiya nigranın kompakt parçasından(SNc) dopaminerjik projeksiyon almaktadır. Bazal ganglionlarda, dopamin D1 reseptörlerini uyarırken D2 reseptörlerini inhibe eder. Korteks ve SNc etkileri sonucunda direk yol talamokortikal çıkışın tonik inhibisyonunu azaltarak hareketi kolaylaştırırken, indirek yol aynı çıkış yolunun inhibisyonunu arttırarak hareketi baskılar. Dopamin seviyesinde azalma ile indirek yol üzerine olan aktivite artarken, direk yol aktivitesi azalır. Bu yollara ek olarak korteksten STN’a doğrudan gelip glutamaterjik eksitatör projeksiyon yapan hiperdirek yol da mevcuttur. Hiperdirek yol, korteksten gelen eksitatör sinyalleri GPi/SNr’ya direk ve indirek yoldan daha hızlı iletir. GPi ve SNr, GABAerjik nöronlar içerdiklerinden talamusun ventral anterior ve ventral lateral nukleuslarına, pedinkülopontin nükleusa tonik inhibisyon yaparlar.(12)

2.1.4 Patogenez

Parkinson hastalığı patolojisinde, substantia nigrada nöronal kayıp ve gliozis yanı sıra kalan nöronlarda intrasitoplazmik eozinofilik Lewy cisimcikleri ve aksonal Lewy nöritlerinin varlığı tanımlanmıştır. Lewy cisimciklerinin ana komponenti alfa sinükleindir. Alfa sinüklein nöron ve glialarda bol miktarda bulunan bir presinaptik protein olup fizyolojik rolü net bilinmemektedir. Parkinson hastalığında patoloji,alfa sinükleinin doğal kıvrılmamış ve çözünür formunun çevresel ve genetik faktörlerin etkisi ile yanlış katlanması ve ß-levhaları halinde agrege olması ile başlar.(13)

Braak evrelemesine göre; hastalığın preklinik evresinde alfa sinüklein birikimi vagal motor nukleus,anterior olfaktör nukleusu ve periferik otonom sinir sistemindedir.(13) İkinci evrede, Lewy nöritleri lokus seroleus, raphe nukleusu ve

11 magnosellüler alana ilerler. Üçüncü evrede substantia nigra pars kompakta, amigdala ve bazal ön beyinde alfa sinüklein patolojisi başlarken lokus sereleus, raphe nukleusu ve magnosellüler alanda nöron kaybı izlenir. Dördüncü evrede Lewy nöritleri ilk kez kortekste görülmeye başlar. Bu alan, anteromedial temporal mezokortekstir. Neokorteks bu evrede etkilenmez. Substantia nigra pars kompaktada nöron kaybı başlar; A9 grubu olarak adlandırılan ventral medial lemniskus ve red nukleus lateraline yayılır. Beşinci evrede Lewy patolojisinin yoğunluğu insula, singulat korteks ve assosiasyon korteksine yayılmaktadır. Altıncı evrede ise primer sensoriyel korteks ve heteromodal korteks de etkilenir. Yine bu evrede substantia nigra pars kompaktada melanin içeren dopaminerjik nöronlar kaybolmuştur.(14) Bu evrelendirme sistemine göre PH motor semptomları daha çok evre 4'te, daha az olarak evre 3’te ortaya çıkmaktadır. Daha önceki evreler ise presemptomatik dönemi yansıtır. Lewy cisimciklerinin limbik ve neokortikal yayılımı ise kognitif bozuklukla ilişkilendirilmiştir.(15)

PH patogenezi bir çok çalışmaya rağmen halen netlik kazanmamıştır. Genetik ve çevresel nedenler dışında bir çok etkenin patogenezde rol oynadığı düşünülmektedir. Patogenezde nöronların harabiyetine neden olan olası mekanizmalardan mitokondriyal disfonksiyon,patolojik alfa sinüklein agregasyonu, oksidatif stres ve glutamat eksitoksisitesi üzerinde durulmaktadır.

Mitokondriyal Disfonksiyon: Subtantia nigrada mitokondriyal solunumsal

zincir kompleks-1 aktivitesinde defekt saptanmıştır. Daha sonraki çalışmalarda aynı defekt hastaların kaslarında ve trombositlerinde de saptanmıştır. Ayrıca PH riskini arttıran toksinlerden 1-metil 4-fenil 1,2,3,4 tetrahidropiridin(MPTP), annonacin, rotenon gibi pestisitler kompleks 1 inhibitörleridir.(16) Kompleks 1 aktivasyonunda azalma hidroksil radikalleri, peroksinitrit gibi oksidanların artmasına yol açar ve bu oksidanlar nükleik asit, protein ve lipidlerle etkileşerek hücresel hasara neden olur. Mitokondriyal işlev bozukluğu, dopaminin veziküler depolanmasını bozarak dopaminin serbest sitozolik konsantrasyonunda artışa ve dolayısıyla hasara neden olabilir.

Oksidatif Stres ve Glutamat Eksitoksisitesi: PH’larında substantia nigra pars

kompaktada oksidatif hasara dair biyokimyasal belirteçlerin artmasının yanı sıra antioksidan olan glutatyon içeriği de azalmıştır. Antioksidan enzimlerden süperoksit

12 dismutaz ve katalazda da azalma oksidatif stresin delillerindendir.Zaten dopaminin monoamin oksidaz enzimi ile normal metabolizmasında hidrojen peroksit ve süperoksit radikalleri üretildiğinden, dopaminerjik nöronlar reaktif oksijen türevlerinin oluşumuna hassastır. Reaktif oksijen ürünleri dışında reaktif nitrojen ürünleri de patogenetik süreçte yer aldığı düşünülmektedir. Muhtemel glial kaynaklı nitrik oksit ve nöronda oluşan süperoksit etkileşimi ile ortaya çıkan peroksinitritin, nitrozatif stresin ana kaynağı olduğu, bunun da alfa sinüklein agregasyonu temelli patogenetik yolaklarda önemli rol oynadığı düşünülmektedir.(17)

Mitokondriyal disfonksiyon gibi hücre enerji metabolizması bozukluklarında NMDA reseptörlerinden kalkan magnezyum bloğu nedeniyle glutamaterjik transmisyon hücreyi etkiler, hücre içinde artan kalsiyum toksik kaskadı başlatarak dopaminerjik harabiyete katkı sağlar. Yine artmış mikroglial aktivasyon da proinflamatuar sitokinler üzerinden glutamat toksisitesine katkı sağlar.(18)

Patolojik Alfa Sinüklein Agregasyonu: Alfa sinükleinin hem nöron hem

glialarda önemli oranlarda bulunan ve nörotransmitter salınımı, geri alımı, hücre içi veziküler transportta yer aldığı belirtilmişti. Sinaptik harabiyete karşı koruyucu rolü olduğu gösterilmiştir. Alfa sinükleinin nöronlarda hasar oluşturması ile ilgili hipotezler ortaya konulmuştur. Bunlardan birincisi alfa sinüklein mutasyonu veya artmış protein konsantrasyonu nedeniyle agregasyona eğilimdir. İkincisi ise daha popüler olan fakat henüz ispatlanmamış; kısmen çözünebilir ve toksik olan küçük oligomerlerin hücre membranı ile etkileşip hücre içine girerek hasar vermesidir. Genel kabul gören, fibriler agregatlardan daha çok çözünür haldeki oligomerik veya protofibriler agregatların asıl patolojiden sorumlu olduğu yönündedir.(19)

Apopitoz: Dopaminerjik nöronların ölümü, kısmen tartışmalı olmakla beraber

temelde apopitotik mekanizmalarla ve muttemelen bazı aşamalarda devreye giren otofajik ve nekrotik süreçlerin katkısı ile belirlenir.(20) Parkinson hastalarında proapopitotik protein olan Bax proteini nöronal ekspresyonunda artış olduğu gösterilmiştir. Antiapopitotik Bcl-XL protein ekspresyonu ve subsellüler dağılımında artış olması, apopitozu etkileyen porteaz kaspaz-3’ün PH’da yüksek bulunması apopitozun patogenezi etkilediğini düşündürtmektedir.(17) Patolojik ölçüde artmış otofajik aktivitenin hücre ölüm sürecinde apopitotik mekanizmalarla beraber sorumlu olabileceği de düşünülmektedir.(21)

13 2.1.5 Medikal Tedavi Yaklaşımları

PH, ilk olarak İngiliz hekim James Parkinson tarafından 1817’de tanımlandıktan sonra bir çok farklı ilaç tedavide kullanılmıştır. Klinik olarak kanıtlanmış ilk terapotik ajan, antikolinerjiklerdir. Charcot ve Ordestein, 1860’ların başlarında belladona bileşiklerini tedavide denemişlerdir. Ancak, belladona ve Atropin gibi bileşiklerin terapotik etkinliklerinde hayal kırıklığı yaşanmıştır. Bu, 1940’larda daha az yan etki ve daha iyi semptomatik kontrol sağlayan (rijidite ve tremor üzerinde) sentetik antikolinerjik ajanların tanıtımı ile değişmiştir. 1960’ların ortalarında Levodopa replasman tedavisinin tanımlanması, Parkinson Hastalığının semptomatik tedavisinde dönüm noktası olmuştur.(22)

Levodopa

L-dopa, dopamin prekürsörü olup, PH tedavisinde altın standart tedavi olarak kabul edilir.Oral olarak verilen L-dopa, barsak tarafından emilir, kan dolaşımına geçer. Periferde aromatik L-aminoasit dekarboksilaz tarafından dopamine dönüştürülür; kan beyin bariyerini geçerek beyinde striatal dokuya ulaşır.(23)Bu nedenle L-dopa periferik dopa dekarboksilaz inhibitörü olan karbidopa veya benserazide ile kombine verilir. Bu kombinasyon sayesinde L-dopa dozu % 80 azaltılabilir. Bunun önemi ise vasküler endotelde büyük dozların dopamine dönüştürülmesinin ardından görülen bulantı–kusma, hipotansiyon, sinüs taşikardisi gibi periferik dopaminerjik yan etkiler kısmen engellenmiş olur.(24)

 L-dopa’nın Yan Etkileri: (25) - Bulantı – kusma - İştahsızlık - Dizziness - Ortostatik hipotansiyon - Aritmi - Halüsinasyonlar - Psikotik bulgular - Dürtü kontrol bozuklukları - Hiperhomosisteinemi

14 Levodopa, oral preparat olarak dopa dekarboksilaz inhibitörleri (Benserazid/Karbidopa) ile kombine olarak standart veya kontrollü salınımlı formlarda ya da COMT (katekol-O-metiltransferaz) enzim inhibitörlerinin (Entekapon, Tolkapon) eklendiği kombine formlarda bulunmaktadır.

L-dopa; motor fonksiyonları (özellikle bradikinezi ve rijidite), günlük yaşam ve hastaların yaşam kalitesini arttırır. Ancak postural instabilite ve düşme, donma epizodları, dizartri, otonomik disfonksiyon, demans ve uyku bozuklukları L-dopa tedavisine iyi yanıt vermez.(23)

İlaç seçiminde hastanın yaşı, semptomları, fonksiyonelliği göz önünde bulundurulmakla birlikte 65 yaşın altındaki olgularda Levodopa erteleme stratejisi uygulanmalıdır. Çünkü Levodopa ile ilişkili doz sonu kötüleşmesi, diskinezi ve on-off fenomeni gibi motor komplikasyonlar, erken ve yüksek doz L-dopa kullanımında daha sık görülür.(26) Fakat yaşlı hastalarda motor komplikasyonların görülme sıklığı daha azdır.

Dopamin Agonistleri

Dopamin reseptör agonistleri, dejenere dopaminerjik nöronları atlayarak direkt olarak denerve postsinaptik dopamin reseptörlerini uyarır.(27)

PH’da dopadan sonra en etkili ilaçlardır ve hastalığın erken evresinde L-dopa kadar etkili olabilirler. Parkinson hastalığının tüm motor belirtileri üzerine etkili olabilirler. Uzun yarılanma ömrü olan dopamine agonistlerinin, L-dopa’ya göre diskinezi geliştirme riski daha azdır.

Oral formları, parenteral (Apomorfin) ve transdermal (Rotigotin) formu bulunmaktadır.

15 Tablo 2.3. Dopamin Agonistlerinin Farmakokinetik ve Farmakodinamik Özellikleri (28) AgonistlerGünlükYarılanmaBağlanma affinitesi Doz (mg)ömrü(saat)D1D25-HTα1α2 Ergo Türevi: Bromokriptin10-603-8-++++++++ Kabergolin2-665-1100/++++++++++ Lisurid1-52-30/+++++++++++++ Pergolid1.5-420+++++++++ Apomorfin*0.5++++0/+0/+++ Non-ergo: Piribedil150-300200/++++00/+++ Pramipeksol1.5-4.58-120/++++0/+0/+++ Ropirinol6-246-80+++000 *subkutan form

Dopamin agonistleri arasında dopamin reseptör alt tipleri affinitelerine göre bazı farklılıklar vardır. D2 reseptör agonistik aktivitenin antiparkinsoniyen etkiyi oluşturduğu kabul edilmektedir. Ergo türevi olan Bromokriptin, Pergolid, Lisurid, Kabergolin; nondopaminerjik reseptörlere yüksek affinite gösterirler.Ergo olmayan dopamin agonistleri daha az selektiftir.(Tablo3) Bu tür farklılıkların, klinik sonuçlar üzerinde etkisi net değildir.

Bromokriptin, Pergolid, Pramipeksol ve Ropirinol D2 reseptörlerinin yanında D3 reseptörlerini de aktive eder. Selektif D3 reseptör aktivasyonunun potansiyel yararları konusu tartışmalıdır. En yoğun D3 reseptör konsantrasyonu, mezolimbik dopaminerjik yolaklarda bulunur; motivasyon, depresyon üzerinde olumlu etkiler ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir. (28)

 Dopamin Agonistlerinin Yan Etkileri: (28) - Bulantı – kusma

- Ortostatik hipotansiyon - Uyku hali, uyku atakları (*) - Konfüzyon (*)

- Eritemin eşlik ettiği ayak bileği/bacak ödemi(*) - Halüsinasyonlar (*)

16 - Psikotik bulgular (*)

- Dürtü kontrol bozuklukları - Kardiyak valvulopati (**)

- Pulmoner, perikardiyak veretroperitoneal fibrozis (**)

(* L-dopa’ya göre daha sık görülen yan etkiler, **Ergo türevi dopamin agonistlerinin yan etkileri)

Apomorfin:D1 ve D2 agonistidir. Etkisi 5-15 dakikada başladığı için off dönemlerini atlatmak için subkutan olarak enjekte edilen ajandır. Diskinezi ve off dönemleri arasında dalgalanma gösteren hastalarda sabit bir yanıt elde etmek için sürekli infüzyon şeklinde de kullanılabilir.

Rotigotin:Non-ergo türevi dopamin agonistidir.Esas olarak D2 reseptörlerine etki eder. Transdermal olarak uygulanır. Erken evre PH’da UPDRS motor ve günlük yaşam puanlarında iyileşme gösterilmiş. İleri evre PH’da, Levodopa ile kombine tedavide off süresini kısalttığı, motor fonksiyonelliği ve günlük yaşam aktivitelerini düzelttiği gösterilmiş. Yan etkiler arasında uygulama yerinde deri reaksiyonları, gastrointestinal bozukluklar, somnolans ve baş ağrısı bildirilmiş. (29)

Monoamin Oksidaz B (MAO-B) İnhibitörleri

MAO-B inhibisyonu, aktif aminlerin oksidatif deaminasyonunu katalize eder ve beyinde dopamin yıkımını azaltarak etkisini arttırır. (Şekil 2.2)

17 Şekil 2.2. Dopamin Metabolizması ve MAO Etkisi (30)

MAO-B inhibitörleri (Selegilin, Rasagilin), parkinsonizm bulguları hafif olan ve genç(<65yaş) hastalarda monoterapide tek doz olarak kullanılabilir ancak semptomatik etkileri L-dopa ve dopamin agonistlerine göre zayıftır.

Selegilin ve Rasagilin, terapotik dozlarda selektif, geri dönüşümsüz MAO-B inhibisyonu yapar. Yüksek dozlarda (Selegilin>20mg/g, Rasagilin 2mg/g) selektif etkileri azalır ve bu dozlarda MAO-A enzim inhibisyonu olur. MAO-A inhibisyonu, yüksek oranda tiramin içeren besinler alındığında peynir reaksiyonu denilen hipertansif krizler ve serotonin sendromuna yol açabilir.(31) Fakat bu reaksiyon, selektif MAO-B inhibitörlerinde görülmez. MAO-B inhibitörleri ile serotonin geri alım inhibitörleri(SSRI) birlikte kullanılırken serotonin sendromu riski nedeniyle dikkatli olunmalıdır.

Selegilin: (N-Propargil-Metamfetamin)

Terapotik dozlarda selektif, geri dönüşümsüz MAO-B inhibitörüdür. Metamfetamin türevidir; sempatomimetik yan etkilere neden olan L-amfetamin benzeri metabolitlere dönüşür. (30)

18 Selegilin’innöroprotektif etkisi olduğu üzerine yapılan çalışmalardan biri DATATOP çalışması idi. Geniş çaplı, çok merkezli, 800 hastayı içeren Parkinsonizmin Deprenil ve tokoferol ile antioksidan tedavisi üzerine yapılan bir çalışmaydı. Selegilin ve tokoferolün nöroprotektif etkilerinin olup olmadığını değerlendirmek üzere tasarlanmıştı. Ancak L-dopa başlanmasını geciktirecek kadar progresyon ve L-dopaya bağlı motor komplikasyonların gelişme sıklığı plasebo grubu ile aynıydı. Nöroprotektif etkisi tatışmalı olup monoterapide semptomatik etkisinin zayıf olduğu gösterildi.(32)

Doz sonu kötüleşmesinde zayıf da olsa olumlu etkisi gösterilmiştir ancak diğer motor komplikasyonlar üzerinde etkisizdir.

Bulantı, kusma, hipotansiyon gibi dopaminerjik yan etkileri ve uykusuzluk, iştahsızlık, ajitasyon gibi sempatomimetik yan etkileri vardır.(33)

Rasagilin: (N-Propargil-Aminoindan)

Terapotik dozlarda selektif, geri dönüşümsüz MAO-B inhibitörüdür.

PRESTO ve LARGO çalışmalarında, Rasagilin’in Levodopa’ya ekleme tedavisi ile motor dalgalanmalar üzerindeki etkisi test edildi. İleri evre PH’da Rasagilin’in Levodopa tedavisine eklenmesi ile off süresini kısalttığı saptandı. Her iki çalışmada da Rasagilin iyi tolere edilmiş ve bulantı, iştahsızlık, ortostatik hipotansiyon gibi yan etkiler hafif düzeyde görülmüştü. Nabız veya kan basıncı üzerinde önemli bir yan etki gözlenmemişti.(34)

TEMPO ve ADAGIO çalışmalarında ise Rasagilin’in hastalık modifiye edici etkisi gündeme gelmiştir. Erken dönemde 1mg/g dozunda Rasagilin monoterapisinin etkisi kanıtlandı ve olası hastalık modifiye edici bir etkisi görüşü desteklendi. (35)

Katekol-O-Metiltransferaz (COMT) İnhibitörleri

L-dopanın çoğunluğu barsaklar ve karaciğerde COMT ile inaktif metoboliti 3-O- metil dopaya dönüşür. COMT inhibitörleri olan Tolkapon (periferik COMT inhibitörü) ve Entakapon (periferik ve santral etkili COMT inhibitörü)bu yıkımı engeller. Levodopa’nın plazma yarılanma ömrünü ve her bir dozunun etki süresini yaklaşık %30 oranında uzatırlar.(36)

19 Motor komplikasyonları olan PH’da, L-dopa+periferik dekarboksilaz inhibitörü tedavisine COMT inhibitörü eklenmesi ile'on'süresini uzattığı ve'off'süresini kısalttığı sonuç olarak hastaların günlük yaşam aktivitelerini ve yaşam kalitelerini düzelttiği kanıtlanmıştır.(37) Henüz motor dalgalanmaları olmayan PH’da ise L-dopa+periferik dekarboksilaz inhibitörü tedavisine eklenmesi ile günlük yaşam aktivitelerinde ve yaşam kalitelerinde düzelme olduğu gösterilmiştir.(38) STRIDE-PD çalışmasında ise L-dopa ikili kombinasyonu ve COMT inhibitörü eklenen üçlü kombinasyon karşılaştırıldığında, üçlü kombinasyonun diskinezi gelişimini geciktirmediği ortaya konulmuştur.(39)

Yan etkileri arasında L-dopa plazma konsantrasyonunu arttırmaları nedeniyle dopaminerjik yan etkiler ve non-dopaminerjik yan etkileri vardır.

Tablo 2.4. COMT İnhibitörlerinin Yan Etkileri (38)

Dopaminerjik Non-Dopaminerjik - Bulantı-kusma - İştahsızlık - Dizziness - Ortostatik hipotansiyon - Somnolans - Halüsinasyonlar - Diskinezi - Diyare

- İdrar renginin kırmızımsı kahverengiye dönmesi

- Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme, hepatotoksisite, fatal fulminan hepatit (*)

- Nöroleptik malign sendrom (*)

*Tolkapon’un yan etkileri

Amantadin

Amantadin, indirek dopaminerjik etki ile PH’larında motor semptomlarda düzelme sağlar.

Etki mekanizması net bilinmemektedir.

Muhtemel Etki Mekanizmaları: (40) -Veziküllerden dopamin salınımını arttırmak

-Sinaptik aralıktan dopamin geri alınımının engellenmesi -Antikolinerjik etki

20 Erken evredeki minör semptomlu hastalarda, monoterapi olarak verilirse, % 20-40 oranında bir düzelme sağladığı gösterilmiştir.(41) L-dopa’nın antiparkinsoniyen etkilerini değiştirmeden L-dopa ile ilişkili diskinezileri azaltmada etkilidir. Bu etki, glutamat NMDA reseptörlerinin antagonize edilmesi ile açıklanabilir.(42)

Sinirlilik, dizziness, insomni, anksiyete, bulantı-kusma, konfüzyon, halüsinasyonlar, livedo retikularis, ayak ödemi, konstipasyon yan etkileri arasında sayılabilir.(40)

Antikolinerjik İlaçlar

PH'da kolinerjik sistem görece korunmuştur, ancak dopaminde belirgin eksiklik olduğundan striatumdaki asetilkolin/dopamin dengesi, kolinerjik yollar lehine bozulur. Antikolinerjik ilaçların özellikle tremora etkili olduğu düşünülmektedir fakat kanıtlar halen yeterli değildir. Özellikle diğer tedavilere yanıt alınamamış tremor dominant genç PH’larında ekleme tedavi olarak tercih edilebilir.(43)

Tablo 2.5. Antikolinerjik İlaçlar (44) Günlük Doz (mg) Triheksifenidil (*)1-20 Benztropin0.5-6 Difenhidramin(**)25-200 Bornaprin6-12 Biperiden3-8 Etopropazin (*)100-800 Prosiklidin (*)7.5-20 (*): ülkemizde bulunmamaktadır.

21 Tablo 2.6. Antikolinerjik İlaçların Yan Etkileri (44)

Periferik Santral  Ağız kuruluğu  Görme bulanıklığı  Konstipasyon  Üriner retansiyon  Glokom  Taşikardi  Sedasyon  Konfüzyon  Halüsinasyon  Psikotik tablo

 Mental fonksiyonlarda bozulma

2.2.Dürtüsellikve Parkinson

James Parkinson'unhastalığı“bilincin ve duyuların etkilenmediği sallama felci" olarak tariflemesini izleyen yıllarda hastalığın ağır dizabiliteye neden olan kognitif, davranışsal veruh hali değişikliğine neden olduğu gözlemlenmiştir. Parkinson hastalığıgibi striatumun motor subdivizyonunda dopamin eksikliği ile giden hareket bozukluklarınınL-dopa vePramipeksol, Ropinirol gibi dopaminerjikajanlara iyi yanıt verdiği bilinmektedir. Fakat bu ilaçların kullanan hastalarda ilaç yan etkisi olan aşırı dopaminerjik uyarımabağlı hastalardakumar gibibağımlılık, aşırı yemek yeme, aşırı alış-verişvehiperseksualitegibi kompulsifdavranışlarıngeliştiği bildirilmiştir.

Bağımlılık karar verme, öğrenme ve motivasyon bozukluğu olarak kabul edilmekte (Berke ve Hyman, 2000) (45)ve bu fenomendedopaminerjikkortiko - striatal yolaklarda patoloji olmadığı kabul edilmektedir. Bağımlılık yapıcı ilaçların dışarıdan sürekli alımı sonucudopaminin ödüllendirmeve yeniden ihtiyaç duyulma (takviye isteği) etkilerialışılmış ve kompulsifhale gelmektedir. Wise bağımlılık yapıcı ilaçların yeniden ihtiyaç duyulma effektiniseks, yemek yeme gibi doğalödüllendirme mekanizması olan dopaminerjik beyin döngüsü üzerinden gerçekleştirdiğini savunmuştur(Wise veRompre, 1989) (46).

Parkinsonyan Kişilik

Parkinson hastalarında genellikle bağımlılık ve dürtüsellik görülmez. Parkinsonyan kişilik kavramı 1913 başlarında önerilmiş ve kırklı, ellili yılarda

22 psikoanalitikler tarafından literatürlerde yazılmaya başlanmıştır (Todes veLees,1985) (47) Daha sonra yapılan kontrollü çalışmalarda Parkinsonyan kişiliğin sert, içe dönük ve yavaş tempolu kişilik olduğu ve hatta bu belirtilerin hastalık motor semptomlarının çıkışından çok önce görülebileceği gösterilmiştir. (Todes and Lees,1985). Bir diğer ilginç özellik bu hastaların sigara ve alkol kullanmayan profile sahibi olabileceğidir.

Paralel yapılan diğer çalışmalarda araştırmacılar benzer özelliklere sahip kişilik profillerinin normal populasyonda görülebileceğini göstermiştir. Cloninger, kişilik yapısını tanımlamak için genel bir psikobiyolojik kuram geliştirmiştir(Cloninger 1987, Cloninger ve ark. 1993)(48) Bu model, genetik olarak birbirinden bağımsız, yaşam boyunca orta düzeyde durağan ve kültürel etkiler karşısında değişmez oldukları varsayılan dört mizaç boyutunu –yenilik arayışı, zarardan kaçınma, ödül bağımlılığı ve sebat etmeyi içermektedir. Yenilik arayışı içerisinde olman ıilginç ve yenilikçi uyaranlara karşı uyartılabilirolma ve bu uyaranlara karşıpositifdüşünce içerisinde olma olarak tarif edebiliriz.Yenilik arayışımizacına sahip kişilikler kararsız veyadürtüsel karar verme, ödül alma olasılığı belirdiğinde taşkınlık, çabuk sinirlenme ve engellenmeden kaçınma, hızlı tempolugibi özellikler taşırkenkarşıtı kişiliksert, içe dönük, acılara katlanan ve düşük tempoludur.Sonda vurgulanan kişilik özellikleri Parkinsonyan kişilik özellikleri ile örtüşmektedir. Cloningeryenilik arayışınınyeniliklere ve ödüllü uyaranlara karşı artmışdopamin yanıtı ile oluştuğunuhipotezini ileri sürmüştür.Nitekim yapılanbeyin görüntüleme çalışmalarıyenilik arayışı ile dopamin salınımı yapan ilaçlar arasında ilişkiyi desteklemiştir (Leyton ve ark,2002) (49)Böylelikle Parkinsonyan kişilik belirtilerininbeyinde dopaminerjik nörotransmisyonunazalması ile ilişkili olduğunuveaynı zamandabu nedenle bağımlılık riskinin düşük olduğunu söyleyebiliriz.Parkinson hastalarının küçük bir kısmında bağımlılık sorunları görülebilsede bu yalnız dopaminerjik tedavi sonrası izlenmektedir.

Bağımlılık ve Parkinson

1980 başlayarak Levadopa bağımlılığı ilgili literatürlerde olgu bildirimleri başlamasını izleyerekLevadopa bağımlılığı ile ilgili kriterler oluşturuldu (Giovannoni et al., 2000) (50). Bağımlılığın klinik özellikleri aşağıdaki şekilde oluşturuldu : klinik olarak gerekmediği halde kompulsif ilaç kullanımı ; hipomani ve impulsivite ile

23 karakterize kokain benzeri stimulan ilaç intaksikasyonu belirtileri ; ilacın neden olduğu kişisel ve sosyal zarara rağmen sürekli şekilde kullanımı; doz azaltımı sonrası disfori ve anksiyete gibi çekilme sendromu belirtileri ; ilaç depolamak veya farklı hekimlerden aynı reçeteyi yazdırmak (Giovannoni ve ark, 2000)(50).

İlerleyen yıllarda PH dadavranışsal bağımlılıkta literatürde bildirilmeye başlanmıştır (Doddet ve ark, 2005; Driver-Dunckley ve ark, 2003; Pontone ve ark, 2006;Voonve ark, 2007; Weintraub ark, 2006). En çok görülenleri patolojik kumar oynama, kompulsif alış-veriş, hiperseksualite ve patolojik yemek yemedir. Bunlardan patolojik kumar ilaç bağımlılığı ile klinik, risk faktörleri, komorbid özellikler ve nörobiyolojik olarak ortak özellikler taşıdığından(Potenza, 2006) (51)DSM 5 kriterlerinde “ Madde Bağımlı ve Bağımlılık Bozuklukları “kategorısıne geçirilmiş olupdiğer üçü “ İmpulsKontrol Bozukluğu “kategorisinde yer almaktadır.DDS ve İKB için risk faktörleri yüksek doz dopamin agonistleri kullanımı,erken başlangıçlı PH(genellikleerken kırklı yaşlar), erkek cinsiyet, değişim arayışı içinde olan kişiler,depresyon, bağımlılık davranışınaait öz veya soygeçmişolması ve genetik faktörler olarak kabul edilmektedir.

Dopaminerjik Ajanların Rolü

Artik patolojik kumar ve diğer İKB için dopaminerjik tedavinin özelliklededopamin agonistlerinin tetikleyici rolü oynadığı ile ilgili kanıtlar mevcuttur. İlk kezDriver-Dunckley(52)dopamin agonistleri ve İKB olan ilişkisini ileri sürmüştür. 1884 PH retrospektif değerlendirilmesi sonrası dopamin agonisti kulanan dokuz hastada patolojik kumar oynama geliştiğini bildirmiştir. Dodd ve ark (53)bu görüşleri destekleyerek dopamin agonisti başlanan 11 hastada patolojik kumar sorunlarının başladığını (2 ay ve daha kısa sürede) ve ilaç kesimi ile birlikte bu sorunlarında ortadan kalktığını bildirmiştir. FDAveritabanlarının dopamin agonistlerinin yan etkileri bakımındangözden geçirilmiş 67 patolojik kumar oynama vakası tespit edilmiştir ve bu vakaların %58 pramipeksola bağlı geliştiği bildirilmiştir (Szarfman ve ark, 2006)(54).Sonradan titizlikle yapılan daha iki çalışma dopamin agonistleri ve İKB arasında olan ilişkiyi ortaya koymuştur. Bu çalışmalarda tek başına Levadopa tedavisi alan hastalarda(%40-50)İKB gelişimi izlenmemiştir.

Mamikonyan ve ark yaptıkları bir çalışmada dopamin agonistlerine bağlı gelişen İKB tedavisindeDA sonlandırmış ve yerineLevadopa dozunu arttırarak

24 olumlu sonuçlar almışlar. Gallagher ve ark(55) ilgili yayınları sistematik şekilde değerlendirmiş, İKB olan 177 hastadan 174 ündopamin agonisti kullandığını saptamışlar. Bu sistematikdeğerlendirmede normal popülasyonda %1 oranında görülen PK, dopamin agonistı kullananlarda PH %8 olduğunu hesaplamış. Aynı zamanda HBS nedeni ile dopamin agonisti kullanan hastalarda PK oynama geliştiğide bildirilmiştir (Tippmann-Peikert ve ark, 2007) (56).

2.3.İmpuls Kontrol Bozukluklarının Patofizyolojisi

Bazal ganglionlar (BG) anatomik ve fonksiyonel olarak her biri kendi ana kortikal projeksiyonlara sahip motor, okulomotor, assosiyatif ve limbik subgupları oluşturmaktadır.(Alexander ve ark, 1986;Parent veHazrati, 1995;Haber 2003;Obeso ve ark, 2008 a,b, 2014; Tremblayve ark, 2015) (57,58,59,60,61). Bu organizasyon içerisinde her bir nukleusun dorsal kesimleri motor ve premotoralanlarla bağlantılı iken ventral kesimleri limbik sistemin parçası olan singulat ve orbital korteksle bağlantılıdır. BG medial kesimleri ise prefrontal ve orbitofrontal korteksle bağlantılara sahiptir (assosiyatif bağlantılar). Bahsedilen bağlantılar BG sadece motorfonksiyonların kontrolü ile bağlantılı olmakla kalmayıp, aynı zamanda öğrenme veplanlama süreçleriyle, iştah ve emosyonel durumun kontrolünde rol oynadığını göstermektedir.

Dopaminerjik sistemüç yolakla bahsi geçen Korteks – BG – Korteksdüngüsünün regülasyonunda rol oynamaktadır. Bunlardan birincisi olan nigrostriatal yolak - SNc’nın dosal striatuma ,ağırlıklada putameneprojekte olan yolaklardan oluşmakta olup öğrenme ve ödüllendirme ile sonuçlanacak hareketlerin kontrolündegörevlidir(Wise, 2009;Haber, 2014) (62,63). Diğer ikisi mezokortikal ve mezolimbik yolaklar ise dopaminerjik nöronların VTA dan beyinin çeşitli merkezlerine özellikledePFK ve striatumun ventral kısmına (nuc.accumben) projeksiyonu ile oluşmakta, davranışların cesaretlendirilmesinde, ödüllendirme ile ilgili davranışların,işlemsel(working memory) bellek ve dikkatle ilgili olaylarda rol oynamaktadır (Amalric ve Koob, 1993; Beninger, 1983; Nieoullon, 2002; Wise, 2004; Haber,2014) (64,65,66,67,63). Dopaminerjik ajanların kronik kullanımıbahsedilen dopaminerjik yolaklarda patolojik süreçlere yol açarakdavranışsal değişikliklere neden olmaktadır. Hiperseksualite, patolojik kumar, kompulsif alış-veriş ve patolojik yeme bu tip davranışsal değişikliklerden olupDSM

25 4 kriterlerine göre “ İmpuls Kontrol Bozuklukları “ başlığında yer almaktadır. DSM 4 kriterlerine göre dopamin replesman tedavisi altındakı hastalardaİKBgörülme sıklığı %14 civarındadır (Weintraub et al., 2010a) (68).Parkinson hastalığında impuls kontrol bozukluğu anketi (QUIP) uygulaması ile yapılan çelişmalarda bu oran %40saptanmıştır (Weintraub et al., 2009) (69)İKB ilişkili diğer davranışların punding(hedefi olmayan basit tekrarlayıcı hareketler)kompulsif yürümehobbizim ve DDSdopaminerjik tedavi altındakı hastalarda sık olarak görülmektedir (Voon ve Fox, 2007; Weintraub ve ark ., 2010a, 2015) (70,68,71) Fakat bu davranışların İKB nöronal düzeyde alakası tam olarak bilinmemektedir. İKB genellikle Dopamin agonisti ilaçlarlatedavisi altında görülürken, Levadopa ile tetiklendiğide bilinmektedir (Molina et al.,2000; Ballivet et al., 1973; Weintraub et al., 2010a) (72,73,68). DDSLevadopa veya sukutan apomorfin gibi kısa süreliyüksek potansiyelli ajanların kullanımı görülmektedir (O’Sullivan et al.,2009; Weintraub et al., 2015) (74,68). Punding ve diğerİmpuls kontrol bozukluğu ile ilişkili davranışların (İKB – İD) hangi dopaminerjik tedavi ile daha çok tetiklendiği bilinmemektedir. DDS sendromunungörülme sıklığı %3-4 (Cilia ve ark, 2014) (75) iken diğer ilgili davranışların görülme sıklığıile ilgili veriler yetersizdir(Weintraub ve ark, 2015). Sonuç olarak dopaminerjik ilaçların yol açtığıİKB-İDiş kaybı, boşanma ve diğer ailesel sorunlar, finansal sorunlar ve yüksek sağlık riski(suisid dahil) gibi feci durumlara neden olabilmektedir(Voon ve ark, 2011; Bharmaletve ark, 2010) (76,)Hatta dopamin agonisti kullanan ve İKB görülmeyen hastaların 1/3 de ilaç kesimine kalkışıldığındadopamin agonisti çekilme sendromu belirtileri – anksiyete, panik, agrofobi, halsizlik terleme ve ortostatik hipotansiyon gibi yan etkiler görülebilmektedir(Pondalet, 2013; Bastiaens, 2013; Cunnington, 2012; Rabinakand Nirenberg, 2010) (77,78).Sık görülen bu durumu atlamamak içinQUİPanketinin bir kısmında hastalar bu anlamda sorgulanmaktadır (Weintraubet ve ark, 2009) (69).

Yapılan fonksiyonel nörogörüntüleme teknikleri ileİKB olan hastalarda dopaminerjik etkilenmeni gösterebilmişdir.Raclopidinle(D2/D3 reseptör antagonisti) boyamalı yapılan PET çalışmalarındapatolojik kumar (PK) olan ve olmayan Parkinson hastaları biri biri ile karşılaştırılmışPK olanhastalarda hem oyun sırasında hemdeistirahat halindestriatumdadahadopamin salınımı olduğunutespit edilmiştir(Steeves ve ark, 2009) (79) O’Sullivan veark yaptıkları başka bir PET çalışmada değişik İKB olan ve olmayan PHödülle ilişkili ipucu vererek karşılaştırmış(l-dopa kesilerek ).Nötral ipucu verildiğinde iki grup arasında fark

26 görülmezken ödülle ilişkili ipucuverildiğindeİKB olanlarda ventral striatumdadaha fazla dopaminerjik aktivite saptamışlar. Levadopa tedavisi kesildikten sonra bazal dopamin düzeyi arasında ise fark görülmemiştir.Başka bir çalışmadaDDS olan PH olmayanalara göre L-dopa etkisiyle ventral striatumda daha çok dopamin salgıladığını göstermiştir(Evans ve ark, 2006) (80). Levadopa kesimi ile bazal dopamin düzeyi arasında fark bulunmamıştır. Bir diğer ilginç çalışmadaRayet ve arkekstra ekstrastriataldopaminerjik aktiviteyi PET çalışması ile değerlendirmiştir. Dopamin agonisti tedavisi altındaPK olan ve olmayan Parkinson hastaları karşılaştırılmış, PK olanlardakumar göreviileotoreseptörlerin yoğun olduğuortabeyinde artmışdopaminerjik aktivasyon saptamışlar (dürtüsellik şiddeti ile uyumlu olarak), frontal kortekste özellikle anterior singulat kortekste kontrol görevsırasında dürtüselliğin şiddeti ile uyumlu dopaminerjik aktivasyonda azalma saptamışlar (Ray ve ark, 2012) (81)

Yapılan çalışmaların verileri ışığında dopaminerjik tedavi altında olanİKB olan PH ödülle ilişkili görev sırasındaventral striatumda dopaminerjik aktivitede artış görülmüş, kontrol görevler ve nötral ipuçları sırasında ise ya artmış (Steeves ve ark, 2009) (79)yadakontrol grupla arasında fark (tedavi altında veya tedavisiz) görülmemiştir(O’Sullivan ve ark, 2011) (82). DDS olan hastalarda yapılan çalışmada da istirahat halinde bazal ganglionik dopaminerjik aktivitedebir fark görülmemiştir(Evanset ve ark, 2006). Bu da ödüle maruz kaldığında DDS olanhastaların İKB olanlarabenzerbazal ganglionik yanıt alındığını göstermektedir. DDS hastaların BG düzeydeki dopaminerjik aktivasyonu ile ilgili daha detaylı bilgi (istirahatte ve nötral görevlerdeki düzey) edinmek için daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır. Aynı zamanda İKB olan hastaların anterior singulat korteksinde dopaminerjik aktivasyonda düşüş olması ve ödüllendirme ile ilgili görevlerde artış göstermemesini açıklamak şu an için mümkün değildir. Fakat mezokortikal sistemdekibu değişiklik İKB anlaşılmasında kilit rol oynadığından ileride yapılacak çalışmalarda dikkat edilmesi gereken hususlardandır (Joutsa ve ark, 2012a) (83).

Voon ve arkadaşları (2014) (84) yaptıkları bir çalışmada DRT altındakı hastaların sağ striatumunda (putamen, kaudat) dopamin reuptake transporter (DAT) dansitesindeazalma olduğunu göstermiştir. Ventral striatumla ilgili spesifik analiz yapılmamıştır. Dopaminerjik tedavi sonrası İKB gelişen “drug-naive“ (ilaca dirençsiz) hastalarda yapılan bir çalışmada sağ striatumda (ventral striatum, anterodorsal and posterior putamen)DAT miktarında azalma tespit edilmiştir (Vriend

27 ve ark,2014) (8)Cilia ve arkistirahatte ve gece ilaç alımını durdurulması sonrası bilateral ventral striatumda DAT ekspresyonunda bilateral azalma olduğunu tespit etmişlerdir. İlginç olarakJoutsa ve ark dopaminerjik ilaç kesimi sonrasıFluorodopa PET çalışmasındastriatumlar arasındafark olmadığını bildirmiş fakat orbitofrontal kortekste boyanma artışı saptamışlardır.Her ne kadar mevcut çalışmalardan sağ hemisferin inhibitör devrelerinin etkilendiği gözüküyor olsada bugöreceli sonuçİKB patofiziyolojisi olarak kabul edilemez. Dopamin geri alınımını etkileyen bir çok faktör sinaptik dopamin mikdarı, metamfetamin ve alkol gibi maddelerden etkilenmektedir. Buna ek olaraksinaptik fonksiyonel değişikliklerden daha az etkilenenfluorodopa ile yapılan PET çalışmasında iki striatum arasındaanlamlı fark saptanmamıştır. Sonuç olarakİKB striatumdakı dopaminerjik sistemdeki değişikliklerin kesin sonucun resmini çizmek şimdilik mümkün değildir. Ayrıca OFK dopaminerjik aktivasyonda artış, anterior singulat korteksdeki bazal dopaminerjik hipoaktivite ileörtüşmemektedir (Joutsa ve ark, 2012b) (85). Nedeni tam belli olmasada bu sonuçlar bize mezokortikal dopaminerjik yolaklardakı bu değişiklikler dürtü kontrol bozukluklarının patofizyolojisinderolü olduğunu göstermektedir.

28 3. GEREÇ VE YÖNTEM

Çalışmamız, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan 19.09.2015 tarih ve 15-9.1/47 karar numarası ile onay alındıktan sonra başlamıştır

3.1. Hasta ve Kontrol Grupları

Çalışmaya EÜTF Hastanesi Hareket Bozuklukları ve Parkinson polikliniğinde “İngiltere Parkinson Hastalığı Derneği Beyin Bankası klinik tanı kriterleri “ni karşılayanİdiyopatik Parkinson tanısı almış ve daha önceki poliklinik kontrollerinde impulsite belirtileri gösteren(kendi şikayeti veya sorgulama esasında saptanan) 44 İdiyopatik Parkinsonhastasıdahil edilmiştir.

Çalışmaya alınma kriterleri:

1- İngiltere Parkinson Hastalığı Derneği Beyin Bankası klinik tanı kriterlerini karşılayanİdiyopatik Parkinson tanısı almış hastalar

2- Yaş aralığı 25-75

3- En az 1 yıl dopamin replesman tedavisi kullanan ve tedavi öncesi dürtü kontrol bozukluğu tanısı almamış hastalar

Çalışmaya alınmama kriterleri : 1- Çalışmaya katılmayı kabul etmeyen

2- Uygulanacak anketin anlayamamasına neden olacak bilişsel bozuklukluğu olanlar

Çalışmadan çıkarılma kriterleri:

Çalışma kapsamında uygulanacak anketi tamamlamak istemeyen ve çalışma programlarını aksatanlar

Tüm gönüllü katılımcılar, çalışma hakkında bildilendirilmiş ve yazılı onam alınmıştır. (Ek 1)

29 3.2.Yöntem

Verilerin kaydedilmesinde; hasta grubu için sosyodemografik özelliklerini, hastalık bilgilerini, kullanılan ilaçlarla ilgili bilgilerini içeren olgu rapor formu hazırlanmıştır. (Ek 2)

Çalışma Hastane bazlı kesitsel araştırmadır.Çalışmaya EÜTF Hastanesi Hareket Bozuklukları ve Parkinson polikliniğindetakipli“İngiltere Parkinson Hastalığı Derneği Beyin Bankası klinik tanı kriterleri “ni karşılayanİdiyopatik Parkinson tanısı almış ve daha önceki poliklinik kontrollerinde impulsite belirtileri gösteren (kendi şikayeti veya sorgulama esasında saptanan)44İdiyopatik Parkinsonhastasıdahil edilmiştir. Hastalar çalışmaya alındıktan sonra standardize edilmiş”Parkinson hastalığında impuls kontrol bozukluğu anketi “ (QUİP) ne tabii tutularakİKB-İD varlığı ve alttipi belirlenmiştir.QUİP2009 yılında Weintraub D ve arkadaşları tarafından geliştirilerekstandardize edilmiş, yüksek sensitivite ve negativ prediktif değere sahiptir 96-100% (69).Test aynı zamanda gold standarta göre %62 pozitif prediktif değere sahiptir (69).

QUİP anketiParkinson hastalarında İmpulskontrol bozukluğu ve ilişkili davranışlarınsorgulamasında yüksek geçerliliğe sahiptir. Anket sorgulaması katılımcıların kendi dillerinde sunulmaktadır.

QUİP 3 bölümden oluşmaktadır. 1 bölümde patolojikkumar, hiperseksualite, kompulsif alışveriş, kompulsif yemek yemeni içerendörtİKB5sorudasorgulanır. 2 ci bölümde diğer kompulsif bozukluklar – punding, hobbizim ve kompulsif dolaşmaher biri için 1 soru olmakla taplam3sorudasorgulanacak . 3 cü bölümde kompulsif ilaç kullanımı 5 sorudasorgulanacak . Hasta sorularıevet veya hayır şeklinde yanıtlayacak .

QUİP – anketdoğrulamasonuçlarınagöre

-1 ci bölümdepatolojikkumar (5 sorudan2evet), hiperseksualite (5 sorudan1evet), kompulsif alışveriş(5 sorudan1evet), kompulsif yemek yeme (5 sorudan2evet)

-2 ci bölümdebasit tekrarlayıcı hareketler, hobbizim ve kompulsif dolaşmaher biri için 1 soru evet olarakyanıtlandığında,

-3 cü bölümde kompulsif ilaç kullanımı 5 sorudan 1 evet positif olarak kabul edilir.

30 İKB-İD saptanan İdyopatik Parkinson hastalarında İmpuls kontrol bozukluğunun hastalarındemografik, klinik özelliklerive aldıkları tedavi ile olan ilişkisine bakılmıştır.

3.3İstatiksel Analiz

Verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde ortalama, standart sapma, oran ve frekans değerleri kullanılmıştır. Değişkenlerin dağılımı kolmogorov simirnov testi ile kontrol edilmiştir. Kolmogorov simirnov testi, parametrik olmayan bir istatistik yöntemidir ve yalnızca iki grubun birbiriyle karşılaştırılması ve gözlenen bir frekans dağılımının kuramsal bir dağılımla karşılaştırılmasında kullanılır. Çift örneklem Kolmogorov simirnov testinin kullanımı daha kolaydır ve örneklerden birinin alındığı toplumdaki değerlerin, diğer örneğin alındığı toplumdaki değerlere kıyasla olasılık açısından daha büyük olup olmadığına karar vermede bir yanlı test olarak kullanılır. Niceliksel verilerin analizinde bağımsız örneklem t test; niteliksel verilerin analizinde ki-kare test, ki-kare koşulları sağlamadığında fischer test kullanılmıştır. Bağımsız gruplarda t testi, birbirinden bağımsız iki örneklemin ortalamaları arasındaki farkın hangi yönde olduğu ve bu farkın önemli olup olmadığı test edilmesinde kullanılır. Ki-kare testi, bağımsız iki grup oranının karşılaştırılmasında en sık kullanılan testtir.

Örnek değerlerinin dağılımının belirli bir teorik dağılıma uyma derecesinin saptanması ve iki veya daha fazla nitelik esas alınarak sınıflandırılan veriler değerlenerek bu nitelikler arasındaki ilginin derecesinin belirlenmesi amaçlarıyla kullanılır. Beklenen sayılar küçükse, ki-kare testi yerine Fisher test uygulanabilir. Tekrarlayan ölçümlerin analizinde eşleştirilmiş örneklem t test kullanılmıştır. Analizlerde SPSS 15.0 programı kullanılmıştır.

31 4.BULGULAR

Klinik, demografik ve hastalık özellikleri

1)Çalışmaya alınan 44 hastanın 10’u (22.7%)kadın, 34’ü (77.3%)erkek hastalar oluşturmaktadır(Tablo 4.1).

Cinsiyet

Tablo 4.1. İKB - Kadın/Erkek Oranı Frequency Percent Valid

Percent Cumulative Percent Valid Kadın 10 22,7 22,7 22,7 Erkek 34 77,3 77,3 100,0 Total 44 100,0 100,0

2)Hastalık başlama ortalama yaşı49 olup25-45 yaş grubunda17 (36.8%), 46-55 yaş grubunda18 (40.9%),56-73 yaş grubunda9 (20.5%) hasta bulunmaktadır(Tablo 4.2).Hastalık ortalama süresi 9 yıl bulunmuştur (st.sap 7.7)

Hastalık Başlanma Yaşı

Tablo 4.2. İKB - Hastalık Başlama Yaşı Frequency Percent Valid

Percent Cumulative Percent Valid 26-45 17 38,6 38,6 38,6 46-55 18 40,9 40,9 79,5 56-73 9 20,5 20,5 100,0 Total 44 100,0 100,0

3)Hastaların29 (65.9%) tremor ağırlıklı, 15 (34.1%) akinetik-rijid başlangıçlıdır(Tablo 4.3)

32 Parkinson HastalığıSubtipi

Tablo 4.3. Parkinson Hastalığının Subtipi Görünme Sıklığı Frequency Percent Valid

Percent Cumulative Percent Valid Tremor ağırlıklı 29 65,9 65,9 65,9 Akinetik rijit 15 34,1 34,1 100,0 Total 44 100,0 100,0

4)39 (88.6%)hasta evli iken hastaların 5’i (11.4%)bekardı(Tablo 4.4)

Medeni Durum

Tablo 4.4. Hastaların Medeni Durumu

Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Evli 39 88,6 88,6 88,6 Bekar 5 11,4 11,4 100,0 Total 44 100,0 100,0 5)Hastalarıneğitim durumu(Tablo 4.5) 8 yıl>21 (47.7%)hasta 8-11 yıl20 (45.5%)hasta 11 yıl<3(6.8%)hasta Eğitim Durumu

Tablo 4.5. Hastaların Eğitim Durumu

Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 8 yıl> 21 47,7 47,7 47,7 8-11 yıl 20 45,5 45,5 93,2 11 yıl< 3 6,8 6,8 100,0 Total 44 100,0 100,0

33 6)Hastalık öncü bulgular- RDB10 (22.7%), hiposmi6 (13.6%)vekabızlık8 (18.2%)hastadagörüldü

Şekil 4.1.Öncü bulguların dağılımı. 7)Levadopakullanan hasta sayısı ve dozu(Tablo 4.6) 250mg≥ 2 (6.1%)

251mg – 400 mg7 (22.2%) 400mg<24 (72.7)

L-dopaDozu

Tablo 2.6. L-dopa Dozu

Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 250mg≥ 2 4,5 4,5 4,5 251mg–400 mg 7 15,9 15,9 20,5 400mg< 24 54,5 54,5 75,0 Kullanmayan 11 25,0 25,0 100,0 Total 44 100,0 100,0

8)Dopamin agonisti kullanan hasta sayısıTablo 4.7, 4.8 Pramipekol20 hasta(45.5%) Ropinirol18 hasta(40.9%) 0 2 4 6 8 10 RDB Hiposmi Kabızlık

Öncü Bulgular

34 Pramipeksol

Tablo 4.7. Pramipeksol Kullanam Hastalar

Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent

Valid Var 20 45,5 45,5 45,5

Yok 24 54,5 54,5 100,0

Total 44 100,0 100,0

Ropinirol

Tablo 4.8. Rapinirol Kullanan Hastalar

Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent

Valid Var 18 40,9 40,9 40,9

Yok 26 59,1 59,1 100,0

Total 44 100,0 100,0

7)İmpuls Kontrol Bozukluklarıve ilgili davranışların görülme sıklığıkompulsifalışveriş22 (50%),hiperseksualite16 (36,4 %), patolojik kumar 8 (18,2 %), patolojik yeme 6 (13,6 %),hobbizim 11 (25%), punding9 (20,5%),kompulsif dolaşma 9 (20,5%)

İmpuls kontrol bozukluklarınınyaş, cinsiyet, PH subtipi, medeni durum, eğitim durumu, tedavi ile olan ilişkisi

Anlamlı bulunan veriler

1)Hiperseksualite ve pramipeksol kullanımı arasında anlamlı istatiksel ilişki bulunmuştur(p<0.05)(Tablo 4.9)

35 Crosstab

Tablo 4.9. Hiperseksualite ve Pramipeksol İlişkisi Pramipeksol

Total

var yok

Hiperseksualite var Count 11 5 16

% within Hiperseksualite 68,8% 31,3% 100,0% % within Pramipeksol 55,0% 20,8% 36,4% yok Count 9 19 28 % within Hiperseksualite 32,1% 67,9% 100,0% % within Pramipeksol 45,0% 79,2% 63,6% Total Count 20 24 44 % within hiperseksualite 45,5% 54,5% 100,0% % within Pramipeksol 100,0% 100,0% 100,0% Chi-Square Tests

Value df Asymp. Sig. (2-sided) Exact Sig. (2-sided) Exact Sig. (1-sided) Pearson Chi-Square 5,503a _{1 ,019} Continuity Correctionb 4,126 1 ,042 Likelihood Ratio 5,593 1 ,018

Fisher's Exact Test ,029 ,021

Linear-by-Linear

Association 5,378 1 ,020

N of Valid Cases 44

Şekil 4.2. Hiperseksualite ve Pramipeksol ilişkisi.

0% 20% 40% 60% 80% 100%

VAR YOK VAR YOK % within Hiperseksualite % within Parkinson tipi

Akinetik Rijid Tremor Ağırlıklı